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        高瘦素血癥與缺血性腦卒中的相關(guān)研究進(jìn)展

        2021-12-05 18:55:45曾彥英
        實(shí)用老年醫(yī)學(xué) 2021年10期
        關(guān)鍵詞:瘦素頸動(dòng)脈硬化

        曾彥英

        缺血性腦卒中是世界范圍內(nèi)高發(fā)病率、高致殘率、高病死率的疾病,直接影響個(gè)人和家庭的生活質(zhì)量,也是繼缺血性心臟病之后全球第二大血管病死亡原因[1]。除遺傳因素外,多種風(fēng)險(xiǎn)因素包括糖尿病、肥胖、高血壓、心臟病和導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因子均與缺血性腦卒中的發(fā)生有關(guān)[2-3]。目前研究證實(shí),缺血性腦卒中的發(fā)生無限與BMI成正比。脂肪組織不僅可以儲(chǔ)存能量,還可以作為活躍的內(nèi)分泌器官,分泌多種體液因子[4]。瘦素(leptin)和脂聯(lián)素(adiponectin)是最常見的脂肪細(xì)胞因子,分別介導(dǎo)促動(dòng)脈粥樣硬化和抗動(dòng)脈粥樣硬化過程,與缺血性腦卒中發(fā)生發(fā)展的潛在生物學(xué)機(jī)制有關(guān)。單獨(dú)或聯(lián)合測(cè)定瘦素和脂聯(lián)素的血清學(xué)水平可以作為預(yù)測(cè)缺血性腦卒中和動(dòng)脈粥樣硬化的生物標(biāo)志物[5-7]。本綜述主要探討了高瘦素血癥與缺血性腦卒中的關(guān)系及其作為治療靶點(diǎn)的潛力。

        1 瘦素

        瘦素主要由白色脂肪組織(white adipose tissue,WAT)合成分泌,胎盤、骨骼肌和胃中也有少量分泌[8],編碼瘦素的肥胖基因(obese gene,ob)位于染色體7α31.3。血漿中瘦素為一種16 kD的非糖基化肽激素,由146個(gè)氨基酸組成[9]。瘦素受體(leptin receptor,Ob-R)是由糖尿病基因編碼,含有1165個(gè)氨基酸的細(xì)胞因子受體,共有6種不同亞型(a、b、c、d、e、f),其中Ob-Rb的基因突變可引起機(jī)體代謝異常[10]。Ob-Rb廣泛分布于腦內(nèi),尤其是下丘腦弓狀核,其他亞型則多分布于脂肪組織、心肌、肺、卵巢和造血組織等[11]。瘦素與Ob-Rb結(jié)合后主要通過Janus激酶(JAK)/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)通路進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),然后通過神經(jīng)內(nèi)分泌軸誘導(dǎo)厭食因子和抑制促食欲因子,引起食物攝入減少和能量消耗增加,從而在調(diào)節(jié)食物攝入、能量代謝和胰島素敏感性方面發(fā)揮重要作用[12]。

        在外周,瘦素通過作用于外周器官和組織,調(diào)節(jié)葡萄糖的攝取,平衡肝臟和胰腺中的脂肪酸β氧化以及糖異生,并阻斷脂肪生成[13]。瘦素還能夠誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子,如TNF、IL-6及IL-12,并促進(jìn)血小板聚集,因此其可能在與肥胖相關(guān)的動(dòng)脈血栓形成中起作用[14]。此外,作為脂肪細(xì)胞分泌的一種脂肪因子激素,瘦素和促炎細(xì)胞因子具有相似的結(jié)構(gòu)和功能,其在神經(jīng)內(nèi)分泌功能和代謝過程中起著關(guān)鍵作用[15]。以上證據(jù)表明,瘦素在調(diào)節(jié)葡萄糖水平、胰島素敏感性、脂肪酸分解代謝、血管生成以及血管和內(nèi)皮功能中具有潛在作用[16]。

        2 高瘦素血癥與腦卒中

        人體內(nèi)的瘦素水平與脂肪組織質(zhì)量成正比,以調(diào)節(jié)食欲及能量平衡[17],但是肥胖個(gè)體存在中樞瘦素抵抗,從而導(dǎo)致高瘦素血癥狀態(tài),且高瘦素水平與胰島素抵抗和心血管疾病獨(dú)立相關(guān)[18-19]。有研究表明,中樞瘦素抵抗會(huì)進(jìn)一步加重肥胖,而肥胖引起的瘦素抵抗會(huì)損傷許多外周組織,包括肝臟、胰腺、血小板、心腦血管。此外,糖尿病、肥胖、高血壓和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等腦卒中的高危因素與高瘦素水平密切相關(guān)[6]。目前,大部分研究結(jié)果顯示,循環(huán)中高水平的瘦素增加了腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)[7, 20-21],是缺血性腦卒中的高危因素,且獨(dú)立于傳統(tǒng)的腦血管病高危因素[22-23]。Soderberg等[24]發(fā)現(xiàn),瘦素是出血性腦卒中的生物標(biāo)志物,此外,高血漿瘦素水平還是男性缺血性腦卒中和出血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[25-26]。Liu等[27]在21~84歲的非裔美國人群中發(fā)現(xiàn),高瘦素水平也是女性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)作用。一項(xiàng)隨訪9年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于無卒中病史的歐洲白人而言,高瘦素水平與腦卒中發(fā)病率相關(guān)[28]。因此,在肥胖、高血壓、冠心病、糖尿病及免疫異常的個(gè)體中,瘦素并不能發(fā)揮促進(jìn)能量代謝的作用,高瘦素水平在動(dòng)脈硬化及腦卒中方面并沒有保護(hù)作用。其機(jī)制可能是:瘦素上調(diào)多種炎性因子,包括TNF-α、IL-6、IL-12等,高瘦素水平可激發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)[6],促進(jìn)血小板聚集[29],最終導(dǎo)致血小板聚集并誘發(fā)急性缺血性腦卒中[30]。另外,瘦素還可以激活腦梗死動(dòng)物模型的交感系統(tǒng)。Jochem等[31]研究發(fā)現(xiàn),大腦中動(dòng)脈閉塞的大鼠接受20 min的瘦素治療后,其去甲腎上腺素的血漿濃度明顯增高,導(dǎo)致血管收縮,進(jìn)而擴(kuò)大梗死面積。

        盡管大部分研究認(rèn)為瘦素能促進(jìn)腦卒中的發(fā)生,但來自英國的一項(xiàng)包含757例無卒中人群的隊(duì)列研究顯示,在高腰臀比人群中,血清瘦素水平與缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[32]。說明在某些分型中,瘦素可能具有保護(hù)作用。動(dòng)物卒中模型研究也發(fā)現(xiàn),瘦素可以誘導(dǎo)早期神經(jīng)保護(hù),但是對(duì)神經(jīng)發(fā)生和血管生成沒有作用,這些研究中也未觀察到動(dòng)物神經(jīng)功能的改善[33-34]?;谏鲜鲅芯?,可以推測(cè)瘦素與組織纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator,tPA)一起使用,可能是改善缺血性腦卒中預(yù)后的潛在方法[35]。

        3 瘦素與頸動(dòng)脈斑塊

        頸動(dòng)脈斑塊是導(dǎo)致缺血性腦卒中的重要危險(xiǎn)因素。而瘦素在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生機(jī)制中發(fā)揮重要作用[36]。已有研究發(fā)現(xiàn),血清瘦素水平是頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intima-media thickness,CIMT)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[22, 37-38]。高瘦素水平增加了CIMT及頸動(dòng)脈斑塊的不穩(wěn)定性,其機(jī)制可能與瘦素促進(jìn)炎癥、血管生成、血栓形成和動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)[39-40]。血清瘦素水平升高還可導(dǎo)致血管內(nèi)皮收縮因子與血管內(nèi)皮舒張因子的失衡,增加血管阻力,同時(shí),誘導(dǎo)CRP、TNF-α、IL-6等炎癥因子的表達(dá),促進(jìn)氧化應(yīng)激,刺激血管平滑肌細(xì)胞增生,從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成[41]。另一方面,肥胖病人中樞對(duì)瘦素的反應(yīng)性下降,導(dǎo)致攝食增加,能量消耗減少,糖及脂肪的代謝下降,產(chǎn)生過多的自由基、炎癥介質(zhì),加劇血管內(nèi)皮損害[12]。低鹽、低脂、低糖、地中海飲食及有氧運(yùn)動(dòng)等生活方式,可增加機(jī)體對(duì)胰島素及瘦素的敏感性,減少肥胖[42]。

        然而也有研究發(fā)現(xiàn),瘦素水平與CIMT無關(guān)[43]。但是,有數(shù)據(jù)支持高瘦素水平與斑塊不穩(wěn)定性的特征有關(guān)[44]。與無癥狀性斑塊病人相比,需手術(shù)切除斑塊病人的巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中局部可產(chǎn)生大量瘦素,提示瘦素可能通過旁分泌或自體分泌作用,導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定[45]。此外,Ob-R在進(jìn)展期的頸動(dòng)脈粥樣硬化病人中過度表達(dá)[46]。然而一項(xiàng)早期的研究報(bào)道稱,與無癥狀性頸動(dòng)脈疾病病人相比,癥狀性頸動(dòng)脈疾病病人的瘦素水平更低[47]。這可能與癥狀性頸動(dòng)脈斑塊病人服用的藥物有關(guān),因?yàn)榫哂锌箘?dòng)脈粥樣硬化及穩(wěn)定斑塊作用的他汀類藥物和抗糖尿病藥物,如西格列凈、二甲雙胍、匹格列酮、利拉格魯肽等均能降低瘦素水平[48-49]。

        綜上所述,瘦素是WAT分泌的一種重要的內(nèi)分泌激素,在控制能量和脂肪代謝中發(fā)揮作用。代謝綜合征狀態(tài)下,瘦素抵抗導(dǎo)致高瘦素血癥在缺血性腦卒中的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重大作用。干預(yù)高瘦素水平可能是改善缺血性腦卒中預(yù)后的潛在方法。

        doi:10.1177/10760296211002274.

        doi:10.1007/s11154-021-09636-2.

        doi:10.1515/cclm-2021-0366.

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