范帥帥，高 樂, 2,，田 偉, 2,，王彪岳，王鑫國, 2,，張鐵軍，牛麗穎, 2,*

豨薟草化學成分和藥理作用及質量標志物（Q-Marker）的預測分析

范帥帥1，高 樂1, 2, 3，田 偉1, 2,3，王彪岳1，王鑫國1, 2, 3，張鐵軍4，牛麗穎1, 2, 3*

1. 河北中醫(yī)學院，河北 石家莊 050091 2. 河北省中藥配方顆粒創(chuàng)新中心，河北 石家莊 050091 3. 河北省中藥材品質評價與標準化工程研究中心，河北 石家莊 050091 4. 天津藥物研究院，天津 300462

豨薟草作為我國傳統(tǒng)中草藥，用藥歷史悠久，臨床多用于風濕痹痛的治療。豨薟草中化學成分類型豐富，主要成分為二萜類、倍半萜類、黃酮類，其二萜類成分歷來被認為是主要的藥效物質。對其化學成分、藥理作用綜述的基礎上，根據(jù)中藥質量標志物（quality maker，Q-Marker）理論，從化學成分特有性、成分有效性、可測成分、入血成分4個方面對豨薟草Q-Marker成分進行預測分析，豨薟苷、奇壬醇、豨薟精醇、槲皮素、黃芩苷作為豨薟草的Q-Marker，為豨薟草制定科學的質量標準提供依據(jù)。

豨薟草；二萜類；倍半萜類；黃酮類；質量控制；質量標志物；豨薟苷；奇壬醇；豨薟精醇；槲皮素；黃芩苷

豨薟草始載于唐代的《新修本草》，記載其：“主金瘡，止痛、斷血，生肉，除諸惡癥”。《中國藥典》2015年版收載其為菊科植物豨薟L、腺梗豨薟Makino或毛梗豨薟Makino的干燥地上部分，是典型的多基原中藥之一。其味辛、苦，性寒，具有祛風濕、利關節(jié)、解毒的功效。主要用于治療風濕痹痛、筋骨無力、腰膝酸軟、四肢麻痹、半身不遂、風疹濕瘡[1]。豨薟草在中國的主要產區(qū)有河北、四川、湖北、浙江、安徽、江西、福建、湖南、廣東、貴州、云南等地[2-3]?，F(xiàn)代藥理研究表明豨薟草具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗腦缺血損傷、心血管保護、抗腫瘤等作用[4]。豨薟草主要成分為二萜類、黃酮類、倍半萜類等，其現(xiàn)行標準收載于《中國藥典》2015年版一部，以奇壬醇作為含量測定指標[1]，質控指標單一，難以反映藥材的整體質量。隨著對豨薟草化學成分、藥理作用及臨床研究的逐步深入，其活性部位及有效成分的研究也受到關注。本文對豨薟草化學成分、主要藥理活性進行歸納總結，并對豨薟草質量標志物（quality maker，Q-Marker）成分進行預測分析，為其質量控制研究及Q-Marker的選擇提供依據(jù)。

1 化學成分

國內外對豨薟草化學成分的研究已經有3多年的歷史，豨薟草中化學成分類型較多，多數(shù)研究集中于醇提取部分的化學成分，主要含有二萜類、倍半萜類、黃酮類、甾醇類、有機酸類等化學成分，藥理實驗表明，豨簽草中的二萜類、黃酮類、倍半萜類成分能夠有效地祛除風濕、抑制腫瘤、保護心血管系統(tǒng)，其中二萜及其苷類成分含量較高，被認為是豨薟草最主要的活性成分。

1.1 二萜類

目前已從3種豨薟草中分離鑒定出多種二萜類成分，按化學結構分類主要包括海松烯型二萜類、貝殼杉烷型二萜類、鏈狀二萜類。通過文獻和數(shù)據(jù)庫收集、整理共獲得豨薟草二萜類成分66個，其中海松烯型二萜類有41個，來源于豨薟的為1～21、來源于腺梗豨薟的為22～38、來源于毛梗豨薟的為39～41，貝殼杉烷型二萜類22個來源于豨薟的為42、43來源于腺梗豨薟的為44～55、來源于毛梗豨薟的為56～63，鏈狀二萜類3個（全部來源于毛梗豨薟），化合物名稱見表1～3。

表1 豨薟草中海松烯型二萜類成分

表2 豨薟草中貝殼杉烷型二萜類成分

表3 豨薟草中鏈狀二萜類成分

1.2 倍半萜類

倍半萜類化合物是豨薟草揮發(fā)油的主要成分，倍半萜相對二萜類要少，目前已經從豨薟中分離得到的該類化合物有orientalide[28]、orientalide 1b、orientalide 4a[29]、orientin[23]以及包括9β-羥基-8β-異丁?；鞠阆﹥弱ピ趦鹊?3個內酯類化合物[6]和2-丙烯酸,2-甲基-2,3,3a,4,5,8,9,10,11,11a-十氫-6,10-二(羥甲基)-3-亞甲基-2-酮基環(huán)癸[b]呋喃-4-基酯[30]，丁林芬等[20]從毛梗豨薟95%乙醇提取物中分離得到2個新的倍半萜類化合物2-desoxy-4--pulchellin和aphanamol I。諸多藥理實驗表明豨薟草倍半萜類成分具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤等方面的藥理作用，值得深入研究。化合物名稱見表4。

1.3 黃酮類成分

曾令峰等[31]從毛梗豨薟草醋酸乙酯部位分離得到9個黃酮類化合物，分別鑒定為3,4-二甲氧基-2′,4′-二羥基查耳酮（87）；7--(β--吡喃葡萄糖基)-半乳糖（88）、7,3′,4′-三羥基黃酮（89）、5,6,7,3′,4′,5′-六甲氧基黃酮（90）、8,3′,4′-三羥基-7-甲氧基二氫黃酮（91）、5,4′-二羥基-7,3′-二甲氧基二氫黃酮醇（92）、7,4′-二羥基-3′-甲氧基二氫黃酮（93）、木犀草素（94）、槲皮素（95）；其中化合物87～92為首次從該植物中分離得到。Yao等[32]建立了微波萃取-超高效液相色譜-三重四極桿線性離子阱質譜聯(lián)用技術，測定了腺梗豨薟草中21種生物類黃酮的含量。此外豨薟草中還有3,7-二甲基槲皮素[5]、3,4′--二甲基槲皮素、3--甲基槲皮素、3,7,4′--三甲基槲皮素[33-34]、山柰酚-3--β--葡萄糖苷、槲皮素-3--β--吡喃葡萄糖苷[11]?；衔锩Q見表5。

表4 豨薟草中倍半萜類成分

1.4 其他類成分

除上述化學成分外從豨薟草中還分離到的有機酸、酯類、脂肪酸、甾醇類、香豆素類、雙色滿類、生物堿類等近40種成分?；衔锩Q見表6。

2 藥理作用

豨薟草的提取物具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗腦缺血損傷、心血管保護、抗腫瘤、防治潰瘍性結腸炎等多種藥理活性，近幾年來對豨薟草提取物及其化學成分的藥理作用的熱點研究主要集中在抗炎鎮(zhèn)痛、抗腦缺血損傷、心血管保護作用等方面，從對藥效學的研究，轉向了作用機制的研究。

2.1 抗炎、鎮(zhèn)痛作用

豨薟草用藥歷史悠久，其提取物及化學成分具有良好的抗炎鎮(zhèn)痛活性，臨床上廣泛用于治療風濕性關節(jié)炎、痛風性關節(jié)炎、關節(jié)炎等癥性疾病，而且在慢性疼痛方面（包括炎性疼痛、神經病理性疼痛、癌性疼痛）也有廣闊的應用前景[41]，但是對其疼痛的發(fā)生原理和作用機制尚不清楚，因此許多學者從藥效學的研究轉為對其作用機制研究，本文通過查閱近幾年的文獻，對豨薟草抗炎、鎮(zhèn)痛作用機制進行了匯總，見表7。

2.2 抗腦缺血損傷

韓蕾等[51]實驗發(fā)現(xiàn)豨薟草能增加腦缺血再灌注模型小鼠抗氧化酶的活性，改善腦血流，減輕血腦屏障的損傷，對腦缺血再灌注損傷具有一定的保護作用。豨薟通栓膠囊方中豨薟草為君藥，有祛風除濕、強筋通絡之效，實驗表明豨薟通栓膠囊治療痰瘀阻絡型缺血性中風療效顯著，且療效優(yōu)于對照組[52]。王永等[53]以比格犬為實驗對象，分別給予豨薟草膠囊低、中、高劑量（250、500、1000 mg/kg），結果發(fā)現(xiàn)豨薟草膠囊高劑量組能較好地對抗二磷酸腺苷誘導的血小板聚集，降低血小板凝集率、紅細胞壓積、全血黏度及血漿黏度，改善血液流變學，具有抗血栓形成和改善微循環(huán)方面的作用。婁月芬等[54]證實豨薟草總黃酮可明顯改善大鼠神經功能缺陷，減輕腦水腫，減少腦梗死面積，降低腦組織丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量，提高腦組織超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）及谷胱甘肽過氧化物酶的活性，豨薟草總黃酮有抗腦缺血損傷作用，作用機制可能與其抗氧化作用有關。趙帥等[55]基于網絡藥理學對豨薟草治療缺血性腦卒中作用機制進行研究，通路分析結果表明豨薟草通過調節(jié)血管內皮細胞生長因子A/血管內皮細胞生長因子受體2信號通路中含Ⅰ型血小板結蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶、血管內皮生長因子受體1、血管內皮生長因子受體2的表達，促進血管修復與新生；通過調節(jié)腦源性神經營養(yǎng)因子信號通路和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號通路中鈣/鈣調素依賴性蛋白激酶 II、E3泛素蛋白連接酶、絲裂原活化蛋白激酶1（mitogen-activated protein kinase1，MAPK1）、MAPK3、細胞周期蛋白依賴性激酶5、MAPK10的表達，啟動細胞存活信號，抑制神經元凋亡；通過調節(jié)核受體信號通路中雌激素受體1、核受體亞家族1H成員3、過氧化物酶體增殖物激活受體α、過氧化物酶體增殖激活受體γ的表達，調節(jié)脂質穩(wěn)態(tài)與炎癥；通過調節(jié)整合素α-II、凝血酶原、凝血因子10、血清白蛋白的表達，阻止血小板聚集，起到抗血栓作用。

表5 豨薟草中黃酮類成分

表6 豨薟草中其他類成分

表7 豨薟草抗炎鎮(zhèn)痛作用機制

2.3 心血管保護

韓蕾等[56]通過結扎大鼠冠狀動脈左前降支造成大鼠心肌缺血模型，發(fā)現(xiàn)大鼠心電圖ST段抬高幅度呈現(xiàn)下降的趨勢，心肌梗死面積呈現(xiàn)減小的趨勢，血清中MDA含量降低，證實豨薟草提取液對大鼠急性心肌缺血有一定保護作用。于靜等[57]研究發(fā)現(xiàn)與模型組比較，豨薟草提取物高、低劑量藥物組對多柔比星（doxorubicin，DOX）所致大鼠心電圖S波、T波幅度加深有明顯的恢復作用，使心率部分恢復；血清中肌酸磷酸激酶、肌酸激酶同工酶、總膽固醇、乳酸脫氫酶水平均降低，血清及心肌組織中SOD、過氧化氫酶及MDA水平均有所恢復；緩解DOX所致的心肌細胞的間質瘀血和炎細胞浸潤，且高劑量組作用最為明顯，證實豨薟草提取物能明顯減輕DOX所致大鼠的急性心肌損傷，作用機制可能與其增強抗氧化酶的活性，清除自由基，抑制脂質過氧化有關。

2.4 抗腫瘤作用

奇壬醇作為豨薟草二萜類主要活性成分之一，不僅能夠誘導細胞凋亡還能阻滯細胞周期。Lu等[58]研究發(fā)現(xiàn)奇壬醇具有體外抗腫瘤的作用，可以顯著抑制K562細胞增殖，且呈時間和劑量相關性，在24、48、72 h的半數(shù)抑制濃度分別為53.05、18.19、15.08 μg/mL；可導致細胞膜磷脂酰絲氨酸外翻，活性氧累積，線粒體膜電位降低，細胞色素C釋放，下調B細胞淋巴瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）表達（抑制細胞凋亡），上調Bcl-2相關X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）和截短型Bid（truncated Bid，tBid）蛋白水平（促進細胞凋亡）。Huang等[59]研究證實DOX與奇壬醇聯(lián)合應用可提高抗腫瘤療效，通過降低抗凋亡蛋白Bcl-2的表達，提高促凋亡蛋白Bax的表達，抑制腫瘤細胞對死亡的抵抗。DOX/奇壬醇這2種活性成分還可下調促炎細胞因子TNF-α和IL6，重塑TME，增強抗腫瘤作用，減輕單用DOX的不良反應。DOX/奇壬醇作為靶向化療和抗炎治療的一種有前景的治療方法，可能為腫瘤治療提供一種特異、高效的治療選擇。Wu等[60]從豨薟草中分離出siegenolide A、B，化合物siegenolide A和siegenolides B是不常見的具有八元環(huán)的倍半萜類化合物，多數(shù)研究表明具有α,β-不飽和內酯結構的倍半萜具有細胞毒性，2種化合物對SW480細胞均有明顯的細胞毒性，siegenolides B對HCT116和HepG2細胞具有較高的細胞毒性，對MCF-7細胞均表現(xiàn)出中等程度的細胞毒性。

2.5 防治潰瘍性結腸炎

滕天立[61]通過建立碘乙酰胺和三硝基苯磺酸（trinitrobenzene sulfonic acid，TNBS）誘導SD大鼠潰瘍性結腸炎模型，發(fā)現(xiàn)腺梗稀薟水提物能顯著抑制結腸炎大鼠體質量下降，腹瀉，便血，改善結腸組織充血和潰瘍，同時顯著抑制炎癥因子TNF-α、IL-6和IL-1β的蛋白分泌以及mRNA表達，腺梗稀薟水提物還能顯著抑制TNBS引起的過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisomal proliferator-activated receptorγ，PPARγ），NF-κB抑制蛋白α蛋白磷酸化降解和NF-κB p65的轉位入核，證實腺梗稀薟水提物對潰瘍性結腸炎具有較好的治療和修復作用，其機制可能與其通過激動PPAR-γ受體，抑制NF-κB炎癥信號通路，從而抑制炎癥因子的釋放有關。劉秀紅等[62]通過研究奇壬醇在葡聚糖硫酸鈉誘導的小鼠潰瘍性結腸炎發(fā)生和發(fā)展中的作用，證實奇壬醇可通過抑制血清γ-干擾素、IL-17A、IL-6和TNF-α的分泌并誘導淋巴細胞凋亡（尤其是CD4+T細胞）來降低潰瘍性結腸炎的嚴重程度。

2.6 其他作用

豨薟草除上述作用外還具有治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡[63-64]、抗肝腎損傷[65]、降血糖[66-67]、抗菌[68-69]等的藥理活性。

3 豨薟草Q-Marker預測分析

豨薟草作為多基原藥材，《中國藥典》2015年版收載其為菊科植物豨薟、腺梗豨薟或毛梗豨薟的的干燥地上部分，規(guī)定了奇壬醇（C20H34O4）的含量不得少于0.050%。中藥材化學成分復雜多樣，其檢測指標僅為1種二萜類成分，不能體現(xiàn)豨薟草的整體質量。劉昌孝院士[70-72]提出中藥Q-Marker的新概念新理念，存在于中藥材和中藥產品（中藥飲片、中藥提取物、中藥煎劑、中成藥制劑等）中固有或加工制備過程中形成的、與中藥的功能屬性密切相關的化學物質，作為反映中藥安全性和有效性的標示性物質進行質量控制。因此，本文通過文獻分析，對豨薟草的Q-Marker 進行預測，并對其質量進行客觀評價，以期建立豨薟草藥材的質量控制方法。

3.1 基于植物親緣學及化學成分特有性證據(jù)的Q-Marker預測分析

豨薟草來源于菊科豨薟屬L.多種植物，豨薟屬植物種類較少，全世界共有5種豬薟草，包括腺梗豨薟、稀薟、毛梗豨薟膠豨薟和角豨薟[73]。主要分布于熱帶和溫帶地區(qū)。我國該屬植物有3種，全國大部分地區(qū)有產，主產于湖南、福建、湖北、江蘇等省。豨薟草中含多種化學成分，包括二萜類、倍半萜類、黃酮類、甾醇類、有機酸類等，其中二萜類成分歷來被認為是豨薟屬植物的主要藥效成分，是豨薟屬植物的重要化學標志物。張磊等[74]使用HPLC建立了豨薟草藥材指紋圖譜，并同時測定了豨薟草中奇壬醇、豨薟苷及豨薟精醇3種主要活性成分的含量，含量大小順序為奇壬醇＞豨薟苷＞豨薟精醇。

孔繁瑤等[75]采用HPLC測定了豨薟草生品及炮制一至九制品中奇壬醇、豨薟精醇和豨薟苷的含量變化規(guī)律及指紋圖譜對比，結果顯示隨著炮制次數(shù)的增加，豨薟草中化學成分的種類和含量是逐漸減少的，指紋圖譜也差異較大。綜上所述，可選擇奇壬醇、豨薟苷、豨薟精醇作為豨薟草藥材質量標志物的指標。

3.2 基于化學成分與有效性相關證據(jù)的Q-Marker預測分析

Q-Marker是評價和控制中藥有效性的主要指標，因此必須與有效性密切相關。通過文獻分析發(fā)現(xiàn)豨薟草含有二萜類、倍半萜類、黃酮類、甾醇類、有機酸類等成分，根據(jù)Q-Marker的定義和要求，可從基于成分與藥效、藥性、新藥效用途、成分與毒性4個方面與有效性進行相關分析，以進一步確定Q-Marker。

3.2.1 成分與傳統(tǒng)功效相關性 《中國藥典》2015年版收載豨薟草具有具有祛風濕、利關節(jié)、解毒的功效，用于治療風濕痹痛、筋骨無力、腰膝酸軟、四肢麻痹、半身不遂、風疹濕瘡?，F(xiàn)代藥理實驗表明，豨薟草提取物及化學成分具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗腦缺血損傷、心血管保護、抗腫瘤、抗菌多種等生物活性。其中二萜及其苷類成分含量較高，被認為是豨薟草最主要的抗炎活性成分，倍半萜類與黃酮類具有抗腫瘤、抗氧化等生物活性。與豨薟草的傳統(tǒng)功效相一致，是豨薟草傳統(tǒng)功效的主要物質基礎，可作為Q-Marker的選擇參考。

3.2.2 成分與傳統(tǒng)藥性相關性 中藥的性味歸經是中藥本身的屬性，會影響臨床辨證論治和遣藥組方，因此，也可作為確定質量標志物的依據(jù)之一。豨薟草藥材性寒味辛、苦，歸肝、腎經。根據(jù)中藥藥性理論，“辛味、苦味”的物質基礎首先應具有辛味、苦味的味覺特征；同時，還應具有辛味、苦味的功能屬性。多數(shù)文獻記載，豨薟草功效的發(fā)揮與其性味有關。中藥的“五味”功效中辛“能散、能行”，苦“能泄、能燥、能堅”，豨薟草生用或制用，均可祛風濕、舒筋活絡，但以炮制品之辛散溫通力稍強，風濕痹證，骨節(jié)疼痛，或麻木拘攣者多用。治瘡癰腫毒，取其清熱解毒之功；治濕疹癢瘡，取其除濕止癢之功，宜生用?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)五味之別主要與所含化學成分、化學結構有關，辛味藥多含揮發(fā)油、萜類及酚酸等，苦味藥多含生物堿、苷類、黃酮、苦味素等；以上分析豨薟草中的二萜類、倍半萜類和黃酮類可作為其Q-Marker的選擇參考。

3.2.3 成分與新藥效用途的相關性 豨薟草作為臨床常用中藥材之一，傳統(tǒng)主要應用于抗血栓治療以及類風濕性關節(jié)炎的治療。除此之外豨薟草在臨床上還用于腦缺血損傷、心血管保護、抗腫瘤、防治潰瘍性結腸炎、免疫調節(jié)、抗病原微生物、抗氧化、降血糖及抗早孕等方面。豨薟草中起到最主要抗炎、抗血栓、免疫抑制、抗腫瘤作用生物活性的即為二萜類以及苷類化學成分。研究證實總黃酮成分對腦缺血損傷有一定的保護作用，作用機制可能與抗氧化有關[54]，對防治心腦血管疾病，神經系統(tǒng)疾病，關節(jié)疾病，抗氧化作用也有顯著療效。應將萜類成分和黃酮類成分作為豨薟草Q-Marker的選擇參考。

3.2.4 成分與毒性的相關性 《新修本草》首載豨薟“味苦，寒，有小毒”，《景岳全書》對豨薟的記載是“味苦，氣微寒，有小毒”，諸多本草都指出其具有“小毒”，《中國藥典》2015年版并未稱其有“小毒”，多數(shù)研究表明[76-79]，豨薟草水煎液的毒性在臨床應用時不可忽視，豨薟草水洗脫部位造成的損傷器官之一為肺臟，肺損傷呈可逆性改變，肺損傷機制與能量代謝和氧化應激反應有關。其毒性成分到底為何種物質，還有待進一步研究。因此在臨床使用豨薟草水煎液的時候應該嚴格按照規(guī)定劑量執(zhí)行，以保證臨床能夠更加安全、有效、合理地使用豨薟草。

3.3 基于化學成分可測性的Q-Marker預測分析

質量控制的目的在于指標成分的定性和定量，《中國藥典》2015年版規(guī)定了豨薟草中奇壬醇的測定方法和限度要求，主要通過色譜法分析測定，豨薟草的Q-Marker必須能在色譜上進行定性鑒別和定量測定，以建立科學、可靠的質量評價方法。任偉光等[80]采用UPLC-Q-TOF/MS技術對豨薟草炮制（酒炙）前后化學成分變化進行了分析，鑒定了多種化學成分，酒炙后主要活性成分奇壬醇、豨薟酸、豨薟酮、槲皮素的量均明顯升高；并結合化學計量學方法篩選出區(qū)分生品與炮制品的化學標記物3′，4′-去二磺酸基蒼術苷。Yao等[32]建立了MWE-UHPLC-MS/MS聯(lián)用技術，對腺梗豨薟草中21種黃酮類成分進行了提取與定量測定，其中木犀草素、槲皮素和黃芩苷的含量相對較高。姚雅琦等[81]采用HPLC-UV法同時測定了豨薟草中綠原酸和黃芩苷的含量。韋坤璇等[82]采用HPLC波長切換法同時測定了豨薟風濕丸中豨薟苷、奇壬醇、豨薟精醇、防己諾林堿和粉防己堿的含量，方法簡便、準確、重現(xiàn)性好。葉小霞等[83]采用高效液相色譜示差折光檢測方法測定了腺梗豨薟中-16β,17,18-三羥基貝殼杉烷-19-羧酸、奇壬醇、-17,18-二羥基貝殼杉烷-19-羧酸、豨薟苷、-16β,17-二羥基貝殼杉烷-19-羧酸5中二萜類成分的含量。綜上所述，豨薟草中二萜類、黃酮類成分均可通過一定的分析方法進行定量檢測。這些成分與其有效性密切相關，是其可能的主要藥效物質基礎，可作為其Q-Marker。雖然豨薟草中倍半萜類、甾醇等有一定的藥理活性，但其成分分離純化和結構鑒定難度大、含量較低，常規(guī)的定量測定方法很少，有機酸類成分如綠原酸、咖啡酸等專屬性較差，因此都不適合選作Q-Marker。中藥化學成分復雜多樣，應根據(jù)不同化學成分的差異，建立專屬性測定方法，以此來提高其質量評價和質量控制的科學性。

3.4 基于入血化學成分的Q-Marker預測分析

藥物經一定的傳輸途徑，入血、代謝、分布并產生特異性的生物效應。因此，入血成分及其代謝產物才是最終的“效應成分”。從質量傳遞與溯源的角度，血中的效應成分是質量傳遞體系的最終環(huán)節(jié)，也是中藥質量標志物確定的重要依據(jù)[84]。查閱文獻發(fā)現(xiàn)關于豨薟草體內代謝和藥動學的研究寥寥無幾，只有殷玥等[85]采用LC-MS/MS對奇壬醇和對映-16β,17-二羥基-貝殼杉烷-19-羧酸（ent-16β,17- dihydroxy-kauran-19-oic acid，DHKA）在大鼠體內的藥動學進行了研究，并同時測定了其在大鼠血漿中的含量，結果表明奇壬醇在大鼠體內的藥動學行為具有吸收快、消除快的特點，體內生物利用度低；DHKA 在大鼠體內吸收較快，但消除過程相對較慢，體內生物利用度高。

4 結語

豨薟草作為臨床常用中藥材，用藥歷史悠久，功效顯著，具有廣闊的開發(fā)利用前景。本文在對豨薟草化學成分和藥理作用整理總結的基礎上，以中藥Q-Marker的理論為指導，通過對豨薟草植物親緣學關系、化學成分特有性、有效性及可測性、入血成分進行系統(tǒng)的文獻分析，篩選豨薟草的Q-Marker，最終考慮二萜類成分豨薟苷、奇壬醇、豨薟精醇和黃酮類成分槲皮素、黃芩苷作為豨薟草的Q-Marker。本課題組后續(xù)將重點分析豨薟草提取物給藥后大鼠體內的原型成分、代謝產物和組織分布，結合代謝組學和藥動學，對其質量進行深入研究，篩選出豨薟草的Q-Marker，建立質量分析評價方法和豨薟草質量控制體系。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1]中國藥典 [S]. 一部. 2015: 23.

[2]閆東旭, 王運君, 段瓊, 等. RP-HPLC同時測定豨薟草中奇壬醇與豨薟精醇的含量 [J]. 中國藥學雜志, 2010, 45(12): 945-948.

[3]張磊, 劉佳, 于靜, 等. 豨薟草指紋圖譜研究和3種活性成分的含量測定 [J]. 陜西中醫(yī), 2015, 36(12): 1674-1676.

[4]李鷙, 張玉琴, 李煌, 等. 豨薟草化學成分、藥理活性及臨床應用研究進展 [J]. 江西中醫(yī)藥大學學報, 2019, 31(4): 102-107.

[5]Xiong J, Ma Y B, Xu Y L,. The constituents of[J]., 1997, 3(1): 14-18.

[6]Zdero C, Bohlmann F, King R M,. Sesquiterpene lactones and other constituents fromand[J]., 1991, 30(5): 1579-1584.

[7]Xiang Y, Zhang H, Fan C Q,. Novel diterpenoids and diterpenoid glycosides from[J]., 2004, 67(9): 1517-1521.

[8]Wang F, Cheng X L, Li Y J,. Ent-pimarane diterpenoids fromand structure revision of a related compound [J]., 2009, 72(11): 2005-2008.

[9]Giang P M, Son P T, Otsuka H.-pimarane-type diterpenoids fromL. [J]., 2005, 53(2): 232-234.

[10]Barua R N, Sharma R P, Thyagarajan G,. New melampolides and darutigenol from[J]., 1980, 19(2): 323-325.

[11]王舉濤, 李盈, 胡華萍, 等. 腺梗豨薟草正丁醇部位化學成分研究 [J]. 中藥材, 2017, 40(3): 608-611.

[12]傅宏征, 馮銳, 杜澤涵, 等. 腺梗豨薟的化學成分研究(Ⅱ) [J]. 中草藥, 1997, 28(6): 327-329.

[13]Xiong J, Ma Y B, Xu Y L. Diterpenoids from[J]., 1992, 31(3): 917-921.

[14]傅宏征, 樓之岑, 楊秀偉, 等. 腺梗豨薟的化學成分研究(I) [J]. 中草藥, 1997, 28(5): 259-262.

[15]Xiong J, Jin Q D, Xu Y L,. New diterpenoid glucosides from[J]., 2001, 12(1): 51-54.

[16]Wang R, Chen W H, Shi Y P. Ent-kaurane and ent-pimarane diterpenoids from[J]., 2010, 73(1): 17-21.

[17]Xie K H, Fu H Z. A new ent-pimarane diterpenoid from[J]., 2013, 22(2): 197-200.

[18]Xu Y L, Xiong J, Jin Q D,. Research advancement of[J]. Nat Prod Res Dev, 2001, 13(5): 80-85.

[19]Barua R N, Sharma R P, Thyagarajan G,. New melampolides and darutigenol from[J]., 1980, 19(2): 323-325.

[20]丁林芬, 王海垠, 王德升, 等. 毛梗豨薟化學成分的研究 [J]. 中成藥, 2019, 41(4): 840-843.

[21]Dong X Y, Chen M, Jin W,. Studies on antifertility constituents ofMak [J]., 1989, 24(11): 833-836.

[22]Guo D A, Zhang Z G, Ye G Q,. Studies on liposoluble constituents ofL. [J]. Acta Pharm Sin, 1997, 32(4): 282-285.

[23]Xu Y L, Xiong J, Jin Q D,. Research advancement of[J]., 2001, 13(5): 80-85.

[24]高輝, 李平亞, 李德坤, 等. 腺梗豨薟的化學成分研究(I) [J]. 中草藥, 2002, 33(6): 18-19.

[25]傅宏征, 蔡少青, 馮銳, 等. 毛梗豨薟化學成分的研究Ⅱ [J]. 中國藥學雜志, 1998, 33(5): 22-24.

[26]傅宏征, 樓之岑, 蔡少青, 馮銳. 毛梗豨薟草化學成分的研究I [J]. 中國藥學雜志, 1998, 33(3): 140-142.

[27]Kim S, Na M, Oh H,. PTP1B inhibitory activity of kaurane diterpenes isolated from[J]., 2006, 21(4): 379-383.

[28]Baruah R N, Sharma R P, Madhusudanan K P,. A new melampolide from[J]., 1979, 18(6): 991-994.

[29]Barua R N, Sharma R P, Thyagarajan G,. New melampolides and darutigenol from[J]., 1980, 19(2): 323-325.

[30]Li H, Kim J Y, Hyeon J,.antiinflammatory activity of a new sesquiterpene lactone isolated from[J]., 2011, 25(9): 1323-1327.

[31]曾令峰, 徐駿偉, 徐麗, 等. 毛梗豨薟草黃酮類化學成分分離鑒定 [J]. 中國實驗方劑學雜志, 2017, 23(14): 74-77.

[32]Yao Y, Liang X, Sun X,. Rapid extraction and analysis method for the simultaneous determination of 21 bioflavonoids inMakino [J]., 2015, 38(7): 1130-1136.

[33]陳冠宜, 朱伶俐, 靳永亮, 等. 毛梗豨薟草乙酸乙酯部位化合物分離與結構解析 [J]. 化工管理, 2020(7): 150-151.

[34]Kim J Y, Lim H J, Ryu J H.anti-inflammatory activity of 3--methyl-flavones isolated from[J]., 2008, 18(4): 1511-1514.

[35]郝五四, 范自全, 奚健強, 等. 豨薟草莖、枝、葉的化學成分比較分析 [J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2019, 50(9): 987-992.

[36]侴桂新, 王崢濤. 豨薟草化學成分研究 [J]. 中國藥學雜志, 2006, 41(24): 1854-1857.

[37]李淑軍. 腺梗豨薟炮制前后化學成分分析和對大鼠血清蛋白表達的影響研究 [D]. 北京: 北京中醫(yī)藥大學, 2017.

[38]朱伶俐, 徐麗, 吳華強, 等. 毛梗豨薟草化學成分研究Ⅱ [J]. 中國實驗方劑學雜志, 2018, 24(2): 57-61.

[39]傅宏征, 李玉書, 果德安, 等. 腺梗豨薟的化學成分研究(Ⅲ) [J]. 中草藥, 1999, 30(7): 491-492.

[40]Xiong J, Xu Y L. A new bischroman from[J]. 天然產物研究與開發(fā), 2002, 14(2): 7-8.

[41]林繄依, 夏歡, 夏桂陽, 等. 豨薟草治療慢性疼痛研究進展 [J]. 中國中藥雜志, 2020, 45(8): 1851-1858.

[42]徐軼爾, 孫貴才, 鄭春雨, 等. 豨薟草對尿酸鈉引起痛風性關節(jié)炎IL-1β、TNF-α、NF-κB表達的影響 [J]. 風濕病與關節(jié)炎, 2015, 4(1): 9-13.

[43]于雪峰, 孫貴才, 樊祥偉. 復方豨薟草膠囊對急性痛風性關節(jié)炎滑膜致炎性因子表達的影響 [J]. 世界最新醫(yī)學信息文摘, 2016, 16(7): 28-29.

[44]徐軼爾, 于雪峰, 陳水林, 等. 基于JNK信號通路探討豨薟草對痛風性關節(jié)炎影響[J]. 中國骨質疏松雜志, 2017, 23(10): 1340-1345.

[45]鄭春雨, 于雪峰, 陳水林, 等. 豨薟草水提取物對痛風性關節(jié)炎大鼠JNK信號通路影響 [J]. 中國組織工程研究, 2018, 22(36): 5816-5820.

[46]徐軼爾, 于雪峰, 陳水林, 等. 基于JNK信號通路探討豨薟草對痛風性關節(jié)炎影響 [J]. 中國骨質疏松雜志, 2017, 23(10): 1340-1345.

[47]孫冠男, 于雪峰, 陳水林, 等. 基于Nrf2/HO-1信號通路探討豨薟草對尿酸鈉誘導的滑膜細胞作用機制 [J]. 中醫(yī)藥學報, 2018, 46(1): 44-47.

[48]李薔, 毋靜, 黃瑜亮, 等. 豨薟草治療MRL/lpr小鼠狼瘡性腎炎療效初觀察 [J]. 現(xiàn)代中藥研究與實踐, 2019, 33(4): 12-16.

[49]馮佳, 劉義, 郝潤璇, 等. 豨薟草醇提物調控TLRs/NF-κB通路及NLRP3炎癥小體干預痛風性關節(jié)炎的機制研究 [J]. 中藥新藥與臨床藥理, 2020, 31(3): 264-269.

[50]唐曉棟, 趙慶, 蘭曉飛, 等. 豨薟草調控sirt1/FOXO1通路對膝骨關節(jié)炎大鼠軟骨損傷的影響 [J]. 中國免疫學雜志, 2020, 36(4): 439-444.

[51]韓蕾, 周曉輝, 王維偉. 豨薟草對小鼠全腦缺血再灌注模型的藥效學觀察 [J]. 中華中醫(yī)藥學刊, 2012, 30(10): 2287-2289.

[52]朱玲, 夏軍. 豨薟通栓膠囊治療痰瘀阻絡型缺血性中風的臨床觀察 [J]. 中醫(yī)藥導報, 2015, 21(9): 82-83.

[53]王永, 厲保秋, 周莉, 等. 豨薟草膠囊對比格犬凝血功能及血液流變學的影響 [J]. 亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥, 2012, 8(3): 6-7.

[54]婁月芬, 李盈, 胡濱. 豨薟草總黃酮對大鼠腦缺血損傷的保護作用及其作用機制研究 [J]. 藥學實踐雜志, 2013, 31(1): 42-44.

[55]趙帥, 吳東雪, 陳茜, 等. 基于網絡藥理學的豨薟草治療缺血性腦卒中作用機制研究 [J]. 中國中藥雜志, 2019, 44(13): 2727-2735.

[56]韓蕾, 李月, 周曉輝. 寒性藥物抗大鼠急性心肌缺血的藥效學研究 [J]. 中華中醫(yī)藥學刊, 2012, 30(11): 2542-2545.

[57]于靜, 王婧, 蘇素文, 等. 豨薟草提取物抗多柔比星致大鼠急性心肌損傷的作用 [J]. 醫(yī)藥導報, 2013, 32(7): 843-847.

[58]Lu Y, Qian R, Xiao J,. Kirenol, a compound from, induces apoptosis in human chronic myeloid leukemia K562 cells [J]., 2014, 69(2): 148-153.

[59]Huang X, Wu B, Li J,. Anti-tumour effects of red blood cell membrane-camouflaged black phosphorous quantum dots combined with chemotherapy and anti-inflammatory therapy [J]., 2019, 47(1): 968-979.

[60]Wu Q, Li H, Lee S Y,. New cytotoxic sesquiterpenoids from[J]., 2015, 20(2): 2850-2856.

[61]滕天立. 豨薟草提取物對大鼠潰瘍性結腸炎的作用及機制研究 [D]. 杭州: 浙江省醫(yī)學科學院, 2015.

[62]劉秀紅, 杜亞軍, 劉國星, 等. 奇壬醇通過抑制炎癥細胞因子和誘導淋巴細胞凋亡減輕小鼠潰瘍性結腸炎 [J]. 南方醫(yī)科大學學報, 2019, 39(12): 1387-1392.

[63]毋靜, 曲源, 賴蓉, 等. 豨薟草提取物治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡及減少糖皮質激素副作用臨床研究 [A]//全國第十二屆中西醫(yī)結合風濕病學術會議論文集 [C]. 天津: 中西醫(yī)結合風濕病學會, 2014: 108-110.

[64]張媛. 豨薟草提取物對系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療作用初步研究 [D]. 沈陽: 遼寧中醫(yī)藥大學, 2011.

[65]于靜, 王建欣, 蘇素文, 等. 豨薟草提取物對抗多柔比星致大鼠急性肝腎損傷的作用及其機制 [J]. 醫(yī)藥導報, 2014, 33(4): 422-426.

[66]李志勇. 桑白皮、豨薟草降血糖作用的實驗研究 [D]. 延吉: 延邊大學, 2007.

[67]Wu B, Huang X Y, Li L,. Attenuation of diabetic cardiomyopathy by relying on kirenol to suppress inflammation in a diabetic rat model [J]., 2019, 23(11): 7651-7663.

[68]陳少紅, 趙朋超, 陳明釗, 等. 豨薟草內生抗感染細菌的分離鑒定及生長特性 [J]. 生物技術通報, 2017, 33(2): 137-142.

[69]Yang Y, Chen H, Lei J C,. Biological activity of extracts and active compounds isolated fromL [J]., 2016, 94: 288-293.

[70]劉昌孝, 陳士林, 肖小河, 等. 中藥質量標志物(Q-Marker): 中藥產品質量控制的新概念 [J]. 中草藥, 2016, 47(9): 1443-1457.

[71]劉昌孝. 從中藥資源-質量-質量標志物認識中藥產業(yè)的健康發(fā)展 [J]. 中草藥, 2016, 47(18): 3149-3154.

[72]劉昌孝. 基于中藥質量標志物的中藥質量追溯系統(tǒng)建設 [J]. 中草藥, 2017, 48(18): 3669-3676.

[73]許云龍, 熊江, 金歧端, 等. 常用中藥豨薟研究進展 [J]. 天然產物研究與開發(fā), 2001, 13(5): 80-85.

[74]張磊, 劉佳, 于靜, 等. 豨薟草指紋圖譜研究和3種活性成分的含量測定 [J]. 陜西中醫(yī), 2015, 36(12): 1674-1676.

[75]孔繁瑤, 胡慧華, 田志浩, 等. 炮制前后豨薟草指標性成分及指紋圖譜研究 [J]. 中國中藥雜志, 2014, 39(15): 2907-2911.

[76]李杰. 基于1H-NMR代謝組學對豨薟草致大鼠肺損傷作用機制的研究 [D]. 太原: 山西中醫(yī)藥大學, 2020.

[77]關建紅, 劉炳辰, 裴香萍, 等. 薟草活性炭洗脫水溶部位的急性毒性研究 [J]. 山西中醫(yī)學院學報, 2012, 13(1): 13-14.

[78]關建紅, 裴香萍, 劉秉成. 豨薟草不同提取部位毒性比較研究 [J]. 山西中醫(yī)學院學報, 2009, 10(1): 15-16.

[79]關建紅, 薛征, 任晉斌. 豨薟草水煎劑小鼠急性毒性及亞急性毒性的實驗研究 [J]. 中國實驗方劑學雜志, 2007, 13(11): 49-51.

[80]任偉光, 武拉斌, 降雪, 等. 豨薟草及其酒炙品UPLC-Q-TOF/MS分析 [J]. 中草藥, 2014, 45(2): 181-187.

[81]姚雅琦, 王詩卓, 黃敏, 等. HPLC-UV法同時測定豨薟草中綠原酸和黃芩苷的含量 [J]. 沈陽藥科大學學報, 2015, 32(1): 36-39.

[82]韋坤璇, 羅俊, 劉國萍, 等. 梯度洗脫聯(lián)合波長切換HPLC法同時測定豨薟風濕丸中的豨薟苷、奇壬醇、豨薟精醇、防己諾林堿和粉防己堿 [J]. 第二軍醫(yī)大學學報, 2016, 37(12): 1564-1567.

[83]葉小霞, 宋佳新, 季彬, 等. HPLC-RID法測定腺梗豨薟藥材中奇壬醇等5種化合物的含量 [J]. 沈陽藥科大學學報, 2014, 31(1): 36-40.

[84]張鐵軍, 白鋼, 陳常青, 等. 基于“五原則”的復方中藥質量標志物 (Q-Marker) 研究路徑 [J]. 中草藥, 2018, 49(1): 1-13.

[85]殷玥, 孫瑩, 姜珍. 豨薟草中兩種活性二萜成分在大鼠體內的藥動學研究 [J]. 藥學學報, 2016, 51(4): 631-636.

Chemical components and pharmacological action forand predictive analysis on its Q-Marker

FAN Shuai-shuai1, GAO Le1, 2, 3, TIAN Wei1, 2, 3, WANG Biao-yue1, WANG Xin-guo1, 2, 3, ZHANG Tie-jun4, NIU Li-ying1, 2, 3

1. Hebei University of Chinese Medicine, Shijiazhuang 050091, China 2. Hebei TCM Formula Granule Innovation Center, Shijiazhuang 050091, China 3. Hebei TCM Quality Evaluation and Standardization Engineering Research Center, Shijiazhuang 050091, China 4. Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin 300462, China

As a traditional Chinese herbal medicine in our country, Xixiancao ()has a long history of medication, and it is mostly used in the treatment of rheumatism and pain. There are many types of chemical constituents in theThe main components are diterpenes, sesquiterpenes and flavonoids, and the diterpenoids have always been regarded as the main medicinal substances. Based on the review of its chemical composition and pharmacological effects, and the Q-Markers ofin terms of component specificity, constituent validity, component measurability and component absorbed into blood based on the concept of the Q-Marker of traditional Chinese medicine were predicted, which provides a basis for clarifying the Q-Marker and the scientific quality standards of.

; diterpenes; sesquiterpenes; flavonoids; quality control; Q-Marker; siegesbeckiol; kirenol; darutigenol; quercetin; baicalin

R286

A

0253 - 2670(2021)23 - 7389 - 12

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.23.035

2021-08-09

河北省自然科學基金資助項目（H2019423050）

范帥帥（1992—），博士研究生，研究方向為中藥分析及藥效物質基礎研究。Tel: (0311)89926890 Email: 2293007851@qq.com

牛麗穎，教授, 博士生導師，主要從事中藥分析及藥效物質基礎研究。Tel: (0311)89926548 E-mail: niuliyingyy@163.com

[責任編輯 時圣明]