孫君碟 向作林

肝臟富含血竇，受肝動脈和門靜脈雙重血供，常成為惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的器官。有研究表明，原發(fā)腫瘤進展過程中25%～50%可轉(zhuǎn)移到肝臟[1]。手術(shù)切除治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移癌至今仍然是治療的“金標準”，但能進行手術(shù)治療的患者較少，大部分患者不適合手術(shù)治療[2]。因此尋找合適的替代治療方法治療轉(zhuǎn)移性肝癌顯得尤為重要。肝癌的放射治療已經(jīng)出現(xiàn)很多年，但由于放療技術(shù)精準度有限導(dǎo)致對周圍正常組織損傷較大，使得放射性肝損傷(radiation-induced liver disease，RILD)發(fā)生率一直處于較高水平，從而限制了其應(yīng)用。隨著立體定向放射外科的出現(xiàn)，現(xiàn)在立體定向放射治療(stereotactic body radiaton therapy，SBRT)也開始廣泛應(yīng)用于體部腫瘤。SBRT將較高的放射治療劑量精準地集中在腫瘤治療靶區(qū)內(nèi)，并在到達靶區(qū)周圍組織時劑量銳減[3]。SBRT對于正常肝組織的損傷遠小于傳統(tǒng)放射治療，應(yīng)用其治療肝臟病灶的RILD發(fā)生率已大大減少。

一、SBRT與常規(guī)放射治療

SBRT與常規(guī)放射治療并不是簡單的分割劑量和分割次數(shù)上的差別。基于高劑量治療的SBRT在細胞生物學(xué)效應(yīng)上與常規(guī)分割也存在差異，并且作為SBRT能取得較高的局部控制(local control，LC)和總體生存(overall survival，OS)的原因之一。細胞DNA的損傷是放射治療的基礎(chǔ)。SBRT不同于常規(guī)放射治療，其較高的放射治療劑量不僅損傷了更多的DNA數(shù)量，還造成了更復(fù)雜的DNA損傷，使得DNA的修復(fù)變得更加困難從而導(dǎo)致更多腫瘤細胞的死亡[4]。細胞在細胞周期的不同時期對放射的敏感度不同。G2和M期的細胞對放射線最敏感，用細胞周期特異性酯酶將細胞阻斷在G2期，細胞的放射敏感度有所提高[5]。相較于傳統(tǒng)放射治療，SBRT能延長細胞周期的檢查點使得細胞處于放射敏感期從而提高放射治療的療效[6]。殘存腫瘤細胞的再增殖也是影響療效的原因之一。SBRT對于腫瘤的殺傷能力更加強大，殘存的腫瘤細胞再增殖能力被減弱從而減少了腫瘤細胞再增殖引起的放射失敗[7]。

放射治療不僅破壞了腫瘤細胞，同時對于一些正常細胞也有損傷，其中比較重要的有循環(huán)中的淋巴細胞。腫瘤能夠不受正常限制生長，主要原因是存在免疫逃避的微環(huán)境，對于淋巴細胞的損傷會使得腫瘤的這種作用進一步擴大。淋巴細胞作為放射敏感細胞在血管中流動很容易受到放射線的損傷[8]。在大多數(shù)腫瘤中淋巴減少是放療后影響預(yù)后的因素之一[9～11]。傳統(tǒng)放射治療對于局部病灶照射時間長、體積大，加上血流流動這一特點，使得受到照射的淋巴細胞更多。而SBRT因為照射時間短以及照射位置精確從而減少了對循環(huán)血流中淋巴細胞的殺傷作用，因此也能從側(cè)面提高其對腫瘤的殺傷效果。此外，SBRT對于免疫的激活，恢復(fù)免疫抑制的機制是現(xiàn)在研究的熱點，免疫聯(lián)合SBRT提高了一部分腫瘤的治療療效，但是免疫聯(lián)合SBRT在肝臟腫瘤中的應(yīng)用目前還有待于進一步探索。

二、SBRT的劑量選擇

SBRT治療不同腫瘤時劑量不同。現(xiàn)有研究雖然顯示SBRT在轉(zhuǎn)移性肝癌治療后能取得良好的療效，但其治療劑量并不統(tǒng)一。肝細胞屬于放療敏感細胞，如何在盡量減少損傷的基礎(chǔ)上最大限度地使腫瘤細胞死亡是研究的重要目標之一。危及器官的受量是在制定計劃時重要的考慮因素之一，如何能在減少周圍危及器官的受量并且又能使腫瘤減小甚至消失，以達到一個較高的局部控制率和較長的生存時間，并讓患者得到良好的經(jīng)濟-效益的最大化還需進一步研究。

一項Ⅱ期臨床研究采用較高的放射治療劑量來觀察SBRT后的長期療效和毒性反應(yīng)。研究納入76個病灶，其中82%的病灶接受75Gy/3f的治療。治療后平均1年局部控制率高達94.0%±3.1%,3年和5年局部控制率均達78.0%±5.9%。所有患者5年生存率為17%，中位生存時間達到27.6個月(95%CI:23.2～34.8個月)。僅1例患者在治療6個月時出現(xiàn)3級晚期放射反應(yīng)，兩例患者分別在5個月和7個月時出現(xiàn)2級放射反應(yīng)，沒有患者出現(xiàn)放射性肝損傷[12]。這項研究單次分割劑量高達15Gy，盡管未發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)放射性肝損傷，但是進行類似高劑量治療研究的并不多。一些研究者進行了相對較低的SBRT劑量的Ⅰ期和Ⅱ期的臨床研究，發(fā)現(xiàn)6次分割對于轉(zhuǎn)移性肝癌的SBRT治療是安全的，并且大部分患者可以擁有較長的局部控制率[13]。

加拿大研究者的一項前瞻性研究中，就對81例轉(zhuǎn)移性肝癌分別接受中位劑量為43Gy/6f的SBRT治療，未觀察到2級及以上的經(jīng)典或非經(jīng)典RILD。49例(61%)患者轉(zhuǎn)氨酶在治療3個月內(nèi)升高，23例(28%)患者在治療3個月內(nèi)出現(xiàn)白蛋白降低，所有異常指標均為一過性改變。多因素分析顯示，對700ml有效肝體積使用更高劑量照射的患者更有可能出現(xiàn)肝酶惡化[14]。在最近一項Ⅰ期臨床研究RTOG-0438中，研究者就23例患者進行10次分割的SBRT療效分析。每例患者不超過5個病灶且病灶總和≤8cm，其中8例患者接受40Gy/10f，7例接受45Gy/10f，8例接受50Gy/10f的放療。至試驗截止，中位OS為24.1個月，僅1例接受45Gy/10f的患者出現(xiàn)4級及以上不良反應(yīng)[15]。雖然對于轉(zhuǎn)移性肝癌的SBRT治療療效可觀，毒性不良反應(yīng)相對較小，但其最佳放射治療劑量現(xiàn)在仍然沒有定論，需要更多的臨床研究。

三、SBRT與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達70%，手術(shù)是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的首選局部治療手段，但是能進行手術(shù)的患者并不多[16]。SBRT提供了一種可替代、非侵入性的方法來治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移。加拿大研究者對進行Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究的肝轉(zhuǎn)移患者中的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進行長期隨訪研究。這些患者均接受22.7～62.1Gy/6f放療，并未出現(xiàn)2級以上的急性毒性不良反應(yīng)。患者1年LC和OS為50%和63%，而4年LC和OS為26%和9%[14]。一些研究者進行Meta分析顯示，SBRT治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的1年、兩年LC分別為67.0%和59.3%，1年和兩年的OS分別為67.18%和56.50%，并且發(fā)現(xiàn)生物等效劑量(biologically effective dose, BED)的提高與LC和OS呈線性正相關(guān)[17]。韓國一項針對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移SBRT的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，70例患者103個轉(zhuǎn)移灶分別在BED≤80Gy、100～112Gy和≥132Gy的不同組進行治療，總體2年LC 分別為52%、83%和89%，但在不同BED組治療的患者LC也存在差異[18]。

轉(zhuǎn)移性肝癌除了大部分來自結(jié)直腸癌以外，還有一部分來自胃癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌等。莫菲特癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)了不同類型的惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移對放射治療敏感度不同，并通過放射敏感度指數(shù)(radiosensitivity，RSI)來加以區(qū)別[19]。他們通過372個肝轉(zhuǎn)移組織樣本發(fā)現(xiàn)，不同原發(fā)腫瘤組織肝轉(zhuǎn)移的放射敏感指數(shù)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(胃腸道間質(zhì)瘤-0.57，黑色素瘤-0.53，結(jié)直腸神經(jīng)內(nèi)分泌-0.46，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌-0.44，結(jié)直腸腺癌-0.43，乳腺腺癌-0.35，肺腺癌-0.31，胰腺腺癌-0.31，肛門鱗狀細胞癌-0.22，小腸神經(jīng)內(nèi)分泌-0.20，P=0.000)。研究發(fā)現(xiàn)，指數(shù)越高放射敏感度越差，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移對于放療相對敏感。在這項研究中除了給出放射治療的RSI，另外還對27個結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移灶和11個非結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移灶的LC進行比較，發(fā)現(xiàn)這11個來自RSI較低的原發(fā)腫瘤的肝轉(zhuǎn)移灶進行SBRT后2年LC(100%)高于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶(59%)[19]。

米蘭人類癌癥中心在對268個肝轉(zhuǎn)移灶進行分析時，同樣發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌來源的轉(zhuǎn)移灶LC低于非結(jié)直腸癌來源的病灶(P=0.03)，但是來自非結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的病灶大部分來源于RSI較低的原發(fā)腫瘤[20]。國際多中心臨床試驗NCT01885299顯示，在427例患者568個肝轉(zhuǎn)移灶中發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶與非結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移灶在LC方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但此研究與米蘭的研究都發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌、乳腺癌、婦科腫瘤肝轉(zhuǎn)移中OS存在明顯優(yōu)勢[21]。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高，一些研究者認為SBRT治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移療效不及非結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，但是也有研究者持不同意見，有待于進一步的研究。無論如何SBRT對于提高結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的局部控制還有提高其總體生存都有益，并且可能隨著BED的提高而提高。

四、SBRT與其他局部治療

經(jīng)動脈栓塞化療(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是原發(fā)性不可切除的肝癌治療的局部手段之一。在轉(zhuǎn)移性肝腫瘤中，因其與原發(fā)肝癌的血供不同，TACE治療療效并不理想。射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)和微波消融(microwave ablation，MVA)也是轉(zhuǎn)移性肝癌常用的局部治療手段。關(guān)于肝轉(zhuǎn)移腫瘤的立體定向放射治療療效報道大多為回顧性，進行對照實驗的較少。研究者分析2000～2015年病理診斷為不可切除的肝轉(zhuǎn)移癌,其中，112例患者行RFA，170例患者行SBRT。2年SBRT患者的局部無病生存率(freedom from local progression，F(xiàn)FLP)為88.2%，優(yōu)于行RFA的患者(73.9%，P=0.06)，并且當腫瘤直徑≥2cm時SBRT 顯示出較高的FFLP(P<0.01)[22]。

一項傾向性研究分析SBRT和MVA治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的無病生存率差別，所有分析病灶最大直徑<4cm，經(jīng)治療后MVA組的1年FFLP為84%，而SBRT組的1年FFLP為91%(95%CI：81%～95%)高于MVA治療組(P=0.024)[23]。無論是TACE、RFA或者MVA，都是侵入性的有創(chuàng)操作，可能會導(dǎo)致感染或是腫瘤沿著治療針道的轉(zhuǎn)移，并且對于靠近大血管及肝門部位的腫瘤，由于血液的流通效應(yīng)，常導(dǎo)致治療失敗。而SBRT作為非侵入性的局部治療方式可能會成為良好的替代治療方法。尤其對于大病灶以及位置隱蔽的病灶SBRT有其不可取代的優(yōu)勢。當然關(guān)于SBRT與其他肝轉(zhuǎn)移局部治療方式比較的療效，有待于更多前瞻性的臨床研究。

五、影響SBRT療效的因素

LC是做局部治療的關(guān)注重點，很多研究在進行分析的時候都會對影響LC和OS的獨立預(yù)測因素進行分析。無論何種分析方法，對于LC而言，靶區(qū)劑量的大小是一致認為的獨立預(yù)測因素。對于OS而言，腫瘤體積是其獨立預(yù)測因素[18, 21]。另外，近年來有專家提出設(shè)想，建立了LC和OS之間關(guān)系的預(yù)測模型。研究納入27家德國和瑞士的醫(yī)院，分析了388例患者500個病灶(291個肝轉(zhuǎn)移、209個肺轉(zhuǎn)移)。研究者們發(fā)現(xiàn)無論在肺轉(zhuǎn)移還是肝轉(zhuǎn)移患者中，擁有更長局部控制的患者其生存率更高[24]。隨后一些專家在探索結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移療效時進行多因素分析也發(fā)現(xiàn)局部控制率和患者總體生存和無病生存之間的相關(guān)性，獲得良好局部控制率的患者在總體生存和無病生存都優(yōu)于未獲得局部控制的患者。LC與OS關(guān)系的探索提醒我們，進行SBRT治療雖然是對局部病灶進行治療，但獲得的不僅是更好的局部控制，可能還將影響患者的生存。所以如何用好轉(zhuǎn)移性肝癌的局部治療手段尤為重要。

六、展 望

SBRT在肝轉(zhuǎn)移癌中越來越顯示出其優(yōu)勢，與一些其他局部治療手段比較，其具有更好的局部控制和較小的毒性不良反應(yīng)。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率較高并且常為多發(fā)轉(zhuǎn)移，能手術(shù)切除的患者并不多，SBRT作為無創(chuàng)性局部治療的手段降低了患者有創(chuàng)操作的風(fēng)險，同時達到良好的局部控制并且延長患者的生存時間。盡管SBRT在轉(zhuǎn)移性肝癌治療中存在一定優(yōu)勢，但是在實際應(yīng)用中仍有許多問題亟待解決。到目前為止，國際上并沒有規(guī)范的治療劑量和分割方式，目前大部分研究屬于回顧性臨床研究，并且缺乏大樣本與其他治療方式比較的前瞻性研究，所以對于SBRT在轉(zhuǎn)移性肝癌中的應(yīng)用還需要不斷進行研究和探索。