何藝韻，焦麗靜，許玲

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤一科，上海 200437)

腸道菌群是定植于腸道內(nèi)一群數(shù)量龐大的微生物群體，其穩(wěn)態(tài)對(duì)人體疾病的發(fā)生發(fā)展有重要調(diào)節(jié)作用，被稱為人類的“第二基因組”和“一個(gè)新的器官”。微生物免疫網(wǎng)絡(luò)是調(diào)控惡性腫瘤發(fā)病和復(fù)發(fā)的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群在肺癌、乳腺癌、胰腺癌、腦癌、骨癌等不同癌癥中具有其獨(dú)特的種群表達(dá)[1]。目前，雖然手術(shù)、化療、放療、免疫治療及靶向治療等療法在肺癌治療中起重要作用，但我國肺癌患者的5年生存率僅為19.8%[2]，而通過腸道菌群微環(huán)境提高肺癌療效是目前的新興手段。腸-肺軸之間的生物聯(lián)系是腸道菌群微環(huán)境調(diào)節(jié)肺癌的基礎(chǔ)。腸道微環(huán)境的平衡可通過多種途徑影響肺癌的發(fā)生、發(fā)展、治療以及預(yù)后。在肺癌的治療中，腸道菌群不僅可提高化療、放療以及免疫治療的療效和敏感性，同時(shí)還能減少治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生，甚至可成為療效或不良反應(yīng)的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。雖然目前研究證實(shí)腸道微環(huán)境平衡對(duì)肺癌有重要調(diào)控作用[3]，但以調(diào)節(jié)腸道菌群平衡治療肺癌的方法仍處于探索階段?；谀c-肺軸，現(xiàn)就腸道菌群與肺癌的生物相關(guān)性，調(diào)控化療、放療和免疫療法的增敏和減毒作用，以及肺癌微生物療法的現(xiàn)代技術(shù)手段予以綜述，以為肺癌精準(zhǔn)治療新靶點(diǎn)提供理論依據(jù)。

1 腸-肺軸的生物相關(guān)性基礎(chǔ)

2017年，Budden等[4]率先提出了微生物與腸-肺軸之間的致病聯(lián)系。腸道和肺通過腸-肺軸，依靠胚胎發(fā)育同源性、免疫通道、神經(jīng)系統(tǒng)通道等各種生物相關(guān)性進(jìn)行互相調(diào)節(jié)。

在胚胎發(fā)育早期，肺與腸的上皮組織形態(tài)特性一致，且細(xì)胞增殖和凋亡活動(dòng)無明顯差異。而在胚胎發(fā)育的各個(gè)時(shí)期，肺與腸上皮組織中活性蛋白物質(zhì)水平也無顯著差異[5]。這證明肺與腸在胚胎發(fā)育時(shí)期有著同源性和同步性，是腸-肺軸的組織結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。腸道菌群可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)。除了借助血液或淋巴系統(tǒng)外，腸道菌群還可通過短鏈脂肪酸等代謝產(chǎn)物作用于腸上皮細(xì)胞及腸免疫細(xì)胞，使之移位至腸外器官從而引起特異性免疫應(yīng)答[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，肺腸合治法不僅可促進(jìn)輔助性T細(xì)胞(helper T cell，Th細(xì)胞)1分泌γ干擾素，抑制Th2細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-4等免疫因子[7]，還可增加叉頭框轉(zhuǎn)錄因子P3信使RNA的表達(dá)，從而維持T細(xì)胞平衡[8]，提示黏膜免疫相關(guān)因子可能是肺和大腸形成聯(lián)系的物質(zhì)基礎(chǔ)。同時(shí)，腸道菌群還對(duì)腸神經(jīng)系統(tǒng)以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)有互相調(diào)節(jié)作用，可通過產(chǎn)生神經(jīng)活性代謝物等參與腦功能調(diào)節(jié)和神經(jīng)發(fā)育等[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，用“從腸治肺法”治療變應(yīng)性哮喘大鼠，能夠調(diào)節(jié)肺腸組織中的神經(jīng)遞質(zhì)(P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽、血管活性腸肽等)平衡[10]，證實(shí)肺和腸之間存在神經(jīng)系統(tǒng)通道參與調(diào)控。

2 腸道菌群微環(huán)境調(diào)控肺癌的機(jī)制

腸道菌群失調(diào)包括菌群數(shù)量、種類以及組成結(jié)構(gòu)的改變。已證實(shí)某些特定細(xì)菌為致癌物，如幽門螺桿菌[11]、傷寒沙門菌[12]和具核梭形桿菌等[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，與肺癌發(fā)生密切相關(guān)的腸道微生物組特征，或可預(yù)測(cè)早期肺癌[14]。除了致癌作用外，腸道菌群亦能抑癌。腸道菌群影響癌癥的機(jī)制包括調(diào)節(jié)自身微環(huán)境生態(tài)、機(jī)體免疫系統(tǒng)以及新陳代謝產(chǎn)物等，可為肺癌診療提供新的潛在標(biāo)志物。

2.1調(diào)節(jié)微環(huán)境生態(tài) 腸道菌群在肺癌患者和健康人中有明顯差異。有研究發(fā)現(xiàn)，在門水平上，肺癌患者的擬桿菌門、梭桿菌門水平顯著升高，而厚壁菌門水平降低；在屬水平上，肺癌患者的擬桿菌屬、韋榮球菌屬和梭桿菌屬水平升高，而埃希菌-志賀菌屬、克呂沃爾菌屬、腸桿菌屬、糞桿菌屬和小類桿菌屬水平則降低[15]。同時(shí)，肺癌患者和健康人群腸道菌群的功能通路也存在顯著差異，肺癌患者的菌群功能以復(fù)制修復(fù)、能量代謝、核酸代謝為主，而健康人群的菌群功能以細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、膜轉(zhuǎn)運(yùn)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等為主[16]。可見，肺癌患者的腸道微生物群譜與正常人群顯著不同，因此特定的腸道微生物組特征或可預(yù)測(cè)早期肺癌。

2.2調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng) 腸道菌群與健康人體免疫系統(tǒng)之間存在動(dòng)態(tài)平衡以抵御潛在感染。若平衡失調(diào)則會(huì)誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)甚至致癌，若菌群對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抑制作用亦會(huì)增加癌癥的發(fā)病率。Th17細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg細(xì)胞)比例的平衡對(duì)肺癌至關(guān)重要。其中，腸道雙歧桿菌[17]、鼠李糖乳桿菌[18]等會(huì)促進(jìn)Treg細(xì)胞的表達(dá)，調(diào)節(jié)其增殖與分化。腸道內(nèi)分節(jié)絲狀菌和胞外病原體能誘導(dǎo)腸道Th17細(xì)胞的增殖表達(dá)[19]，檸檬酸桿菌和大腸埃希菌O157也能觸發(fā)類似的免疫反應(yīng)[20]，從而調(diào)節(jié)Th17/Treg細(xì)胞的平衡。有研究從健康人體糞便中分離出11種細(xì)菌菌株的聯(lián)合體能夠在腸道中穩(wěn)定地誘導(dǎo)能產(chǎn)生γ干擾素的CD8+T細(xì)胞，可作為有巨大潛力的有效生物治療藥物[21]。同時(shí)，腸道菌群還可刺激B細(xì)胞增殖，如毛螺菌科成員(活潑瘤胃球菌)的表面可表達(dá)兩種B細(xì)胞超級(jí)抗原蛋白，激活人體IgA應(yīng)答[22]，且不同細(xì)菌會(huì)刺激不同路徑，從而塑造出不同的B細(xì)胞Ig庫[23]。

此外，腸道菌群還可通過調(diào)控炎癥因子從而影響肺癌的進(jìn)展與轉(zhuǎn)移。目前，慢性炎癥已成為癌癥發(fā)病與進(jìn)展的重要因素之一，而具核梭形桿菌可誘導(dǎo)促炎及促轉(zhuǎn)移因子(IL-8與趨化因子CXC配體1)增強(qiáng)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[24]。IL-17由CD4+T細(xì)胞分泌，是Th17細(xì)胞的主要效應(yīng)分子，可影響肺癌的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、預(yù)后。研究證實(shí)，腸道菌群中脆弱擬桿菌能產(chǎn)生具有抗炎特性的多糖A，抑制IL-17產(chǎn)生，防止炎癥攻擊[25]，抑制肺癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移，改善預(yù)后。故腸道菌群可通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)及相關(guān)炎癥反應(yīng)等方式對(duì)肺癌的發(fā)生或轉(zhuǎn)移產(chǎn)生重要作用。

腸道菌群對(duì)其他腫瘤免疫相關(guān)因子的發(fā)育和功能也有深遠(yuǎn)影響。腸道菌群與模式識(shí)別受體能相互作用，如含有核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域和富含亮氨酸重復(fù)序列的蛋白(nucleotide-binding leucine-rich repeat，NLR)蛋白的功能變化會(huì)導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，引發(fā)腸道免疫異常，影響炎癥和腫瘤發(fā)生[26]。菌群信號(hào)可通過模式識(shí)別受體信號(hào)激活干擾素調(diào)節(jié)因子3，抑制Wnt/β聯(lián)蛋白通路，從而抑制結(jié)腸癌癥[27]?？梢姡c道菌群微環(huán)境對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境有重要調(diào)節(jié)作用。

2.3調(diào)節(jié)代謝產(chǎn)物 腸道菌群代謝產(chǎn)物有短鏈脂肪酸、脂多糖、次級(jí)膽汁酸、三甲胺、咪唑丙酸、支鏈氨基酸、吲哚及其衍生物等。菌群代謝產(chǎn)物可介導(dǎo)致癌作用，如某些大腸埃希菌菌株產(chǎn)生的colibactin毒素可促進(jìn)結(jié)直腸癌發(fā)病[28]。而初級(jí)膽汁酸受腸道菌群的作用可發(fā)生7α-脫羥基反應(yīng)生成次級(jí)膽汁酸(脫氧膽酸、石膽酸等)，也會(huì)增加癌癥發(fā)生的可能[29]。

腸道菌群代謝產(chǎn)物也可調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫[30]。有研究證實(shí)減少梭菌屬細(xì)菌可增加初級(jí)膽汁酸的生成，從而延緩肝癌進(jìn)展[31]，同時(shí)還可增加自然殺傷T細(xì)胞和γ干擾素，增強(qiáng)抑制肝臟腫瘤[32]。有研究利用質(zhì)譜信息學(xué)方法發(fā)現(xiàn)，膽汁酸在有菌和無菌小鼠體內(nèi)顯著不同，且腸道菌群決定著膽汁酸的不同氨基酸修飾結(jié)構(gòu)[33]。次級(jí)膽汁酸對(duì)T淋巴細(xì)胞有調(diào)節(jié)作用，如3β-羥基-脫氧膽酸能促進(jìn)叉頭框轉(zhuǎn)錄因子P3的誘導(dǎo)作用增加外周Treg細(xì)胞[34]，同時(shí)某些次級(jí)膽汁酸還能提高腸道中表達(dá)視黃酸相關(guān)孤兒受體γ的Treg細(xì)胞水平[35]。不同次級(jí)膽汁酸的代謝產(chǎn)物對(duì)T細(xì)胞也有著不同作用，如石膽酸代謝產(chǎn)物3-OxoLCA可抑制Th17細(xì)胞分化，而另一種石膽酸代謝產(chǎn)物isoalloLCA可促進(jìn)Treg細(xì)胞分化[36]?？梢?，膽汁酸作為腸道菌群的代謝產(chǎn)物之一對(duì)調(diào)節(jié)免疫和抑制癌癥均有一定作用，膽汁酸-腸道菌群軸可成為治療肺癌的新手段之一。

短鏈脂肪酸是腸道細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)物，具有抗炎抗癌作用。有研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)以及短鏈脂肪酸減少會(huì)增加癌癥的發(fā)生和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)[37]。另有研究顯示，F(xiàn)aecalibaculum rodentium的PB1菌株可產(chǎn)生短鏈脂肪酸從而抑制腫瘤生長(zhǎng)，且在人體內(nèi)鑒定出與Faecalibaculum rodentium的PB1菌株對(duì)應(yīng)的細(xì)菌為Holdemanella biformis[38]。同時(shí)，短鏈脂肪酸還能通過調(diào)控Treg細(xì)胞、CD4+T、CD8+T細(xì)胞的功能增強(qiáng)抗腫瘤活性[39]。

另外，在腸道菌群其他代謝產(chǎn)物中，假長(zhǎng)雙歧桿菌的代謝產(chǎn)物肌苷進(jìn)入血液后可促進(jìn)抗腫瘤T細(xì)胞免疫[40]；嗜熱鏈球菌通過代謝產(chǎn)生的β-半乳糖苷酶可抑制小鼠體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移和體外癌細(xì)胞的存活[41]；丙酮酸和乳酸可活化G蛋白偶聯(lián)受體31作用于腸道內(nèi)表達(dá)趨化因子CX3C受體1的單核吞噬細(xì)胞，誘導(dǎo)其向腸腔伸出樹突以增強(qiáng)免疫應(yīng)答[42]。因此，調(diào)節(jié)腸道菌群代謝產(chǎn)物可為未來肺癌的治療提供新思路。

3 腸道菌群在肺癌治療中的作用

腸道菌群的動(dòng)態(tài)平衡對(duì)癌癥治療有重要調(diào)節(jié)作用，癌癥患者可從微生物療法中獲益[43]。

調(diào)節(jié)腸道菌群可增強(qiáng)治療有效性和降低相關(guān)毒性，并可能是療效產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，可作為肺癌個(gè)體化治療的新興手段。

3.1腸道菌群與放化療

3.1.1腸道菌群介導(dǎo)放化療的增敏 雖然腸道菌群并不是化療藥物發(fā)揮抗癌療效所必需，但抗癌效果有賴于腸道微環(huán)境的平衡。因此，腸道菌群可成為改善放化療的有效生物標(biāo)志物。

有研究表明，順鉑聯(lián)合乳酸桿菌療法可使肺癌小鼠的生存時(shí)間顯著延長(zhǎng)，抑瘤效果更好；乳酸桿菌明顯增強(qiáng)了順鉑對(duì)致癌基因(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A)的下調(diào)及抑癌基因(細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子1B)的上調(diào)作用，且使IL-6、γ干擾素水平顯著升高，這可能為乳酸桿菌協(xié)同增強(qiáng)順鉑抗肺癌療效的機(jī)制[44]。海氏腸球菌和腸結(jié)巴斯德菌可提高環(huán)磷酰胺的抗腫瘤功效，且與晚期肺癌或卵巢癌患者化療良好的預(yù)后相關(guān)；環(huán)磷酰胺可驅(qū)使小腸中的海氏腸球菌進(jìn)入次級(jí)淋巴系統(tǒng)并增加癌巢內(nèi)CD8/Treg細(xì)胞的比例，腸結(jié)巴斯德菌可促使γδT細(xì)胞進(jìn)入癌灶中，增加γ干擾素的產(chǎn)生，對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境均有重要作用[45]。此外，腸道微環(huán)境穩(wěn)態(tài)也有助于5-氟尿嘧啶發(fā)揮抗腫瘤療效。腸道菌群失調(diào)會(huì)降低5-氟尿嘧啶的療效，同時(shí)氨基酸代謝、復(fù)制和修復(fù)翻譯、核苷酸代謝等相關(guān)基因表達(dá)也隨之減少[46]。其中，具核梭形桿菌可通過下調(diào)桿狀病毒IAP重復(fù)序列3基因減少5-氟尿嘧啶治療的耐藥性[47]。可見，腸道菌群平衡有助于增強(qiáng)化療效果，腸道微生態(tài)失調(diào)則會(huì)影響化療藥物的抗腫瘤作用。另外，腸道菌群還能調(diào)節(jié)非小細(xì)胞肺癌化療患者的免疫功能，通過調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境平衡，可顯著增加糞便分泌型IgA、血清CD3+、CD4+T細(xì)胞比例以及CD4+/CD8+比例，從而提高化療患者的免疫功能[48]。

雖然目前有關(guān)腸道菌群是否對(duì)放療效果產(chǎn)生直接影響的研究較少，但腸道菌群可能是增強(qiáng)放療敏感性和降低放療毒性以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的關(guān)鍵因素。研究發(fā)現(xiàn)，小鼠晝夜節(jié)律失調(diào)會(huì)減少腸道菌群的種類和數(shù)量，并降低抗輻射能力，間接提高對(duì)放療的敏感性[49]；可溶性高纖維飲食可提高小鼠對(duì)輻射治療的敏感性，且與酸性擬桿菌相對(duì)豐度呈正相關(guān)[50]。一項(xiàng)在黑色素瘤、肺癌、宮頸癌小鼠中進(jìn)行的研究表明，調(diào)節(jié)腸道菌群可增強(qiáng)放療的抗腫瘤應(yīng)答，同時(shí)伴隨腫瘤微環(huán)境的重塑以及腫瘤中抗原呈遞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的增加[51]。

3.1.2腸道菌群調(diào)節(jié)放化療的減毒 放化療后會(huì)引起腸道菌群平衡失調(diào)，進(jìn)一步加重不良反應(yīng)尤其是胃腸道反應(yīng)，而調(diào)節(jié)腸道菌群微環(huán)境能減少放化療相關(guān)的不良反應(yīng)。

目前，已有文獻(xiàn)報(bào)道調(diào)節(jié)化療所致的腸道菌群譜失衡能成功降低胃腸損傷的嚴(yán)重程度[52]。如嗜酸乳桿菌和雙歧桿菌的聯(lián)合治療可降低順鉑的胃腸道毒性[53]，補(bǔ)充鼠李糖乳桿菌可減輕5-氟尿嘧啶引起的腹瀉[54]，聯(lián)合口服兩歧雙歧桿菌、嬰兒雙歧桿菌和嗜酸乳桿菌能夠恢復(fù)替吉奧引起的腸道微環(huán)境失衡[55]。益生菌(如大腸埃希菌Nissle 1917)可調(diào)節(jié)腸道菌群和腸道屏障功能，從而減輕伊立替康導(dǎo)致的腸損傷[56]。丁酸梭菌可減少肺癌患者化療引起的腹瀉，并減輕全身炎癥反應(yīng)[57]。

腸道益生菌對(duì)減輕或預(yù)防放療引起的黏膜損傷也有一定作用。研究發(fā)現(xiàn)，益生菌組合能調(diào)節(jié)腸道菌群并顯著增強(qiáng)免疫應(yīng)答，減輕鼻咽癌放療患者口腔黏膜炎的嚴(yán)重程度[58]，嗜酸乳桿菌聯(lián)合雙歧桿菌的治療有助于減少和預(yù)防放射性腹瀉[59]。而長(zhǎng)雙歧桿菌、短雙歧桿菌、嬰兒雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌和布拉酵母菌的聯(lián)合使用被證實(shí)是有效減少黏膜炎和改善癥狀的優(yōu)良組合[60]。另外，菌群代謝的短鏈脂肪酸也可緩解放射性腸炎，其中戊酸具有最顯著的預(yù)防放療損傷作用[61]。

3.2腸道菌群與免疫療法 免疫療法在晚期肺癌治療領(lǐng)域發(fā)展迅速，肺癌患者可以從免疫療法中長(zhǎng)期受益，如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)、程序性細(xì)胞死亡受體1(programmed cell death receptor 1，PD-1)以及程序性細(xì)胞死亡配體1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)等。腸道菌群微環(huán)境對(duì)免疫療法也有一定影響[62]。免疫療法并非對(duì)所有患者均有效，而腸道菌群組成可能是療效產(chǎn)生異質(zhì)性的原因之一[63]。目前，腸道菌群已成為除腫瘤突變負(fù)荷、腫瘤新生抗原、腫瘤微衛(wèi)星不穩(wěn)定性等外的一個(gè)新興生物標(biāo)志物，調(diào)控腸道菌群可成為免疫療法的有效輔助手段。

3.2.1腸道菌群調(diào)節(jié)CTLA-4抗體療效 抗生素所致的腸道微環(huán)境失衡會(huì)影響免疫療法的功效，而腸道菌群的存在能夠調(diào)節(jié)CTLA-4抗體的抗腫瘤療效。一項(xiàng)包含19項(xiàng)研究共納入2 740例接受免疫治療的癌癥患者的薈萃分析表明，抗生素會(huì)改變腸道菌群的組成，且抗生素的使用與總生存期和無進(jìn)展生存期呈負(fù)相關(guān)[64]。雖然CTLA-4抗體對(duì)抗生素致腸道菌群失調(diào)小鼠或無菌小鼠的惡性腫瘤治療無效，但卻可通過移植脆弱桿菌等方式來復(fù)原其抗癌療效，且抗癌藥物的療效與機(jī)體腸道菌群豐度呈正相關(guān)，并進(jìn)一步鑒定出腸道菌群中的擬桿菌屬參與了伊匹單抗的抗癌效果[65]。此外，CTLA-4抗體的抗腫瘤作用還取決于不同的菌屬物種，腸道菌群中糞桿菌屬占優(yōu)勢(shì)組較擬桿菌屬占優(yōu)勢(shì)組患者有更長(zhǎng)的無進(jìn)展生存期和更高的總生存率[66]。腸道菌群也可改善免疫療法的不良反應(yīng)，研究表明，雙歧桿菌(尤其是短雙歧桿菌、鼠李糖乳桿菌)能夠緩解CTLA-4單抗引起的小鼠結(jié)腸炎，其機(jī)制為通過增加Treg細(xì)胞的免疫抑制功能以及促進(jìn)Treg細(xì)胞的線粒體代謝，以調(diào)控腸道菌群的組成[67]。

3.2.2腸道菌群調(diào)節(jié)PD-1和PD-L1抗體療效 腸道菌群能調(diào)控PD-1抗體對(duì)肺癌、腎癌等上皮細(xì)胞腫瘤的療效。一項(xiàng)對(duì)中國非小細(xì)胞肺癌患者的臨床試驗(yàn)表明，對(duì)PD-1抗體治療產(chǎn)生應(yīng)答的患者腸道菌群的α多樣性明顯高于無應(yīng)答者[68]。特定的腸道菌群結(jié)構(gòu)能延長(zhǎng)患者的無進(jìn)展生存期，增加患者對(duì)PD-1抗體療效的響應(yīng)率，且在響應(yīng)者的腸道菌群中鑒定出長(zhǎng)雙歧桿菌、屎腸球菌和產(chǎn)氣柯林斯菌的富集能顯著控制腫瘤生長(zhǎng)，增強(qiáng)T細(xì)胞應(yīng)答，取得更優(yōu)療效[69]。另外，體內(nèi)嗜粘蛋白-艾克曼菌的相對(duì)豐度與PD-1抗體的療效呈顯著正相關(guān)[70]。單獨(dú)給小鼠口服雙歧桿菌腫瘤控制程度與PD-L1特異性抗體療法相同，而雙歧桿菌聯(lián)合PD-L1抗體的療法幾乎抑制了腫瘤生長(zhǎng)[71]。丁酸梭菌為一種重要益生菌，可抑制腸道中致病菌，促進(jìn)有益菌定植，并能產(chǎn)生短鏈脂肪酸。有研究證實(shí)，丁酸梭菌MIYAIRI 588菌株能顯著延長(zhǎng)晚期非小細(xì)胞肺癌患者PD-1/PD-L1單抗治療后的無進(jìn)展生存期和總生存期[72]，其原因可能為丁酸梭菌可增加短鏈脂肪酸，并能通過調(diào)節(jié)Wnt信號(hào)通路抑制癌癥發(fā)展[73]。此外，腸道菌群還能預(yù)測(cè)肺癌免疫治療相關(guān)性腹瀉的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。在PD-1抗體治療的肺癌患者中，無腹瀉患者的擬桿菌門水平更高，而厚壁菌門水平更低[74]。因此，腸道菌群的種類和結(jié)構(gòu)既可提高肺癌患者的免疫治療效果，又可作為預(yù)測(cè)療效是否響應(yīng)以及預(yù)測(cè)發(fā)生不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物，為臨床提供新策略。

3.3腸道菌群與微生物療法 雖然腸道菌群在肺癌患者中的顯著變化以及與抗癌療法的關(guān)系已被發(fā)現(xiàn)，但以往研究結(jié)果并不一致。其中，人類微生物組的研究受到個(gè)體間差異性大的限制，如地理環(huán)境、飲食習(xí)慣、疾病類型等，故誤差很難避免。另外，采樣方法、測(cè)序方法和統(tǒng)計(jì)分析的差異也會(huì)產(chǎn)生干擾，故需通過減少干擾因素來預(yù)測(cè)有利于抗腫瘤的腸道菌群組成。因此，如何通過改良研究方案設(shè)計(jì)、采樣方法、統(tǒng)計(jì)分析等來減少誤差，提高準(zhǔn)確性，需進(jìn)一步深入探索。

目前，糞菌移植、多菌株群落、飲食干預(yù)、益生菌等微生物療法對(duì)癌癥的治療效果日益凸顯[75]，但在臨床實(shí)踐中，精準(zhǔn)調(diào)控菌群仍是難題。雖然已有研究通過對(duì)梭狀芽孢桿菌實(shí)現(xiàn)多基因敲除，通過編輯某種細(xì)菌的基因組對(duì)菌群產(chǎn)物進(jìn)行了精準(zhǔn)調(diào)控[76]，但精準(zhǔn)調(diào)控腸道菌群的領(lǐng)域未來仍需進(jìn)一步研究。同時(shí)，給藥方式也是微生物療法成功的關(guān)鍵因素之一，有研究通過將細(xì)菌包裹在某種涂層中而使細(xì)菌短暫失活，當(dāng)?shù)竭_(dá)某種生物信號(hào)靶點(diǎn)時(shí)再使細(xì)菌釋放，并恢復(fù)生物活性，既可以精準(zhǔn)釋放療效，又可避免在傳遞中導(dǎo)致失活[77]，實(shí)現(xiàn)了微生物群的精準(zhǔn)傳遞。通過特殊材料包裝后口服遞送工程噬菌體，也可以實(shí)現(xiàn)腸道細(xì)菌基因表達(dá)的精確修飾，這為靶向改變腸道細(xì)菌功能提供了一種新方法[78]。另外，不同腸段有不同腸道菌群的組成和功能，糞菌移植可能僅對(duì)大腸菌群有明顯作用，小腸中還存在許多具有重要生理功能的菌群。因此，學(xué)者發(fā)現(xiàn)全腸菌群移植或可能作為糞菌移植的替代方法，對(duì)不同腸道區(qū)域的菌群進(jìn)行更精準(zhǔn)的靶向調(diào)控[79]。此外，在微生物療法中，還需考慮到微生物的自我更新、多種分子相互作用、適應(yīng)性反應(yīng)、穩(wěn)定性等問題。

4 結(jié) 語

腸道菌群與肺癌的發(fā)生發(fā)展以及治療預(yù)后密切相關(guān)，腸-肺軸的緊密聯(lián)系使腸道微環(huán)境平衡調(diào)控肺癌成為可能。腸道菌群可通過自身生態(tài)失調(diào)、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、調(diào)節(jié)代謝產(chǎn)物等途徑影響肺癌。在肺癌的治療中，腸道菌群可作為各種療法的增敏劑和減毒劑，甚至能預(yù)測(cè)抗癌療效以及不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。雖然目前研究已證實(shí)腸道微環(huán)境平衡對(duì)肺癌有重要調(diào)控作用，但許多臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，臨床試驗(yàn)結(jié)果較少，故通過調(diào)節(jié)腸道菌群平衡治療肺癌的方法仍處于探索階段。另外，減少誤差、改良給藥方式、提升采樣技術(shù)和統(tǒng)計(jì)分析方法也是目前微生物療法存在的挑戰(zhàn)。未來檢測(cè)和靶向調(diào)節(jié)某些腸道菌群及其相關(guān)的信號(hào)通路，對(duì)肺癌的精準(zhǔn)治療以及微生物療法具有重要作用。