吳文華，洪小霞，徐開壽

孤獨(dú)癥譜系障礙(autism spectrum disorders，ASD)是一組以社交溝通障礙、重復(fù)刻板行為及感知覺異常為主要特征的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病[1-2]。睡眠障礙是ASD的常見共患病[3-4]，其主要表現(xiàn)為就寢阻抗、頻繁夜醒、入睡困難、晚睡習(xí)慣、夜驚、夜間遺尿、過度早醒、睡眠時(shí)間短，晝夜節(jié)律紊亂、白天嗜睡，睡眠呼吸障礙等[5-6]。隨著患兒成長(zhǎng)，其睡眠障礙將更明顯。ASD患兒發(fā)生睡眠障礙的病因及機(jī)制尚不清楚，通常認(rèn)為是由于生物和社會(huì)/環(huán)境因素相互作用導(dǎo)致神經(jīng)分泌功能紊亂及睡眠習(xí)慣改變所致[7-8]，且可能與松果體體積偏小、腦內(nèi)血漿褪黑素水平低下和調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的有關(guān)基因突變有關(guān)[9-11]。此外，胃腸道過敏、便秘、咳嗽、哮喘、打鼾、睡眠呼吸暫停、癲癇等也會(huì)引起睡眠障礙[12-13]。睡眠障礙常可加重其日間疲勞、刻板行為、多動(dòng)和注意缺陷等，不僅不利于患兒核心癥狀的干預(yù)，而且還增加了照顧者的精神壓力，嚴(yán)重降低其家庭生活質(zhì)量[14-16]。迄今為止，ASD患兒共患睡眠障礙的報(bào)道國(guó)內(nèi)鮮見。因此，本文重點(diǎn)介紹ASD患兒共患睡眠障礙的評(píng)估與干預(yù)，以期為臨床干預(yù)及將來(lái)研究提供參考。

1 ASD患兒睡眠障礙的主觀與客觀評(píng)估

主觀評(píng)估包括睡眠量表及問卷調(diào)查，可測(cè)量入睡時(shí)間、睡眠潛伏期、睡眠持續(xù)時(shí)間、夜醒情況及與睡眠相關(guān)的行為。客觀評(píng)估則包括多導(dǎo)睡眠圖、腕表式體動(dòng)記錄儀、視頻記錄儀，可用于測(cè)量睡眠質(zhì)量或睡眠結(jié)構(gòu)。在臨床實(shí)踐中客觀評(píng)估成本高且可行性有限；相比之下，主觀評(píng)估更具有成本效益，并提供了主觀的定性信息。

1.1 兒童睡眠習(xí)慣調(diào)查問卷(the children’s sleep habit questionnaire，CSHQ) 該問卷于2000年研發(fā)，廣泛用于評(píng)估3～5歲ASD患兒的睡眠問題[17-18]。其內(nèi)容包括一般資料及8個(gè)分量表：睡眠抵觸、入睡延遲、睡眠持續(xù)時(shí)間、睡眠焦慮、夜醒、異態(tài)睡眠、睡眠呼吸障礙及白天睡眠，家長(zhǎng)選擇患兒過去1個(gè)月內(nèi)睡眠問題比較典型的1周，記錄睡眠行為的平均水平。量表共33項(xiàng)，采用三級(jí)評(píng)分，依據(jù)睡眠有關(guān)行為的發(fā)生頻率，從低到高依次評(píng)為1分(偶爾)～3分(通常)，總分大于41分表明存在睡眠障礙，分?jǐn)?shù)越高，說明睡眠障礙越明顯。Owens等[17]采用兒童睡眠習(xí)慣調(diào)查問卷對(duì)469名睡眠正常兒童及 154 名睡眠障礙患兒進(jìn)行睡眠研究，結(jié)果顯示重測(cè)信度為0.62～0.79，總量表內(nèi)部一致性 P值分別為 0.68(正常兒童)及 0.78(患兒)，但是8個(gè)分量表的內(nèi)部一致性較弱(克倫巴赫系數(shù)α:0.36～0.70)。該量表通常用來(lái)評(píng)估睡眠障礙的整體嚴(yán)重程度。Goodlin等[19]用兒童睡眠習(xí)慣調(diào)查問卷評(píng)估194名學(xué)齡前兒童(包括ASD患兒)的睡眠問題，提示該量表能辨別兒童的睡眠質(zhì)量。為了能結(jié)合ASD的核心癥狀來(lái)評(píng)估患兒的睡眠情況，Johnson等[20]對(duì)310名3～7歲的ASD患兒進(jìn)行了兒童睡眠習(xí)慣調(diào)查問卷結(jié)構(gòu)因子的研究，進(jìn)而修訂了該量表，分別從睡眠常規(guī)問題、睡眠缺乏、入睡相關(guān)問題、異態(tài)睡眠/睡眠呼吸障礙、睡眠焦慮5個(gè)分量表評(píng)估睡眠行為，分量表有較好的內(nèi)部一致性。我國(guó)于2005年引入的兒童睡眠習(xí)慣調(diào)查問卷中文版，研究提示有較好的信度和效度[21]，但其局限性在于量表的設(shè)計(jì)未考慮到ASD患兒的核心癥狀。

1.2 家庭睡眠習(xí)慣調(diào)查(the family Inventory of Sleep Habits，F(xiàn)ISH) 該量表于2009年研發(fā)[22]，用于評(píng)估3～10歲ASD患兒睡眠衛(wèi)生問題。量表收集患兒白天習(xí)慣、入睡前習(xí)慣、睡眠環(huán)境、睡眠常規(guī)以及睡前父母行為五方面的內(nèi)容。照顧者針對(duì)每個(gè)條目指出患兒最近一個(gè)月內(nèi)這種情況發(fā)生的頻率(從不-1分;偶爾-2分;有時(shí)-3分;通常-4分;總是-5分)。量表得分越高表明睡眠習(xí)慣越好。與兒童睡眠習(xí)慣調(diào)查問卷相比，家庭睡眠習(xí)慣調(diào)查側(cè)重于評(píng)估ASD患兒的家庭睡眠衛(wèi)生習(xí)慣，可量化誘發(fā)睡眠障礙的睡眠衛(wèi)生因素，以獲得家庭睡眠衛(wèi)生真實(shí)信息。此量表尚未在國(guó)內(nèi)驗(yàn)證，值得在國(guó)內(nèi)進(jìn)一步研究。

1.3 Achenbach兒童行為量表(Child Behavior Checklist，CBCL) 該量表于1970年研發(fā)，包括2～3歲和4～16歲兩個(gè)分量表。量表內(nèi)容包括一般資料及100條行為問題，主要從社交退縮、抑郁、睡眠問題、軀體訴述、攻擊行為和破壞行為這六個(gè)行為因子評(píng)估兒童行為。每個(gè)條目分為“沒有、有時(shí)發(fā)生、經(jīng)常發(fā)生”這三個(gè)等級(jí)按“0、1、2”予以計(jì)分。每個(gè)行為因子的各條目得分之和為這個(gè)行為因子的總粗分。100個(gè)條目的得分加起來(lái)構(gòu)成行為問題總粗分，分?jǐn)?shù)越高，行為問題越大。研究表明該量表可區(qū)分問題行為，學(xué)齡及學(xué)齡前兒童的準(zhǔn)確率分別為87%及84%[23]。此量表有中國(guó)常模，現(xiàn)廣泛用于ASD患兒的評(píng)估，除了評(píng)估睡眠問題外，還可評(píng)估患兒的情緒、行為問題。

1.4 其它量表 有報(bào)道提示Simonds和Parrage睡眠修訂問卷、兒童睡眠問卷(Pediatric Sleep Questionnaire，PSQ)也可用于評(píng)估ASD患兒睡眠障礙[24]。

1.5 多導(dǎo)睡眠圖(Polysomnography，PSG) 多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀可記錄患兒睡眠時(shí)的腦電圖、肌電圖、眼電圖、呼吸測(cè)試、心電圖和腿部肌肉活動(dòng)情況等生理參數(shù)，是兒童睡眠障礙診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[25]。但多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀要求患兒在實(shí)驗(yàn)室睡整晚及在頭面部整夜固定電極，而ASD患兒通常較難適應(yīng)陌生且封閉的環(huán)境及在身體粘貼異物，因此操作上較為困難[25]。研究提示盡管存在耐受性差、脫落率高等情況，仍有86%的患兒能完成檢測(cè)[26]。

1.6 腕表式體動(dòng)記錄儀(Actigraphy，ACT) 腕表式體動(dòng)記錄儀是一種微型睡眠記錄儀，多佩戴于患兒非利手腕部?？墒占純嚎偹邥r(shí)間、睡眠效率、入睡潛伏期、入睡后醒來(lái)時(shí)間、總清醒時(shí)間、清醒時(shí)間百分比、覺醒次數(shù)等，從而用于監(jiān)測(cè)兒童的失眠、睡眠-覺醒障礙、中樞性嗜睡障礙等[27]。有研究表明腕表式體動(dòng)記錄儀可客觀有效地評(píng)估ASD患兒睡眠問題，值得臨床推廣[28]。

1.7 視頻記錄儀 視頻記錄儀是一種延時(shí)視頻記錄系統(tǒng)，主要用于收集患兒睡眠行為的客觀資料，可以記錄睡眠持續(xù)時(shí)間、睡眠覺醒狀態(tài)、夜間覺醒頻率、肢體運(yùn)動(dòng)、呼吸暫停及異態(tài)睡眠等。其優(yōu)點(diǎn)是可以在家里收集患兒睡眠狀況，對(duì)難以適應(yīng)陌生環(huán)境的ASD患兒較為適用。但攝像機(jī)、紅外線光令患兒產(chǎn)生不適感，影響睡眠行為觀察；此外，不少ASD患兒晚上時(shí)常更換睡覺位置而影響即時(shí)記錄[24]。鑒于視頻記錄儀能彌補(bǔ)多導(dǎo)睡眠圖或腕表式體動(dòng)記錄儀所不能觀察到的患兒具體的睡眠行為，故臨床工作中可用視頻記錄儀、睡眠量表聯(lián)合多導(dǎo)睡眠圖或腕表式體動(dòng)記錄儀評(píng)估ASD患兒睡眠問題，以便獲得更準(zhǔn)確的睡眠數(shù)據(jù)。

2 ASD共患睡眠障礙的干預(yù)

ASD患兒共患睡眠障礙的干預(yù)方法包括睡眠行為教育與治療、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激、口服外源性褪黑激素、利培酮、中醫(yī)藥治療等[29]。

2.1 睡眠行為教育與治療 睡眠行為教育是指教給照顧者關(guān)于睡眠的“策略和技術(shù)”，其內(nèi)容是由專業(yè)人員對(duì)照顧者進(jìn)行1h一對(duì)一或團(tuán)體睡眠行為教育，其內(nèi)容包括建立就寢程序、規(guī)律的作息時(shí)間、減少屏幕暴露、適合孩子的就寢環(huán)境及常規(guī)等[30-32]。睡眠行為治療是指對(duì)ASD患兒睡眠問題評(píng)估后，針對(duì)性的運(yùn)用消退法，照顧者的支持、鼓勵(lì)及安慰，制定睡眠常規(guī)、睡眠時(shí)相治療矯正睡眠問題[33]。與只把睡眠行為教育手冊(cè)給照顧者相比，對(duì)照顧者進(jìn)行睡眠行為教育更能改善ASD患兒的睡眠[34]。

2.2 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激通過電磁感應(yīng)在大腦皮層產(chǎn)生局部電流，導(dǎo)致局部神經(jīng)元去極化；其在不同頻率下可產(chǎn)生不同的生物效應(yīng)，如頻率低于或等于1Hz時(shí)具有腦皮質(zhì)功能抑制效應(yīng)，而頻率高于1Hz時(shí)則具有腦皮質(zhì)功能增強(qiáng)效應(yīng)[35]。臨床研究已證實(shí)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激安全且耐受性好，其可刺激ASD患兒前額葉背外側(cè)區(qū)(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)，增加腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，改善睡眠癥狀；其治療參數(shù)多為頻率1Hz，刺激8s，間歇3s，刺激個(gè)數(shù)為8個(gè)，重復(fù)刺激82次，82%的運(yùn)動(dòng)閾值[36,37]。有學(xué)者應(yīng)用上述參數(shù)治療5名ASD共患睡眠障礙患兒，1次/d，15min/次，10次/療程；兩療程結(jié)束后5名兒童的睡眠障礙均有不同程度改善[38]；但其局限在于樣本量太小、缺乏對(duì)照。也有文獻(xiàn)報(bào)道低頻經(jīng)顱磁刺激顱頂中央(Cz)后1cm區(qū)可加深睡眠和增強(qiáng)腦電慢波活動(dòng)[39]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激作為一種非侵入性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，由于其安全且耐受性好，臨床上可考慮聯(lián)合行為干預(yù)改善患兒睡眠障礙。

2.3 藥物治療

2.3.1 外源性褪黑激素 褪黑激素由松果體分泌，是睡眠-覺醒節(jié)律的調(diào)節(jié)劑。約51%的ASD患兒褪黑激素水平較低，且可能與其睡眠障礙有關(guān)[40]。褪黑素主要通過介導(dǎo)褪黑激素受體1(melatonin receptor 1，MT1)和褪黑激素受體2(melatonin receptor 2，MT2)發(fā)揮作用，激活褪黑激素受體1可抑制視交叉上核神經(jīng)元放電，促進(jìn)睡眠；而激活褪黑激素受體2則可使放電的時(shí)相移動(dòng)，調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律[41]。研究證實(shí)外源性褪黑素可有效改善ASD患兒睡眠障礙[42-43]。目前研究支持短期使用外源性褪黑素治療ASD患兒睡眠障礙，劑量范圍是0.5～15mg，多數(shù)研究使用3～5mg，在睡前30min服用，治療第1周可明顯改善患兒睡眠，可持續(xù)數(shù)月，安全、耐受性好[44]。此外，補(bǔ)充外源性褪黑激素并輔以行為干預(yù)則更有效，尤其是改善睡眠持續(xù)時(shí)間和睡眠潛伏期[44]。Gringras等[42]報(bào)道125名2～17.5歲ASD共患睡眠問題患兒，其睡眠癥狀≥3個(gè)月，將患兒隨機(jī)分為2組，一組口服外源性褪黑激素2～5mg/d(滴定量達(dá)10mg/d)，另一組口服安慰劑，兩組患兒都輔助以行為治療，在13周時(shí)，睡眠日記報(bào)告顯示口服外源性褪黑激素的睡眠潛伏期下降幅度大于安慰劑組。然而，也有報(bào)道提示部分ASD患兒口服外源性褪黑激素后睡眠無(wú)改善或長(zhǎng)期服用產(chǎn)生了耐受[45]。綜上，臨床上可推薦口服外源性褪黑激素聯(lián)合行為干預(yù)以改善睡眠潛伏期，提高總睡眠時(shí)間和效率。

2.3.2 利培酮 利培酮為多巴胺和5羥色胺受體的拮抗劑，選擇性作用于大腦前額葉外皮質(zhì)，通過增加其多巴胺含量來(lái)改善睡眠癥狀[46]。研究顯示16例共患睡眠障礙的ASD患兒口服小劑量利培酮后，14例患兒的睡眠質(zhì)量顯著改善[47]。也有文獻(xiàn)報(bào)道101名5～17歲ASD共患睡眠障礙患兒每天口服一次0.5～3.5mg的利培酮，持續(xù)治療8周后，患兒入睡困難較前改善且平均睡眠時(shí)間每天增加29min[29]。由于長(zhǎng)期口服利培酮存在體重增加的風(fēng)險(xiǎn)及可能引起阻塞性睡眠呼吸暫停，故治療時(shí)應(yīng)定期監(jiān)測(cè)體重、血脂和血糖等[48]。臨床上常采用利培酮聯(lián)合行為干預(yù)治療嚴(yán)重ASD共患多動(dòng)、激越及睡眠障礙患兒。

2.4 其他治療 部分ASD患兒由于扁桃體或腺樣體肥大引起阻塞性睡眠呼吸暫停，則需手術(shù)治療，同時(shí)還需控制體重[35]，必要時(shí)持續(xù)正壓通氣治療。不少文獻(xiàn)報(bào)道中醫(yī)藥及食物療法治療ASD患兒睡眠障礙，如按摩療法、針灸、中藥治療、芳香療法、補(bǔ)充維生素、飲食治療等，其可能有一定療效，但缺乏循證學(xué)支持[49-50]。

3 小結(jié)

ASD患兒常共患睡眠障礙，其與問題行為、社交、認(rèn)知缺陷及ASD癥狀嚴(yán)重程度正相關(guān)；良好的睡眠可增加大腦可塑性，進(jìn)而有助于認(rèn)知、情感和行為發(fā)展。主觀評(píng)估由于其實(shí)用、經(jīng)濟(jì)，是臨床評(píng)估ASD睡眠常用的方法?？陀^評(píng)估則能更準(zhǔn)確反映患兒睡眠生理狀況，但因價(jià)格昂貴、操作困難，故在臨床使用較少。然而，若要準(zhǔn)確收集ASD患兒睡眠數(shù)據(jù)仍需主觀與客觀評(píng)估相結(jié)合。ASD患兒睡眠障礙的干預(yù)療效仍不滿意，研究提示褪黑激素、睡眠行為教育與治療、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激這三種技術(shù)較有前景，但缺乏大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。未來(lái)應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行臨床研究以及探尋ASD的睡眠調(diào)節(jié)及控制基因，以加強(qiáng)兒童ASD共患睡眠障礙的管理與干預(yù)。