殷云杰 陳燕春
在過去幾十年間,慢性疾病已成為人們致死的主要原因,而心血管疾病尤其是CHD位居死因的首位[1]。因此,了解CHD的發(fā)病機制,從而識別此類高危人群,對其進行早期預防、積極治療顯得尤為重要。瘦素(leptin,LEP)是由肥胖基因(obese gene,ob)編碼的一種激素蛋白,主要在白色脂肪組織中表達。早期研究發(fā)現(xiàn),LEP能夠抑制食物的攝取,從而控制人的食欲,達到降低體質(zhì)量的作用,是一種導致“厭食癥”的激素。此外,LEP還參與神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應以及肥胖等多種疾病的病理生理過程。本文將對LEP及LEP抵抗在CHD中的研究進展作一綜述。
CHD是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的簡稱,主要病變發(fā)生在冠狀動脈,其主要病理生理改變?yōu)閯用}粥樣硬化(atherosclerosis,AS)導致動脈狹窄缺血,若出現(xiàn)急性血管堵塞,則可導致急性心肌梗死,病人預后不良。目前,AS的形成機制尚不清楚,主要學說包括:脂質(zhì)沉積學說、平滑肌細胞單克隆學說、炎癥學說和損傷反應學說等等。
Anitschkov和Chalatov等在1913年提出,膽固醇沉積是導致AS的主要原因,并用膽固醇來喂養(yǎng)家兔,結(jié)果家兔出現(xiàn)了AS。這個試驗對AS的病因研究有著十分重要的意義,為后續(xù)研究AS的膽固醇沉積機制鋪平了道路,脂質(zhì)沉積學說至今仍然被廣泛接受。此后,有學者提出AS產(chǎn)生的原因可能與微生物感染如細菌、病毒、支原體等有關(guān)。但是,臨床應用抗生素治療該疾病的效果并不好[2]。隨著研究的不斷深入,炎癥假說越來越受到人們的關(guān)注[3]?,F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn),AS形成的過程主要有單核巨噬細胞、平滑肌細胞、T細胞等細胞的參與[4]。各種原因引起血管內(nèi)皮損傷時,大量的單核/巨噬細胞、中性粒細胞被招募到損傷部位,巨噬細胞能夠通過清道夫受體吞噬膽固醇,從而清除內(nèi)膜下的脂質(zhì)。Hansson[5]的研究證明免疫細胞參與了AS形成。
2.1 LEP的生物學特征 LEP是由ob編碼的、脂肪組織分泌的蛋白質(zhì)類激素,主要由167個氨基酸殘基組成。LEP在分泌入血的過程中將除去由21個氨基酸殘基組成的N端信號肽,以單體的形式存在于血漿之中,形成具有生物活性的LEP。血漿中的LEP由146個氨基酸殘基組成,分子量為16 kD[6]。研究發(fā)現(xiàn),LEP不僅可以促進血管內(nèi)皮細胞生長,還可以刺激T淋巴細胞,調(diào)節(jié)炎性反應和免疫功能。此外,LEP能夠維持正常的血脂代謝,還參與消化道潰瘍的愈合、胰腺炎的保護等過程。因此,LEP是一種具有多靶器官及廣泛功能的蛋白激素[7]。
LEP的分泌呈晝夜節(jié)律改變,且為脈沖式分泌。研究發(fā)現(xiàn),LEP的水平與機體進食狀態(tài)、BMI、性別、年齡、種族差異以及某些神經(jīng)激素有關(guān)。LEP在體內(nèi)主要通過腎臟降解代謝,大部分是通過腎小球濾過,而濾過的LEP則主要在近端腎小管降解[8]。
2.2 LEP抵抗 LEP抵抗是指人體對LEP不敏感或者無反應,主要表現(xiàn)為控制食欲或者降低體質(zhì)量的能力下降或缺失。肥胖病人血中LEP濃度與BMI呈正相關(guān)[9]。大多數(shù)肥胖者不是缺乏LEP而是存在LEP抵抗。LEP抵抗的機制目前不是十分清楚,可能有以下原因:(1)LEP運輸功能障礙;(2)血清中存在某種與LEP競爭性結(jié)合的物質(zhì),故而減弱了對LEP的生理反應;(3)瘦素受體(LEPR)基因突變;(4)LEP-LEPR信號轉(zhuǎn)導通路存在缺陷。
3.1 LEP與LEP抵抗參與CHD的發(fā)病機制 正常人體脂肪堆積能夠引起LEP分泌增加,導致胰島B細胞超極化,進而抑制胰島素分泌,同時減少脂肪同化作用,降低脂肪儲存;但在病理狀態(tài)下,LEPR敏感性下降引起胰島B細胞去極化狀態(tài),反而會促進胰島素分泌,破壞脂肪-胰島素軸調(diào)節(jié)反饋機制,導致高胰島素血癥的發(fā)生。由于胰島素對脂肪代謝的作用主要是促進脂肪合成和抑制脂肪分解,而LEP對脂肪的分解作用本身也造成了胰島素抵抗。國外的一項研究發(fā)現(xiàn),LEP在肥胖人群中的表達水平高于非肥胖人群[10]。陳曉燕等[11]研究發(fā)現(xiàn),原發(fā)性高血壓與血清LEP及LEPR水平有關(guān)。以上研究表明,LEP與肥胖、高血壓、血脂紊亂、胰島素抵抗等CHD的高危因素相關(guān)。
基礎(chǔ)研究結(jié)果顯示,LEP能夠促進內(nèi)皮細胞增生,參與血小板聚集,誘發(fā)血栓形成,最終導致CHD。血小板表面可表達LEPR,LEP與其結(jié)合后,能增強二磷酸腺苷(ADP)誘導的血小板聚集,且呈濃度依賴性。進一步研究發(fā)現(xiàn),高瘦素血癥能增加血小板內(nèi)游離鈣離子濃度,進而使血小板內(nèi)α顆粒和致密顆粒釋放ADP、血栓素A2等促血小板聚集物質(zhì),并使血小板表達黏附分子受體,最終促進血小板的黏附及聚集。
Xia等[12]認為,LEP通過誘導氧化應激反應對心血管系統(tǒng)起作用,從而促進AS的發(fā)生與發(fā)展,最終導致CHD。氧化應激反應在AS以及CHD的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。對氧磷脂酶是一類與HDL相關(guān)的酶,具有抗AS的作用。一項小鼠體內(nèi)實驗研究發(fā)現(xiàn),小鼠注射抗氧化劑對氧磷脂酶后,受到高水平LEP抑制的Na-K-ATP酶活性升高,說明抗氧化能拮抗LEP的作用。
AS是一類慢性炎癥性疾病。在AS的進程中,大量的炎癥細胞及因子被激活,參與AS的發(fā)生及進展。已有研究發(fā)現(xiàn),LEP水平與CRP水平密切相關(guān),而CRP參與CHD的發(fā)病機制已被證實[13]。Hribal等[14]研究發(fā)現(xiàn),在感染及炎癥的過程中,LEP水平明顯增加,提示LEP可能參與炎癥反應,并作為一種炎癥因子發(fā)揮作用。Takahashi等[15]的研究還發(fā)現(xiàn),他汀治療后的CHD病人體內(nèi)的LEP水平顯著下降,但這種他汀治療降低LEP水平的同時能否降低心血管事件仍需要進一步探究。
3.2 LEP及LEPR基因多態(tài)性與CHD的關(guān)系 全基因組關(guān)聯(lián)研究已發(fā)現(xiàn)大量CHD發(fā)病相關(guān)的易感位點。由于LEP與多種心血管危險因素相關(guān),LEP及LEPR基因多態(tài)性受到學者們的關(guān)注。趙勇等[16]的研究表明,ob啟動子G-2548A的多態(tài)性與CHD的易感性有關(guān),A等位基因可能是CHD發(fā)病的遺傳易感因素。此外,另一項針對ob多態(tài)性的研究發(fā)現(xiàn),ob啟動子C2549A基因多態(tài)性位點AA基因型與早發(fā)CHD的易感性有關(guān),可能是早發(fā)CHD的發(fā)病風險基因[17]。最近一項針對中國北方漢族人群ob多態(tài)性與CHD發(fā)病關(guān)系的研究表明,obrs2167270和rs7799039基因多態(tài)性與CHD的發(fā)病相關(guān)[18]。然而,國內(nèi)另一項研究發(fā)現(xiàn),obrs2167270與南方漢族人群CHD的發(fā)病無關(guān)[19]。
LEPR基因遺傳變異最早在肥胖病人中被發(fā)現(xiàn),隨后有研究表明,CHD與LEPR基因遺傳變異密切相關(guān)。目前已有研究發(fā)現(xiàn),LEPR基因rs1137101、rs1137100和rs6700896與CHD及其相關(guān)危險因素密切相關(guān)[20]。
LEP及LEPR的基因多態(tài)性可能導致血清LEP水平的變化,從而參與CHD的發(fā)病,也可能影響個體對CHD的易感性。到目前為止,尚未有大規(guī)模的臨床試驗來驗證LEP及LEPR的基因多態(tài)性與CHD發(fā)病的潛在關(guān)聯(lián)。關(guān)于LEP及LEPR的基因多態(tài)性與CHD的關(guān)系尚需要進一步研究。
3.3 LEP與CHD預后的關(guān)系 已有研究表明,LEP水平升高與CHD病人冠狀動脈病變嚴重程度及不良心臟事件的發(fā)生相關(guān)。一項研究共納入382例冠狀動脈粥樣硬化病人,觀察其主要不良心血管事件發(fā)生情況,并分析LEP水平與心血管事件的相關(guān)性。其多變量Cox回歸分析結(jié)果顯示,LEP和狹窄>50%的冠狀動脈血管數(shù)是冠狀動脈粥樣硬化病人不良心血管事件的獨立影響因素[21]。提示LEP水平可作為預測CHD不良預后的一個指標,但其機制仍需要深入研究。
LEP作為一種激素蛋白參與多種疾病的發(fā)生及發(fā)展。近年來,LEP在CHD中的作用受到了研究者們的關(guān)注。目前研究表明,LEP通過多種機制參與CHD的發(fā)生、發(fā)展,包括促進內(nèi)皮功能紊亂,導致血小板聚集、血栓形成,同時參與體內(nèi)氧化應激反應,促進炎癥反應等。此外,也有大量的研究發(fā)現(xiàn),LEP及其受體基因遺傳變異可能參與該過程,這些證據(jù)也進一步說明LEP在CHD進程中的關(guān)鍵作用。深入研究LEP在CHD中的作用能完善AS的發(fā)生及進展的機制,從而為臨床干預動脈粥樣斑塊形成與消退提供新的策略。