李曉強，徐硯通，胡翠敏，孟怡然，胡蘊慧，王文佳，孫 鶴，王海榮*

芪參益氣滴丸和復(fù)方丹參滴丸治療冠心病應(yīng)用及作用機制異同的研究進展

李曉強1，徐硯通2，胡翠敏3，孟怡然1，胡蘊慧1，王文佳1，孫 鶴4，王海榮1*

1. 天士力國際基因網(wǎng)絡(luò)藥物創(chuàng)新中心有限公司，天津 300410 2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)北京中醫(yī)藥研究院，北京 100029 3. 天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，天津 300070 4. 天士力控股集團有限公司，天津 300402

冠心病是危害人類健康的殺手。中成藥具有質(zhì)量穩(wěn)定、使用方便、起效迅速等優(yōu)勢，在冠心病治療中得到了廣泛的應(yīng)用。芪參益氣滴丸和復(fù)方丹參滴丸是臨床治療冠心病的常用中成藥，二者在功效上既有相似之處，又各有特長，臨床上容易產(chǎn)生用藥混淆，因此將二者在治療冠心病中的組方、適應(yīng)癥、作用機制等進行比較，以期望對二者的臨床應(yīng)用及病證結(jié)合研究提供參考。

芪參益氣滴丸；復(fù)方丹參滴丸；冠心病；氣虛血瘀；氣滯血瘀

冠心病是因冠狀動脈發(fā)生動脈粥樣硬化引起血管腔狹窄或堵塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死導(dǎo)致的心臟病，屬于中醫(yī)學(xué)中的“胸痹”“心痛”等病證范疇。目前，心血管病死亡占城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位，農(nóng)村為45.91%，城市為43.56%，據(jù)此推算，目前中國冠心病患者有1100萬[1]。中成藥治療冠心病心絞痛療效明顯，在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用[2]。芪參益氣滴丸和復(fù)方丹參滴丸是臨床治療冠心病的常用中成藥，具有穩(wěn)定、長效、起效迅速、易攜帶等滴丸制劑的特殊優(yōu)勢[2]，二者在功效上既有相似之處，又各有特長，臨床上容易產(chǎn)生用藥混淆。因此，本文從組方、適應(yīng)癥、作用機制角度解讀二者的異同，為合理應(yīng)用及病證結(jié)合研究提供參考。

1 二者組方及適應(yīng)癥的異同

1.1 組方異同

芪參益氣滴丸組方包括黃芪、丹參、三七和降香，其中黃芪為君藥，丹參和三七為臣藥，降香油為佐使藥；復(fù)方丹參滴丸組方中包含丹參、三七和冰片3味中藥，其中丹參為君藥，三七為臣藥，冰片為佐使藥；可見在組方中相同的藥味為丹參和三七，區(qū)別在于芪參益氣滴丸包含了黃芪和降香油，復(fù)方丹參滴丸包含了佐使藥冰片，二者的君藥分別為黃芪和丹參，黃芪屬于經(jīng)典補氣藥物，丹參則為活血化瘀良藥。

1.2 適應(yīng)癥異同

從西醫(yī)學(xué)角度而言，芪參益氣滴丸和復(fù)方丹參滴丸的適應(yīng)癥均為冠心病心絞痛，冠心病在臨床上又分隱匿型或無癥狀性冠心病、心絞痛、心肌梗死、缺血性心肌病和猝死型冠心病，針對上述分型，復(fù)方丹參滴丸說明書中闡述為冠心病心絞痛（具有胸悶、心前區(qū)刺痛癥候者），芪參益氣滴丸說明書中闡述為“冠心病、心絞痛見上述癥狀者”，所列癥候為“胸悶、胸痛，氣短乏力、心悸、自汗、面色少華，舌體胖有齒痕、舌質(zhì)暗或紫暗或有瘀斑，脈沉或沉弦癥候者”。二者適應(yīng)癥的西醫(yī)描述基本相似，因此在臨床應(yīng)用中容易造成混淆。

從中醫(yī)角度而言，芪參益氣滴丸適用于氣虛血瘀型胸痹，復(fù)方丹參滴丸適用于氣滯血瘀型胸痹。針對上述2種證型，芪參益氣滴丸和復(fù)方丹參滴丸分別通過“益氣復(fù)脈、活血止痛”及“活血化瘀、理氣止痛”以達到治療效果，二者具有明顯證型特征。氣虛血瘀型胸痹和氣滯血瘀型胸痹在臨床表現(xiàn)及發(fā)病人群特點上存在很大差異（表1）。研究表明氣虛血瘀的發(fā)病人群年齡較氣滯血瘀者明顯增加，且在冠心病介入手術(shù)后發(fā)病率明顯增加[3-4]。

表1 芪參益氣滴丸和復(fù)方丹參滴丸的基本信息

2 二者相同的作用機制

血瘀是氣滯血瘀和氣虛血瘀的共同致病因素，芪參益氣滴丸和復(fù)方丹參滴丸均具有治療血瘀之功效。依據(jù)《血瘀證中西醫(yī)結(jié)合診療共識》及相關(guān)文獻，血瘀證患者在血小板聚集性、黏附性、凝血功能均存在不同程度的異常，從而影響血流動力學(xué)、炎性及心血管功能調(diào)節(jié)因子，最終導(dǎo)致冠狀動脈的狹窄和閉塞[5]。二者共有成分為丹參和三七，可以通過以下機制抑制血瘀所致?lián)p傷。

2.1 抗血小板聚集

血小板在冠狀動脈疾病和急性冠脈綜合征的病理生理中起著關(guān)鍵作用，參與動脈粥樣硬化斑塊和血栓的形成[6]。Wang等[7]發(fā)現(xiàn)芪參益氣滴丸通過顯著降低高血脂癥家兔β-血小板球蛋白水平、血栓素B2與6-酮-前列腺素F1α的比值，提高環(huán)磷酸腺苷水平發(fā)揮抗血小板聚集的作用。姚麗梅等[8]研究證實復(fù)方丹參滴丸可抑制高脂血癥小鼠的活化血小板比例、單核細胞-血小板聚集率、中性粒細胞-血小板聚集率。多項臨床研究證實，復(fù)方丹參滴丸與阿司匹林等藥物聯(lián)用治療冠心病心絞痛時，可有效降低血小板聚集率、改善心功能[9-11]。

2.2 改善血流變

血流變參數(shù)與冠狀動脈疾病的嚴重程度密切相關(guān)，改善高黏度等多種血流變參數(shù)可以改善冠狀動脈血流。李建兵等[12]觀察芪參益氣滴丸對老年心腦血管病患者血液流變學(xué)的影響，證實在治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上口服芪參益氣滴丸，能明顯降低全血低切黏度、全血高切黏度、血漿黏度、血細胞比容等血流變指標，并且安全有效。黃修獻等[13]研究復(fù)方丹參滴丸對老年冠心病患者血流變學(xué)、血脂及炎性反應(yīng)遞質(zhì)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療冠心病患者，除了能夠調(diào)節(jié)脂代謝，降低炎性反應(yīng)外，還能改善全血比黏度高切、全血比黏度低切、血漿比黏度、紅細胞壓積、血沉等血流變指標，療效優(yōu)于單用常規(guī)西藥。

2.3 改善血管內(nèi)皮細胞功能

血管內(nèi)皮細胞功能與冠心病缺血急性發(fā)作有關(guān)，且隨著病情進展，呈現(xiàn)動態(tài)性變化[14]。血清內(nèi)皮素1（endothelin 1，ET-1）和一氧化氮（nitric oxide，NO）對維持血管收縮和拮抗作用具有重要的作用。臨床研究證實，芪參益氣滴丸和復(fù)方丹參滴丸均能通過抑制ET-1，提高NO水平來改善血管內(nèi)皮功能[15-16]。

2.4 抑制炎癥因子

炎癥反應(yīng)與心血管疾病的發(fā)病機制有著緊密聯(lián)系，臨床研究表明白細胞介素-6（interleukin 6，IL-6）、金屬蛋白酶-9（matrix metallopeptidase 9，MMP9）及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎癥因子與冠心病的發(fā)生風(fēng)險息息相關(guān)[17]。芪參益氣滴丸和復(fù)方丹參滴丸對IL-6、TNF-α、核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）表達水平都有抑制作用[18-19]。

2.5 調(diào)節(jié)血脂

血脂異常是動脈粥樣硬化性心血管疾病的主要危險因素，冠心病患者往往伴隨著血漿總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）和低密度脂蛋白（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的升高以及高密度脂蛋白（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）的降低[20-21]。臨床研究證實，芪參益氣滴丸有助于通過降低TC、TG、LDL-C，提高HDL-C水平來調(diào)節(jié)脂代謝[22-23]；復(fù)方丹參滴丸可明顯降低高脂血癥大鼠血清中TC、TG、LDL的水平，升高HDL/LDL值[24]。

2.6 減輕心肌損傷

冠狀動脈粥樣硬化會造成心肌細胞急劇缺血以及缺氧，進而促成心肌受損。楊泉等[25]研究表明，芪參益氣滴丸通過轉(zhuǎn)化生長因子-β/Smads信號通路降低心肌纖維化程度，抑制心室重構(gòu)，并通過上調(diào)B細胞淋巴瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）蛋白、下調(diào)Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2-associated X，Bax）的表達來抑制細胞凋亡，減輕心肌損傷。任宏強等[26]研究表明，復(fù)方丹參滴丸可明顯降低、和mRNA水平以及Bcl-2/Bax值，從而抑制急性心肌梗死細胞凋亡；徐曼等[27]研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參滴丸可通過下調(diào)Fas/FasL蛋白表達以減少凋亡從而減輕乳鼠心肌細胞缺氧損傷及缺氧/復(fù)氧損傷。

3 二者作用機制的差異

芪參益氣滴丸和復(fù)方丹參滴丸治療胸痹的差異在于前者更傾向于氣虛型胸痹，后者對氣滯型更有效。造成二者差異的原因為芪參益氣滴丸中包含補氣的黃芪和行氣的降香，補、行并舉，從而改善氣虛血瘀患者的心肌能量代謝并促進血管新生[28]。而在復(fù)方丹參滴丸中，君藥丹參類成分的含量較芪參益氣滴丸明顯偏多，佐使藥冰片可以協(xié)助方中有效成分透過體內(nèi)屏障，增加藥物在血液及組織中的含量，從而將丹參和三七的活血化瘀功效發(fā)揮至最大[29-30]；冰片同時還可以直接鎮(zhèn)痛、抑制交感神經(jīng)興奮[31]。

依據(jù)芪參益氣滴丸和復(fù)方丹參滴丸的特點，二者也越來越多地被用來治療或輔助治療其他疾病。多篇文獻報道表明，在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上加用芪參益氣滴丸治療冠心病合并慢性心力衰竭，可更為有效地改善患者的心功能，減輕心力衰竭程度，提高患者的活動能力[32-39]。而復(fù)方丹參滴丸在預(yù)防或?qū)固悄虿∫暰W(wǎng)膜病變中越發(fā)顯現(xiàn)了獨有優(yōu)勢，通過降低TNF-α等炎癥因子、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及超敏C-反應(yīng)蛋白水平，改善微血管微循環(huán)，不僅能改善患者視網(wǎng)膜病變情況，還能有效控制血糖[40-42]。

3.1 芪參益氣滴丸獨有的作用機制

3.1.1 改善心肌能量代謝 氣虛血瘀患者多發(fā)于身體機能下降的老年患者及介入手術(shù)后的冠心病患者。黃芪作為補氣補益的經(jīng)典中藥，可以很好的改善氣虛血瘀患者的心肌能量代謝。研究發(fā)現(xiàn)芪參益氣滴丸及其主要補氣成分黃芪甲苷及人參皂苷Rb1在心肌缺血期間，可以抑制線粒體復(fù)合物Ⅴ的低表達和腺嘌呤核苷三磷酸含量的降低，改善心肌能量代謝、心肌結(jié)構(gòu)和心功能；另外，丹參素通過抑制沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1低表達誘導(dǎo)的線粒體復(fù)合物I及NADH脫氫酶亞基的低表達，以及降香油通過上調(diào)肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶1A，協(xié)同改善線粒體呼吸鏈從而發(fā)揮補氣活血作用[28,43-46]。復(fù)方丹參滴丸由于缺少黃芪，補氣的功效大大降低，這就科學(xué)解釋了芪參益氣滴丸補氣活血的作用機制，也是不同于復(fù)方丹參滴丸功效的一面。

3.1.2 促進血管新生 血管新生對冠狀動脈疾病是一把雙刃劍，一方面，冠狀動脈斑塊內(nèi)血管生成可引起斑塊內(nèi)紅細胞和炎癥細胞過多從而可能導(dǎo)致斑塊破裂，進一步導(dǎo)致急性冠狀動脈綜合征；另一方面，為了減輕心肌缺血再灌注損傷，促進血管生成已被用作擴大心肌微血管網(wǎng)的治療方法[47]。中醫(yī)藥在促血管新生方面具有明顯的優(yōu)勢與潛力，但相關(guān)作用機制尚未完全明確，值得深入研究[48]。

VEGF、堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）等血管生長因子有助于增加血管通透性、血管新生和血管內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡。Zhang等[49]發(fā)現(xiàn)，芪參益氣滴丸可通過提高心肌梗死大鼠心肌組織中VEGF、bFGF的蛋白表達水平以及血小板衍生生長因子-B的mRNA水平，從而增加左心室血管密度和減少梗死面積；程嵩奕[50]發(fā)現(xiàn)黃芪的主要活性成分黃芪甲苷可通過抑制磷脂酶和張力蛋白同源物表達，進而上調(diào)磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B通路因子及VEGF的表達來促進大鼠心肌梗死后血管新生并產(chǎn)生心臟保護作用。王有[51]研究證實冠心病患者使用復(fù)方丹參滴丸可使VEGF水平降低，而內(nèi)皮抑素水平升高，從而產(chǎn)生血管內(nèi)皮細胞保護功能。二者對VEGF的表達水平表現(xiàn)出相反的作用，但是通過不同途徑最后都產(chǎn)生了積極的治療效果，這可能與芪參益氣滴丸含有黃芪有關(guān)。

3.2 復(fù)方丹參滴丸獨有的作用機制

相比于芪參益氣滴丸的口服方式，復(fù)方丹參滴丸的服藥方式有口服和舌下含服2種，其中舌下含服在治療急性冠心病心絞痛時具有明顯優(yōu)勢。蘇津自等[52]研究顯示舌下復(fù)方丹參滴丸能夠即刻改善動脈粥樣硬化患者臂-腳踝動脈波傳導(dǎo)速度、大動脈彈性指數(shù)、小動脈彈性指數(shù)等動脈彈性功能指標。另外，舌下含服復(fù)方丹參滴丸在治療胸痹心痛時與硝酸甘油具有等效性，且不良反應(yīng)更少[53-55]。這些特點與復(fù)方丹參滴丸的劑型優(yōu)勢以及冰片的促藥物吸收作用密不可分。

4 結(jié)語

中國傳統(tǒng)醫(yī)藥可以通過多靶點、多途徑延緩復(fù)雜疾病的發(fā)生發(fā)展，其作用愈發(fā)得到重視和肯定。芪參益氣滴丸和復(fù)方丹參滴丸2種復(fù)方藥物被廣泛應(yīng)用于冠心病及其相應(yīng)并發(fā)癥的治療及預(yù)防中。相似的組方使二者的靶點及治療效果均在對抗冠心病的血瘀中得到很好體現(xiàn)，組方中黃芪、降香、冰片及丹參的含量差異又使其具備了不同的特點，充分顯示了中醫(yī)藥的整體觀和辨證觀。冠心病證候眾多，除了氣滯血瘀和氣虛血瘀證型，氣陰兩虛、寒凝心脈、痰瘀互結(jié)等也為冠心病中醫(yī)證候的常見證型，如何采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)進行病證結(jié)合研究一直是科研工作者努力的方向之一。組學(xué)技術(shù)越來越多地被用來研究不同冠心病證型之間的特征，這為冠心病的中醫(yī)證候規(guī)范化建立及精準辨證論治提供了依據(jù)[56-58]。

氣滯血瘀型胸痹屬于實證，氣虛血瘀型胸痹屬于虛實夾雜證，二者既可以獨立存在，也可以在病程發(fā)展過程中發(fā)生轉(zhuǎn)化。冠心病患者由于工作、家庭及社會壓力及情緒變化，氣機阻滯不暢，血行不行而至瘀，從而出現(xiàn)氣滯血瘀型胸痹，久病不治，由實轉(zhuǎn)虛，從而完成氣虛血瘀型胸痹的轉(zhuǎn)變。故芪參益氣滴丸和復(fù)方丹參滴丸在臨床應(yīng)用中應(yīng)該依據(jù)患者的不同狀態(tài)選擇應(yīng)用，從而體現(xiàn)中醫(yī)辨證論治優(yōu)勢，指導(dǎo)臨床精準用藥。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on application and mechanism differences and similarities of Qishen Yiqi Dripping Pills and Compound Danshen Dripping Pills in treatment of coronary heart disease

LI Xiao-qiang1, XU Yan-tong2, HU Cui-min3, MENG Yi-ran1, HU Yun-hui1, WANG Wen-jia1, SUN He4, WANG Hai-rong1

1. GeneNet Pharmaceuticals Co., Ltd., Tianjin 300410, China 2. Beijing Research Institue of Chinese Medicine, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China 3. School of Pharmacy, Tianjin Medical University, Tianjin 300070, China 4. Tasly Holding Group Co. Ltd., Tianjin 300402, China

Coronary heart disease is a major threaten to human health. Chinese patent drugs have been widely used in treatment of coronary heart disease due to its advantages of reliable quality, convenience and reliable effect. Qishen Yiqi Dripping Pills (芪參益氣滴丸) and Compound Danshen Dripping Pills (復(fù)方丹參滴丸) are two commonly used Chinese patent drugs in the treatment of coronary heart disease in China. Although they shared similar effects, each one had its own characteristics, which often led to improper used in clinical practices. Therefore, composition, indications and mechanisms of action of the two drugs in treatment of coronary heart disease were compared to provide information for clinical uses and disease-syndrome combine research of these two drugs.

Qishen Yiqi Dripping Pills; Compound Danshen Dripping Pills; coronary heart disease;-deficiency and blood-stasis;-stagnation and blood-stasis

R286.2

A

0253 - 2670(2021)23 - 7373 - 06

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.23.033

2021-04-28

李曉強（1986—），男，博士，研究方向為中藥藥理。E-mail: wsqz1008@126.com

王海榮，副研究員，研究方向為臨床前藥理、毒理研究及新藥開發(fā)。E-mail: hr.wang.sh@hotmail.com

[責(zé)任編輯 崔艷麗]