張 娟，毛文靜，白慶云

槲皮素及其衍生物防治肝損傷作用及機制的研究進展

張 娟，毛文靜，白慶云*

宜春學院化學與生物工程學院 江西省天然藥物活性成分研究重點實驗室，江西 宜春 336000

槲皮素是一種多羥基黃酮類化合物，廣泛存在于多種藥用植物中，具有抗氧化、抗病毒、抗菌、抗炎和抗腫瘤等多種藥理作用。分析了近10年國內外有關槲皮素及衍生物防治肝損傷方面的文獻，發(fā)現其對各種急、慢性肝損傷均具有良好的防治作用，其作用機制主要涉及抗氧化、抗炎、調節(jié)脂質代謝、抗凋亡及自噬、抗病毒等。主要對槲皮素及其衍生物防治不同類型肝損傷的作用及機制進行綜述，以期為槲皮素保肝作用的深入研究提供較為全面的文獻信息支持。

槲皮素；槲皮素衍生物；保肝作用；保肝機制；肝損傷

槲皮素，化學名稱為3,3,4,5,7-五羥基黃酮，別名櫟精、槲皮黃素，是一種多羥基黃酮類化合物，一般與糖類結合，以苷的形式存在。槲皮素具有清除自由基、抗氧化、抗病毒、抗菌、抗炎以及抗腫瘤等多種生物活性[1]。大量的體內外實驗證明槲皮素可以通過抗氧化應激、抗炎等對神經系統(tǒng)和肝腎起保護作用[2]。

肝損傷是由多種原因導致的肝臟細胞受到破壞，進而影響肝臟正常的功能。引起肝損傷的常見因素有化學物質、肝毒性藥物、病毒、細菌、寄生蟲、自身免疫等[3]。肝損傷一直是人類健康的威脅，因此，對肝損傷的預防和治療仍是一個全球性的嚴峻課題。通過查閱文獻發(fā)現槲皮素在急慢性肝損傷的防治方面有較多研究成果，本文主要總結了槲皮素對不同類型肝損傷防治作用及機制的研究進展。

1 藥物性肝損傷

藥物性肝損傷是指由藥物本身或其代謝物引起的肝臟損傷。如對乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）是臨床上常用的解熱鎮(zhèn)痛藥，在過量用藥的情況下，APAP代謝生成的反應性代謝產物-乙?；?對-苯并醌亞胺增加，耗竭谷胱甘肽，從而引起氧化應激和肝細胞損傷[4]。在注射APAP（300 mg/kg）之前，先給小鼠ig異槲皮苷10、20或50 mg/kg 3 d，APAP注射后24 h，通過檢測相關指標發(fā)現異槲皮苷通過抑制氧化應激、亞硝化應激和炎癥因子以及調節(jié)APAP代謝，保護肝臟免受APAP的損害。除此之外，異槲皮苷還可以阻斷絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、抑制核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）通路，改善誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1β和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α引起的炎癥反應，從而發(fā)揮保肝作用[5]。-乙酰半胱氨酸（-acetylcysteine，NAC）是臨床上常用的治療APAP肝毒性的藥物，Yousef等[6]用NAC對比評價槲皮素對APAP肝損傷的作用。結果發(fā)現槲皮素可降低硫代巴比妥酸反應物（thiobarbituric acid reactive substances，TBARS），同時升高谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、谷胱甘肽S-轉移酶（glutathione S-transferase，GST）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和乳糖酶。說明槲皮素對APAP誘導的肝損傷有很好的療效。Carrasco-Pozo等[7]在注射APAP（300 mg/kg）之前，給小鼠ig槲皮素的代謝產物3,4-二羥基苯基乙酸（10、20、50 mg/kg）3 d。結果發(fā)現，3,4-二羥基苯基乙酸可激活核因子NF-E2相關因子（nuclear factor erythroid 2-related factor，Nrf2），發(fā)揮抗氧化作用，從而拮抗APAP誘導的肝損害。

抗結核藥異煙肼、利福平、吡嗪酰胺均有潛在的肝毒性，其臨床表現為丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）升高，甚至會發(fā)生暴發(fā)性肝細胞壞死。Shabbir等[8]研究證明了美登紅葉甲醇提取物（含有槲皮素成分）對抗結核藥組合（包括利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇等）誘導的小鼠肝毒性有拮抗作用。使用誘導藥物后血清乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、ALT增加，美登紅葉甲醇提取物可使上述指標降低，且顯著改善低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、膽固醇、GST、γ-谷氨酰胺（glutamine，GT）、谷胱甘肽還原酶（glutathione reductase，GR）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）和三酰甘油的含量，從而減輕肝臟的損傷。推測槲皮素的存在可能是美登紅葉甲醇提取物對肝臟提供保護的原因，因為在先前的研究中已證實槲皮素對肝損傷具有確切的治療作用。

環(huán)丙沙星為廣譜抗菌劑，肝臟損害是其不良反應之一。Taslidere等[9]用組織化學和生化方法研究了由環(huán)丙沙星引起的大鼠肝組織變化以及槲皮素對這些變化的影響。對大鼠肝臟樣品進行光學顯微鏡檢查和生化檢測，并進行組織病理學損傷評分。環(huán)丙沙星組可見炎性細胞浸潤和細胞內空泡形成，槲皮素組的肝臟組織損傷減輕，與環(huán)丙沙星組比較有顯著差異。說明槲皮素可減輕由環(huán)丙沙星引起的肝損傷。

槲皮素及其衍生物抗藥物性肝損傷的作用機制見表1。

2 免疫性肝損傷

免疫性肝損傷可由生物素引起，如刀豆蛋白A（concanavalin A，Con A）通過促進T細胞分泌細胞因子誘導肝損傷，反復使用Con A可導致慢性免疫性肝損傷。在注射Con A 25 mg/kg前5 d，給予小鼠槲皮素100、200 mg/kg，然后檢測Con A注射后不同時間段內肝酶和炎性細胞因子的水平。通過對照發(fā)現槲皮素可以提高小鼠的存活率，降低血清轉氨酶水平，改善Con A導致的肝臟損傷以及組織病理學的變化，并抑制炎性細胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β的釋放，同時減少腫瘤壞死因子受體相關因子（tumor necrosis factor receptor-associated factor，TRAF）和磷酸化氨基末端蛋白激酶（phosphorylated c-Jun-terminal kinase，p-JNK）的蛋白表達。說明槲皮素是通過抑制TRAF-6/c-Jun氨基末端激酶（c-Jun-terminal kinase，JNK）通路來減輕Con A誘導的免疫性肝損傷[10]。另有研究表明，槲皮素降低了Con A誘導的免疫性肝損傷小鼠血清中ALT、AST、LDH活性和細胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6水平，所以槲皮素對自身免疫性肝損傷有一定保護作用[11]。

表1 槲皮素及其衍生物抗藥物性肝損傷的作用機制

↑表示上升 ↓表示下降 SULTs-硫酸轉移酶 CYP2E1-細胞色素P4502E1 CAT-過氧化氫酶 POD-過氧化物酶，下表同

↑ means rising ↓ means falling SULTs-sulfate transferase CYP2E1-cytochrome P450 2E1 CAT-catalase POD-peroxidase, same as the following tables

二氫槲皮素是槲皮素的一種還原形式。Zhao等[12]研究表明二氫槲皮素通過降低血清AST和ALT水平、預防組織病理學損傷和減少肝組織的炎性細胞因子mRNA的表達，從而改善Con A引起的小鼠肝損傷。研究者進一步將小鼠單核巨噬細胞暴露在Con A中，結果顯示二氫槲皮素可顯著抑制、、、γ干擾素（interferon-γ，）和的mRNA表達水平。此外，二氫槲皮素還增加了Nrf2核的轉移和紅素加氧酶1（heme oxygenase 1，HO-1）的表達，此作用與劑量和時間具有相關性。另有研究發(fā)現，二氫槲皮素的免疫抑制作用是通過減少肝臟組織的炎性介質的表達以及CD4＋和CD8＋T細胞的浸潤而減輕Con A誘導的肝損傷[13]。

雷公藤甲素具有抗炎及免疫抑制等多種作用，可導致免疫性肝損傷[14]。研究者用C57BL/6小鼠建立雷公藤甲素肝損傷模型，分別在胃腸道內給予槲皮素20、50、80 mg/kg。發(fā)現經過槲皮素治療后小鼠的肝組織損傷和炎性細胞浸潤減輕，血清中ALT、AST、丙二醛、IL-6和IL-17活性水平均降低，Toll-樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR-4）的表達下調。說明槲皮素可以通過減輕氧化損傷，從而增強抗氧化作用和調節(jié)細胞因子的分泌來減輕雷公藤甲素所引起的肝損傷，并通過T淋巴細胞免疫球蛋白黏蛋白3（T cell immunoglobulin domain and mucin domain-3，Tim-3）和TLR4-MyD88-NF-κB途徑恢復Th17/ Treg平衡來治療雷公藤甲素引起的免疫性肝損傷[15]。另有研究顯示槲皮素可降低雷公藤甲素引起的小鼠血清ALT、AST水平以及肝臟中丙二醛含量，谷胱甘肽和SOD水平顯著升高，且Th17/Treg平衡也參與其中[16]。

槲皮素及其衍生物抗免疫性肝損傷的作用機制見表2。

表2 槲皮素及其衍生物抗免疫性肝損傷的作用機制

3 酒精性肝損傷

酒精性肝病是因長期過量飲酒導致的肝細胞結構異常和（或）功能障礙性疾病。其發(fā)病機制與乙醇在肝臟代謝過程中產生的大量氧自由基有關。這些氧自由基除直接損傷肝細胞，還可增加細胞膜對脂質過氧化的敏感性，導致細胞膜破壞，細胞死亡[17]。Liu等[18]對乙醇中毒的大鼠原代肝細胞分別用槲皮素中毒后處理（2 h）、同時處理或預處理（2 h），發(fā)現用槲皮素預處理可降低血清ALT、AST和三酰甘油的活性，同時SOD和CAT活性增加。表明槲皮素預處理可防止乙醇誘導的肝細胞氧化應激，故槲皮素可作為防治酒精性肝病的新型天然藥物。長期飲酒還會引起肝組織中NF-κB的激活，從而促進炎性細胞因子的轉錄，進一步加重肝細胞炎癥、壞死、凋亡和纖維化。此外，NF-κB的激活還與肝臟中酒精代謝產生的活性氧有關，活性氧會增加血清內毒素的水平，并導致炎癥介質的釋放從而加重肝臟損害[19]。Liu等[20]通過數據庫分析和血清測量結果表明槲皮素可以提高Nrf2/HO-1的表達，減輕乙醇引起的急性肝損傷。用槲皮素治療后血清ALT、AST、三酰甘油、IL-1β和IL-6活性均降低，并且槲皮素可通過上調IL-10和HO-1的表達從而抑制炎癥小體的激活和炎性因子的分泌，達到治療酒精性肝損傷的作用。另有研究顯示槲皮素預處理后可降低酒精性肝病小鼠血清中ALT、AST水平，且槲皮素預處理后小鼠肝臟切片脂質空泡化和炎性細胞浸潤顯著減少。說明槲皮素可有效預防乙醇引起的酒精性肝病[21]。

除此之外，槲皮素糖苷衍生物可降低肝癌HepG2細胞中的氨基轉移酶活性和炎癥反應因子而拮抗乙醇誘導的肝毒性，且Lee等[22]發(fā)現槲皮素糖苷配體與其糖基化形式相比，糖苷配體對酒精誘導的肝損傷具有更好的保護作用。

槲皮素抗酒精性肝損傷的作用機制見表3。

表3 槲皮素抗酒精性肝損傷的作用機制

GCLC-谷氨酸半胱氨酸連接酶催化亞基 NQO1-醌氧化還原酶

GCLC-glutamate cysteine ligase catalytic subunits NQO1-quinone oxidoreductase

4 非酒精性脂肪肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）

非酒精性脂肪肝病是一種除酒精和其他明確的致病因素外形成的大泡性脂肪病變。這是一種常見的慢性肝病，包括非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）、肝硬化和肝纖維化等，甚至可以演變成肝癌[23]。Surapaneni等[24]實驗表明槲皮素可以降低由NASH引起的血清ALT、AST、谷氨?；D移酶（glutamine-glutamyl transferase，GGT）和LDH的增高。Marcolin等[25]實驗發(fā)現NASH可導致肝臟組織中DNA損傷，而使用槲皮素后肝臟組織的DNA損傷明顯減輕，大泡性脂肪變性和炎癥減輕，且ALT、AST的水平降低，CAT和SOD的活性升高。此外，Surapaneni等[26]研究發(fā)現槲皮素可通過降低CYP2E1的活性，從而減少APAP的代謝產物引起的氧化應激，為肝臟提供抗NASH的保護作用。

導致NAFLD的主要原因是脂質蓄積，所以經常通過高脂飲食飼養(yǎng)小鼠來建造NASH模型。氧化型低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）是NASH的一種致病因子，通過抑制LDL的積累可以為NASH防治提供新的方向[27]。Liu等[28]發(fā)現用高脂飲食飼養(yǎng)的小鼠有明顯的肝脂肪浸潤癥狀，而給予槲皮素不僅可顯著緩解此癥狀，而且能降低肝總膽固醇、肝Ox-LDL的過度沉積、血小板反應蛋白受體（thrombospondin receptor，CD36）和自噬底物P62蛋白，并且增加自噬相關蛋白微管輕鏈蛋白3（microtubule-associated protein light chain 3 II，LC3 II）的相關表達，從而減輕NASH癥狀。

除此之外，槲皮素的糖苷衍生物異槲皮素對NAFLD也具有良好的治療作用。Qin等[29]利用高脂飲食誘導雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠肝損傷，發(fā)現異槲皮素通過激活AMP蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）通路和過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs）參與脂質調節(jié)。同時，異槲皮素還可以通過抑制轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）信號傳導來減輕NAFLD，從而改善脂質的積累，減少炎癥和氧化應激。Xu等[30]利用代謝組學研究膳食槲皮素對高脂飲食誘導的NAFLD大鼠模型的作用，發(fā)現膳食槲皮素通過調節(jié)與脂肪酸、炎癥、氧化應激等相關代謝產物（腎上腺酸、花生四烯酸、2-羥基丁酸和檸檬酸等）改善NAFLD癥狀，而且膳食槲皮素對高脂飲食誘導30 d的NAFLD大鼠比50 d的改善作用更好，說明膳食槲皮素可能對早期NAFLD有較好的治療作用。

槲皮素及其衍生物抗NAFLD的作用機制見表4。

表4 槲皮素及其衍生物抗NAFLD的作用機制

MCD-蛋氨酸膽堿缺乏飲食 LPS-脂多糖 FFA-游離脂肪酸

MCD-methionine-choline-deficient diet LPS-lipopolysaccharide FFA-free fatty acid

5 病毒性肝炎

病毒性肝炎是肝炎病毒感染人體并進入肝臟后導致的一系列傳染性疾病，如甲型、乙型和丙型等肝炎[31]。Pisonero-Vaquero等[32]利用體外模型發(fā)現槲皮素與干擾素α合用時，在含復制子的細胞中顯示出明顯的抗丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）活性，并且能減少復制細胞中HCV誘導的活性氧和氮物質的產生以及脂質過氧化，降低FFA，并且對肝X受體（liver X receptors，LXR）α過表達和HCV復制能力具有抑制作用。這種作用與槲皮素抑制磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B/Akt）途徑有關。Rojas等[33]發(fā)現槲皮素通過改變HCV的生命周期來抑制HCV基因組的復制，降低HCV的特異性感染力，并影響病毒體的完整性。還發(fā)現HCV感染的關鍵宿主因子二酰甘油O酰基轉移酶同源物（diacylglycerol O-acyltransferase homolog，DGAT）是槲皮素的靶標之一，槲皮素可以通過上調脂肪酸合酶（fatty acid synthase，FASN）、LDL受體（LDL receptor，LDL-r）、乙酰輔酶A羧化酶（acetyl CoA carboxylase，ACC）和甾醇調節(jié)元件轉錄因子1（sterol regulatory element-binding protein-1，SREBP1c）的表達，并通過抑制HCV的NS3絲氨酸蛋白酶活性來減少由HCV產生的活性物質。Bachmetov等[34]也發(fā)現槲皮素抑制HCV是通過抑制NS3蛋白酶的活性介導。通過體外催化實驗發(fā)現槲皮素以一種劑量相關的方式直接抑制HCV的NS3蛋白酶活性。進一步研究表明，槲皮素在使用基因型為2a型的HCV病毒株感染克隆時，還能抑制HCV亞基因組RNA的復制，幾乎完全阻斷了HCV病毒的產生。Gonzalez等[35]發(fā)現槲皮素可通過抑制病毒蛋白的產生而達到治療HCV的效果。將含有復制子的細胞以低密度（30%）接種，用槲皮素處理72 h后，HCV非結構蛋白5A（nonstructural protein 5A，NS5A）水平下降，表明內在核糖體進入位點（internal ribosome enter site，IRES）翻譯受到抑制。研究還發(fā)現，槲皮素通過減少熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）40和HSP70抑制HCV的產生。

通過文獻檢索發(fā)現槲皮素對HCV病毒性肝炎作用的研究較多，對其他類型病毒性肝炎作用的研究卻很少。Cheng等[36]探究了槲皮素對乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）的作用，通過將槲皮素與轉染HBV質粒的Huh-7細胞和HepG2.2.15細胞孵育。發(fā)現槲皮素可以降低2種細胞乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）和乙肝e抗原（hepatitis B virus e antigen，HBeAg）的分泌，并降低HBV基因組DNA水平。進一步探究發(fā)現槲皮素對HBV的復制也有抑制作用。

槲皮素及其衍生物抗病毒性肝炎的作用機制見表5。

表5 槲皮素及其衍生物抗病毒性肝炎的作用機制

6 病理性肝損傷

病理性肝損傷是由某些疾病引起的繼發(fā)性肝損傷，如糖尿病因葡萄糖和脂質代謝異常，從而對肝臟造成損害。Iskender等[37]利用鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）誘導大鼠糖尿病，然后給予槲皮素100 mg/kg，共15 d。槲皮素組大鼠的葡萄糖、沉默信息協(xié)調因子1（sirtuin，SIRT1）、SOD和CAT水平升高，NF-κB和丙二醛的水平降低。Dias等[38]發(fā)現大鼠ip STZ 70 mg/kg會引起肝中TBARS濃度增加、SOD和CAT的活性顯著增加，而槲皮素可以抑制這種變化。在注射STZ的大鼠中還發(fā)現了活化的NF-κB，iNOS蛋白水平增加，而給予槲皮素后可使之降低。在此項研究中，槲皮素對血糖水平并沒有實質性的影響，但可以抑制糖尿病大鼠的氧化應激和NF-κB的活化，從而抑制繼發(fā)性肝損傷。Peng等[39]發(fā)現在鏈霉素誘導的糖尿病大鼠中Akt、三酰甘油、總膽固醇、LDL-C和HDL-C都顯著增高。槲皮素治療后上述指標得到改善，且肝臟組織損傷得到緩解、肝糖原含量增加、肝SIRT1的表達和活性增強、葡萄糖激酶（recombinant glucokinase，GCK）蛋白表達上調，并通過磷酸化和脫乙?；せ預kt信號通路。說明槲皮素可有效減輕鏈霉素造成糖尿病性肝損傷，這與SIRT1的活性和蛋白水平上調及其對Akt信號通路的影響有關。CYP2E1在糖尿病肝臟的應激性病理過程中起關鍵作用，CYP2E1活性增加可能是鏈霉素所致糖尿病性肝損傷的主要原因。Maksymchuk等[40]發(fā)現在鏈霉素誘導的糖尿病大鼠中CYP2E1的活性顯著增加，而槲皮素可抑制其活性，并使氧化平衡穩(wěn)態(tài)化，改善了肝細胞的超微結構，降低了ALT、AST、GGT的水平。說明槲皮素可以通過抑制CYP2E1預防糖尿病導致的肝臟氧化損傷。

缺血再灌注（ischemia-reperfusion，IR）損傷是缺血一段時間后又突然恢復供血（即再灌注）時出現的損傷。肝臟缺血再灌注損傷（ischemia-reperfusion injury，IRI）是肝切除、肝移植等疾病共有的病理過程。研究表明槲皮素可通過減少脂質過氧化作用和增強抗氧化系統(tǒng)，從而增強肝臟抵抗IRI的作用[41]。HO-1是血紅素降解途徑中的限速酶，對細胞的保護具有關鍵作用。Atef等[42]采用Wister大鼠建立IRI模型，結果顯示槲皮素可增加HO-1的表達而減輕氧化應激和肝細胞變性，并降低了炎性細胞因子（IL-1β、IL-6）的表達，增加了抑制調亡標記物Bcl-2的表達。此實驗結果證實了槲皮素可通過誘導HO-1而改善IRI。另有研究表明，在大鼠IR手術前分別給予槲皮素25、50、100 mg/kg，發(fā)現在槲皮素組中，大鼠的血清AST、ALT、丙二醛水平和組織丙二醛濃度隨槲皮素劑量的升高而下降。且在槲皮素50 mg/kg組的大鼠中觀察到最明顯的組織學改善，說明使用合適劑量的槲皮素可有效預防肝臟IRI[43]。

槲皮素及其衍生物抗病理性肝損傷的作用機制見表6。

7 其他化學性肝損傷

化學性肝損傷是由化學肝毒性物質引起的，其發(fā)病機制與化學物質的毒性代謝產物所產生的氧化應激有關。當過多的毒性物質侵害機體，使機體的防御系統(tǒng)不堪重負時，化學物質的毒性代謝產物便會導致細胞信號傳導失控和生物分子功能障礙，致使靶細胞的細胞器衰竭并最終引起肝細胞的死亡[44]。

在化學性肝損傷的研究中以四氯化碳（CCl4）誘導的肝損傷居多。三氯甲基自由基是CCl4的活性代謝產物，其經過肝微粒體CYP450活化而成，再與蛋白質結合之后形成共價鍵，從而損害線粒體，引起肝細胞死亡。Zhang等[45]發(fā)現槲皮素可以降低CCl4引起的肝臟丙二醛的增高，并增加GSH的含量，降低血清中ALT和AST的活性。槲皮素通過減輕CCl4中毒后引起的氧化應激從而減緩了CCl4誘導的急性肝損傷，這種保護效果可能和槲皮素所具有的抗氧化功能有關。Ma等[46]為探索槲皮素的防治機制，用小鼠進行了體內實驗。結果表明槲皮素對于CCl4誘導的肝損傷有較為顯著的抑制作用，這種抑制作用可能與其抗氧化活性及其調節(jié)TLR2、4和MAPK、NF-κB信號通路的能力有關。

表6 槲皮素及其衍生物抗病理性肝損傷的作用機制

GSK-3β-糖原合成酶激酶-3β

GSK-3β-glycogen synthase kinase-3β

在研究化學性肝損傷時，除了用CCl4誘導肝損傷外，還可利用LPS和-半乳糖胺（-galactosamine，-GalN）聯合制備的急性肝損傷模型。Kemelo等[47]在雄性Wistar大鼠ip-Gal N 400 mg/kg和LPS 10 mg/kg誘發(fā)肝損傷，其中一部分動物用ip槲皮素50 mg/kg進行預處理。通過生化實驗和蛋白質印跡評估表明-Gal N/LPS處理可上調HO-1的表達，下調SIRT1的表達，降低AST/ALT的比值，并顯著增加膽紅素、CAT水平，而用槲皮素預處理可使-Gal N/LPS誘導的肝損傷大鼠的AST、ALT、膽紅素等標志物水平恢復正常，說明槲皮素通過下調HO-1和上調SIRT1發(fā)揮抗-Gal N/LPS肝毒性的作用。此外，Peng等[48]研究發(fā)現槲皮素預處理可提高LPS誘導的小鼠的存活率并顯著降低小鼠肝組織的病理學變化，減輕肝損傷。槲皮素可明顯減少炎癥細胞因子的產生，包括IL-6、IL-1β和TNF-α，并抑制NF-κB和MAPK信號通路的激活和下調凋亡相關蛋白的表達。

除以上常見化學物質誘導的肝損傷之外，金屬鎘也能引起肝損傷。Vicente-Sánchez等[49]探究了槲皮素對鎘誘導的肝毒性作用，并探究了槲皮素的可能保護機制。結果發(fā)現，雖然槲皮素加金屬鎘組中的大鼠在氧化應激方面有改善，并增加了金屬硫蛋白（metallothionein，MT）和內皮型一氧化氮合成酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）的表達，但槲皮素并不能阻止鎘引起的肝損傷。因此，推測鎘誘導的肝損傷除氧化應激外還有其他機制的參與。Liu等[50]利用代謝組學技術研究槲皮素對鎘肝毒性的拮抗作用，結果發(fā)現與對照組相比，金屬鎘處理組的大鼠尿液中的代謝物與能量和脂質代謝相關的牛磺酸、磷酸肌酸、左旋肉堿和尿酸的含量顯著降低，與抗氧化應激相關的胍基琥珀酸（guanidino succinic acid，GA）、多巴胺、尿囊酸的含量顯著增加，而且高劑量（50 mg/kg）槲皮素可恢復上述代謝物含量的異常變化，說明槲皮素是通過調節(jié)能量和脂質代謝、增強抗氧化防御系統(tǒng)，從而達到拮抗鎘肝毒性的作用。

此外，Huang等[51]還使用H2O2誘導的肝損傷模型對槲皮素7-鼠李糖苷（Q7R）進行了體內外實驗研究，評價了Q7R的抗氧化能力。結果表明，Q7R對H2O2處理的正常肝細胞具有細胞保護和抗氧化作用。而且Q7R劑量相關性地降低了ALT、AST、LDH和三酰甘油的含量。Q7R還減少了丙二醛的生產，并增加了肝內GSH含量，提高了CAT的活性。這表明Q7R具有強大的抗氧化能力，有望用來治療肝損傷。

魚藤酮是一種異黃酮類的植物殺蟲劑，誤服會中毒，引起肝腎損害。給予雄性Wistar大鼠魚藤酮10 d，可誘導大鼠發(fā)生肝損害。槲皮素5、10、20 mg/kg進行后處理，給藥3 d可明顯減弱魚藤酮中毒引起的肝臟損害。具體表現在降低了氧化應激標記物活性，如SOD和GSH，還降低了髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）、黃嘌呤氧化酶（xanthione oxidase，XOD）等與炎癥有關酶的活性水平，并降低了轉氨酶、谷氨酰轉肽酶、膽紅素和LDH的水平，表明槲皮素在魚藤酮引起的肝損傷方面具有一定的研究價值[52]。

槲皮素及其衍生物抗其他化學性肝損傷的作用見表7。

表7 槲皮素及其衍生物抗其他化學性肝損傷的作用

8 結語與展望

肝臟是人體的重要器官，是合成、代謝和解毒的主要場所，所以如何有效地防治肝損傷是國內外一直在探討的重要問題。本文對天然黃酮類化合物槲皮素防治各種實驗性肝損傷的研究進展進行了綜述。通過對文獻的梳理，發(fā)現槲皮素對多種實驗性肝損傷均具有防治作用，其中對化學性肝損傷、病理性和藥物性肝損傷防治的研究較多，對病毒性肝損傷的研究也較多，但主要涉及丙型肝炎；而在防治免疫性肝損傷及其他病毒性肝損傷研究文獻較少。其防治肝損傷的機制涉及多個方面，如減輕氧化應激和炎癥反應、影響脂質代謝、抗病毒和調節(jié)免疫等。涉及的信號通路及關鍵靶點有NF-κB信號通路的TLR、IκB等，MAPK信號通路的ERK、p38和JNK，Akt信號通路的GSK3β、mTOR等，Nrf2信號通路的HO-1、NQO1和Keap1，STAT信號通路的JAK、IFN等。

雖然槲皮素防治實驗性肝損傷的研究較多，但槲皮素在臨床上用于防治肝臟疾病的研究卻比較少見。Lu等[53]對槲皮素進行了第1階段劑量研究，評估了槲皮素對30例未經治療的慢性HCV感染患者的安全性，并初步確定槲皮素在抑制病毒載量和肝損傷方面的潛力。研究表明，槲皮素與某些藥物聯合應用可提高抗肝臟腫瘤的療效，與黃酮類化合物聯用后對肝臟腫瘤細胞增殖的抑制作用增強[54]。

綜上所述，本文主要對槲皮素及其衍生物防治肝損傷作用及其機制的研究進展進行了整理，希望可為槲皮素進一步開展臨床試驗研究提供參考，為以槲皮素為主要成分的制劑進入臨床治療奠定基礎，并挖掘出槲皮素在各種不同類型的肝損傷防治方面可能具有的潛在臨床價值，同時槲皮素防治不同類型肝損傷的作用靶點將為開發(fā)防治肝病的藥物提供借鑒。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on quercetin and its derivatives in prevention and treatment of liver injury

ZHANG Juan, MAO Wen-jing, BAI Qing-yun

Jiangxi Key Laboratory of Active Ingredients Research of Natural Drug, College of Chemistry and Bioengineering, Yichun University, Yichun 336000, China

Quercetin is a kind of polyhydroxylated flavone compounds, which is widely found in a variety of medicinal plants. It has multiple biological functions, such as antioxidant, antiviral, antibacterial, anti-inflammatory and anti-tumor activities, etcBy searching the literatures about quercetin and its derivatives on prevention and treatment of liver injury in the past ten years, quercetin and its derivatives were found that they were good remedy for various acute and chronic liver injuries, and their mechanism of action mainly involved anti-oxidation, anti-inflammation, regulation of lipid metabolism, anti-apoptosis, autophagy and anti-virus, etc. Research progress on quercetin and its derivatives in prevention and treatment of different types of liver injury were reviewed in this paper, so as to provide comprehensive literature information support for in-depth study on hepatoprotective effect of quercetin.

quercetin; quercetin derivatives; liver protection; hepatoprotective mechanism; liver injury

R282.710.5

A

0253 - 2670(2021)23 - 7348 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.23.030

2021-05-25

國家自然科學基金資助項目（81960748）

張 娟，碩士研究生，研究方向為臨床藥學。E-mail: 2103840739@qq.com

白慶云，副教授，研究方向為藥物性肝損傷及中藥的保肝活性。E-mail: baiqingyun@163.com

[責任編輯 崔艷麗]