彭麗潔 李國勝

直腸癌是全球常見的惡性腫瘤之一，據(jù)全球癌癥流行病學(xué)數(shù)據(jù)庫結(jié)果顯示,2018年全球癌癥病例數(shù)新增1800萬例，結(jié)直腸癌約占新增癌癥病例總數(shù)的10.2%，位于惡性腫瘤第3位。同年結(jié)直腸癌死亡病例達到80萬例，約占癌癥總死亡數(shù)的9.2%，位于惡性腫瘤第3位[1]。2018年中國癌癥統(tǒng)計報告顯示，我國結(jié)直腸癌發(fā)生率居全部惡性腫瘤第3位，病死率居第5位。由于直腸癌早期無典型臨床癥狀，大部分患者出現(xiàn)癥狀時，往往已經(jīng)處于進展期。

目前直腸癌的治療仍然是以手術(shù)治療為主，新輔助治療后手術(shù)治療是局部進展期直腸癌的標準治療方案。臨床上將直腸癌分為低位直腸癌(距齒狀線5cm以內(nèi))、中位直腸癌(距齒狀線5～10cm)、高位直腸癌(距齒狀線10cm以上)。不同位置的腫瘤手術(shù)方式有所差別，中、低位直腸癌因涉及是否保留肛門括約肌，可選擇腹會陰聯(lián)合切除(abdominoperineal excision，APR)術(shù)或保留肛門括約肌的直腸低位前切除(low anterior resection，LAR)術(shù)。無論選擇何種手術(shù)方式，都需遵循全直腸系膜切除(total mesorectal excision，TME)原則[2]。TME術(shù)由Heald等[3]提出，現(xiàn)已成為直腸癌根治術(shù)的金標準，該術(shù)式可有效降低局部復(fù)發(fā)率，增加術(shù)后遠期生存率。APR術(shù)需切除肛門，行永久性結(jié)腸造口，歷史證據(jù)表明，接受APR術(shù)的患者比接受LAR術(shù)的患者生活質(zhì)量更差。LAR術(shù)顯著提高了患者術(shù)后的生活質(zhì)量，但25%～80%的患者因直腸切除和腸道重建，術(shù)后出現(xiàn)了便急、大便失禁等一系列腸道功能紊亂癥狀，臨床上將這些腸道功能紊亂癥狀稱為低位前切除術(shù)綜合征(low anterior resection syndrome，LARS)[4]。盡管LARS是一個重要且常見的術(shù)后并發(fā)癥，但近期一項對結(jié)直腸外科醫(yī)生的調(diào)查顯示，臨床醫(yī)生對LARS臨床表現(xiàn)、發(fā)病機制和治療方式的認識不夠全面[5]。LARS癥狀廣泛，發(fā)病機制也不明確,國際上暫無標準的臨床診斷和治療共識。因此本文就直腸癌術(shù)后LARS的發(fā)病機制、診斷及治療進行綜述，希望能提高臨床醫(yī)生對LARS的重視，對術(shù)后出現(xiàn)LARS的患者進行早期診斷和治療。

一、LARS的定義及發(fā)病機制

LARS既往被定義為直腸前切除術(shù)后發(fā)生的腸道功能障礙，對患者術(shù)后生活質(zhì)量產(chǎn)生負面影響的一系列綜合征。有研究者根據(jù)癥狀不同將其分為急迫失禁型和排空障礙型[6]。根據(jù)2020年的最新國際共識，LARS的定義為直腸癌患者行LAR術(shù)后，出現(xiàn)的腸道功能障礙(包括大便排空障礙、大便急迫、大便失禁、大便性狀改變、大便遺漏、反復(fù)排便時或排便后疼痛、里急后重以及其他難以預(yù)測的腸功能改變)，患者應(yīng)具備上述8個癥狀之一，并對患者的社交、日常生活、情緒及精神等產(chǎn)生了負面影響，從而導(dǎo)致患者術(shù)后生活質(zhì)量下降的綜合征[7]。LARS的發(fā)病機制目前尚不明確，結(jié)合既往研究，總結(jié)可能的發(fā)病機制如下。

1.手術(shù)損傷:隨著微創(chuàng)外科的發(fā)展，腹腔鏡LAR術(shù)已成為直腸癌的標準術(shù)式，但直腸腫瘤位于盆腔，手術(shù)空間狹窄，操作空間較小，手術(shù)過程中的操作及牽拉，均會不可避免地損傷肛門括約肌及周圍神經(jīng)，從而導(dǎo)致術(shù)后腸道功能改變。LAR術(shù)式在切除腫瘤后，經(jīng)肛門置入圓形吻合器行腸吻合術(shù)，但有研究指出，經(jīng)肛門置入吻合器的吻合方式會直接損傷肛門內(nèi)括約肌，該研究為不同材質(zhì)吻合器的對比，均經(jīng)肛門置入吻合器，傳統(tǒng)吻合器吻合的患者肛門靜息壓力顯著低于使用生物可降解吻合環(huán)吻合的患者，超聲內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)，部分患者的肛門內(nèi)括約肌斷裂，證實不同材質(zhì)的吻合器對肛門括約肌的損傷程度不同[8]。肛門內(nèi)括約肌結(jié)構(gòu)或神經(jīng)的損傷會導(dǎo)致被動的排便失禁，這可能是出現(xiàn)大便無意識遺漏的原因，因此在手術(shù)操作過程中應(yīng)盡量避免括約肌及神經(jīng)的損傷。

2.“新直腸”功能改變：直腸是儲存糞便的部位，也是排便反射的感受器，直腸腫瘤切除后，行結(jié)腸肛管吻合或結(jié)腸直腸吻合形成“新直腸”?！靶轮蹦c”的痙攣性運動過度和容量減少，可能是患者出現(xiàn)LARS的基礎(chǔ)。因結(jié)腸與直腸生理結(jié)構(gòu)不同，“新直腸”容量和順應(yīng)性均小于直腸，儲備量明顯減少，少量的糞便即引起”新直腸”收縮或痙攣，從而引起大便急迫、大便遺漏、大便失禁等腸道癥狀[9]。此外，手術(shù)過程中損傷自主神經(jīng)，吻合口近端的結(jié)腸失神經(jīng)支配，引起近端結(jié)腸動力增加，而遠端直腸的抑制缺失，從而導(dǎo)致“新直腸”過度運動，這可能是引起術(shù)后大便急迫的原因。

3.新輔助治療：手術(shù)前行新輔助治療可使腫瘤降級、降期，甚至達到完全緩解，能夠有效提高直腸癌的局部控制率以及肛門括約肌保留率，是局部進展期直腸癌的標準治療方式。但Dulskas等[10]研究發(fā)現(xiàn)，新輔助治療是發(fā)生LARS的唯一重要危險因素，該研究納入了2010～2015年立陶宛國家癌癥研究所接受直腸癌LAR術(shù)的患者，所有患者均進行了LARS評分及Wexner評分(大便失禁評分)，通過單變量統(tǒng)計分析，證實術(shù)前放化療是術(shù)后排便改變的危險因素，這和其他學(xué)者的研究結(jié)論相似[4, 11]。究其原因，可能是放療導(dǎo)致直腸組織損傷，引起直腸功能障礙，從而使LARS的發(fā)生率增加。

4.腫瘤及吻合口位置：直腸癌的手術(shù)方式主要根據(jù)腫瘤距肛緣的距離而定，手術(shù)原則以根治性切除為前提，遠端切緣距腫瘤下緣至少2cm，吻合口位置與腫瘤位置密切相關(guān)。研究顯示，腫瘤高度降低1cm，重度LARS的發(fā)生率增加1.29倍[12]。左蘆根等[13]研究發(fā)現(xiàn)，吻合口距離肛緣<5cm是影響LARS好轉(zhuǎn)的獨立危險因素，吻合口位置越低，術(shù)后發(fā)生LARS的可能性越大。一項關(guān)于LARS患病率及危險因素的Meta分析顯示，低位腫瘤及低吻合口對術(shù)后腸功能有顯著負面影響，殘留直腸≤4cm的患者發(fā)生LARS的風(fēng)險為殘留直腸>4cm患者的4.6倍[14]。分析原因可能是吻合口位置越低，手術(shù)中損傷肛門內(nèi)括約肌、直腸壁內(nèi)神經(jīng)叢等可能影響排糞的組織結(jié)構(gòu)的可能性越大，術(shù)后出現(xiàn)LARS的風(fēng)險則越高。

5.其他因素:有研究指出,術(shù)后出現(xiàn)吻合口并發(fā)癥，尤其是術(shù)后出現(xiàn)吻合口漏與LARS的風(fēng)險增高存在明顯的相關(guān)性[15]。預(yù)防性回腸造口是否為LARS的危險因素，目前尚存在爭議。Gadan等[16]進行了一項多中心隨機臨床試驗，對行預(yù)防性回腸造口的患者進行了12年的隨訪，結(jié)果顯示，造口組大便失禁的發(fā)生率高于無造口組。但也有研究指出，預(yù)防性回腸造口不影響肛門直腸功能[4]。對于腫瘤位置較低或新輔助治療后手術(shù)的患者，預(yù)防性造口可預(yù)防或減少術(shù)后吻合口漏的發(fā)生。比較術(shù)后LARS與吻合口漏的發(fā)生風(fēng)險及后果，吻合口漏的風(fēng)險明顯高于LARS的風(fēng)險,因此應(yīng)根據(jù)患者腫瘤的位置和情況，個體化擬定手術(shù)方案。女性、術(shù)前麻醉分級等可能也與術(shù)后LARS的發(fā)生相關(guān)，但目前研究數(shù)據(jù)較少，還需大量的隨機臨床試驗來證實。

二、LARS評分

為了便于評估LAR術(shù)后患者排便功能障礙的嚴重程度，Emmertsen等[17]開發(fā)了LARS評分，該評分為直腸癌LAR術(shù)后腸功能障礙的評分量表，共包含5個條目，即排氣失禁、稀便失禁、每日排便次數(shù)、里急后重感和排便急迫感。5個條目總分為42分，0～20分為無LARS，21～29分為輕度LARS，30～42分為重度LARS。LARS評分的信度及效度已在國際上得到證實[18]。曹蘭玉等[19]也對LARS評分漢化版進行了初步評價，證實其是評估LARS的有效量表。因此，LARS評分可用于對直腸癌術(shù)后患者進行初步篩查，以便早期對出現(xiàn)LARS的患者進行診斷和治療。

三、LARS的治療

LARS包含的癥狀較多，LAR術(shù)后出現(xiàn)的腸道功能障礙都可以納入LARS，但目前缺乏有效的治療方案，治療主要以改善腸道功能為原則。目前LARS的治療方式包括以下4種。

1.藥物治療：LARS的藥物治療除止瀉(洛哌丁胺)、解痙(山莨菪堿)等對癥支持治療之外，近期研究報道，血清素5-羥色胺(5-HT3)受體拮抗劑能有效改善患者的腸道功能障礙。日本曾進行了一項隨機對照實驗，該實驗納入的所有病例每天均攝入雷莫司瓊(5-HT3受體拮抗劑)，比較藥物攝入之前和攝入1個月后的術(shù)后排便功能，發(fā)現(xiàn)使用雷莫司瓊后，患者平均大便失禁評分從12.3分降至9.3分，每日排便次數(shù)平均值從10.8次降至5.7次，與排便功能障礙相關(guān)的所有參數(shù)均有明顯改善[20]。但5-HT3治療LARS的有效性仍需更多的研究來評估。

2.肛門灌洗：預(yù)防性或治療性的肛門灌洗治療可改善直腸癌術(shù)后患者的生活質(zhì)量。Rosen等[21]進行了一項隨機臨床試驗，比較了直腸癌術(shù)后即預(yù)防性接受肛門灌洗治療的患者與僅行支持療法的患者，結(jié)果顯示治療組每日(日間、夜間)排便次數(shù)明顯減少，術(shù)后1個月、3個月平均LARS評分也明顯低于對照組。Martellucci等[22]也證實了經(jīng)肛門灌洗治療可顯著改善患者的大便失禁和生活質(zhì)量。LAR術(shù)后的患者，尤其是合并高危因素的患者，可以在術(shù)后早期即進行肛門灌洗治療，但肛門灌洗所需的最佳水量、沖洗的時間間隔、長期安全性以及是否可用為終身治療的問題仍然需要更多大樣本量的研究來解答。

3.骶神經(jīng)刺激(sacral neurostimulation，SNS)：SNS包括短期間斷SNS和長期持續(xù)SNS(需置入骶神經(jīng)電刺激裝置)，是治療肛門直腸疾病的有效方法，尤其是對排糞失禁、便秘等有明顯效果。該治療分為兩個階段，首先是外周神經(jīng)刺激階段，如果在10～28天的試驗刺激中，大便失禁發(fā)作改善≥50%，則進行永久性置入，試驗期和永久性置入都可以在門診鎮(zhèn)靜、局部和全身麻醉下進行[23]。有研究者曾對11例LARS患者置入SNS裝置，隨訪9個月后發(fā)現(xiàn)，通過神經(jīng)刺激，所有患者的平均Wexner評分從17.7分降至4.6分，LARS評分從36.9分下降到11.4分[24]。Eftaiha等[25]的研究也得出了類似的結(jié)論。最新的Meta分析也證實了SNS治療LARS不僅改善了腸功能障礙癥狀，還改善了生活質(zhì)量[26]。雖然在研究中，沒有患者出現(xiàn)并發(fā)癥，但它仍然是一種侵入性手術(shù)，具有潛在的風(fēng)險，如刺激器導(dǎo)線移位、感染和慢性疼痛等，因此應(yīng)向患者充分說明風(fēng)險，做好醫(yī)患溝通。

4.盆底康復(fù)治療:盆底康復(fù)治療是無創(chuàng)治療，操作簡單，包括盆底肌肉訓(xùn)練、生物反饋訓(xùn)練和直腸氣囊訓(xùn)練，已成為治療大便失禁的標準技術(shù)。Liang等[27]的研究表明，行生物反饋治療后，患者的Wexner評分、排便次數(shù)、和肛門直腸最大靜息壓均有顯著改善。盆底康復(fù)治療可恢復(fù)肛門括約肌的肌肉力量、協(xié)調(diào)性和收縮的時間，增加患者感知直腸擴張的能力，明顯改善了LAR術(shù)后的腸道功能障礙。

四、展 望

LARS的發(fā)生、發(fā)展是多因素的，可嚴重影響患者的生活質(zhì)量，對患者的精神、情緒及日常生活都造成了很大的影響。相較其他術(shù)后并發(fā)癥，這種功能性的術(shù)后并發(fā)癥還未引起結(jié)直腸外科醫(yī)生的足夠重視，以前認為LARS會在術(shù)后12個月有所好轉(zhuǎn)，但長期研究表明,術(shù)后10年或更長時間仍會存在。對于LARS的預(yù)防，應(yīng)將重點放在控制高危因素以及進一步深入明確LARS的發(fā)病機制中，由于目前暫無規(guī)范化的治療方案，制定規(guī)范化的治療方案也是下一步研究的重點，對于LAR術(shù)后的患者或者是存在高危因素的患者，應(yīng)常規(guī)使用LARS評分量表對患者進行隨訪，了解有無LARS發(fā)生及其嚴重程度。目前LARS的治療包括飲食調(diào)節(jié)、藥物治療、盆底康復(fù)治療、骶神經(jīng)刺激治療等，由于這些治療方案的研究都是小樣本量的，所以每一項治療方案都需要進行大樣本量的研究來證實其治療的有效性和安全性。