金鑫，陳麗萍，汪雪君(浙江金華康恩貝生物制藥有限公司，浙江 金華 321016)

0 引言

慢性乙型肝炎是危害人類身體健康的常見傳染病。我國屬乙肝病毒感染高流行區(qū)，而乙肝病毒攜帶者和乙肝患者中30%可能會(huì)發(fā)展為肝硬化甚至肝癌。要成功阻斷乙肝病變“三步曲”，抗病毒治療是關(guān)鍵[1]。恩替卡韋是環(huán)戊基鳥嘌呤核苷類似物，于2005年3月獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，同年11月進(jìn)入我國。恩替卡韋片(Entecavir Tablets)商品名“BARACLUDE”，是施貴寶開發(fā)的一款高屏障耐藥的抗乙肝口服藥物，其低耐藥率、高抗病毒活性及罕見副作用使其成為了慢性乙型肝炎抗病毒治療的首選藥物。

硬脂酸鎂是一種有機(jī)化合物，又名十八酸鎂，在水、乙醇或乙醚中不溶，它極強(qiáng)的吸附作用使其會(huì)在物料的表面形成一層潤滑膜，從而阻隔顆粒之間的接觸和作用力，對粉體流動(dòng)性的改變起到明顯的效果，主要用作潤滑劑、抗粘劑、助流劑[2]。有文獻(xiàn)報(bào)道，硬脂酸鎂本身具有疏水性，可能減緩藥物從固體制劑中的溶出速度[3-4]。本文以1 mg規(guī)格的恩替卡韋片為研究對象，探索處方工藝中硬脂酸鎂對溶出的影響，為制劑研究中硬脂酸鎂的使用提供依據(jù)。

1 儀器與試劑

1.1 儀器

AL204電子天平(梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司)；JA51001電子天平(上海天平儀器廠)；SYH-120L實(shí)驗(yàn)室三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)(常州市軒宇干燥設(shè)備有限公司)； GZP-8全自動(dòng)高速壓片機(jī)(翰林航宇天津?qū)崢I(yè)有限公司)；BGB-5F實(shí)驗(yàn)型包衣機(jī)(宜春萬申制藥機(jī)械有限公司)；2T72崩解儀(ERWEKA)；SNTR-8400A智能藥物溶出儀(島津科技)；Agilent1260高效液相色譜儀(美國Agilent)

1.2 藥品與試劑

恩替卡韋(博瑞生物醫(yī)藥技術(shù)(蘇州)有限公司，批號(hào)：ET-200302)；恩替卡韋標(biāo)準(zhǔn)品(USP，批號(hào)：R05700)恩替卡韋片參比制劑(中美上海施貴寶制藥有限公司，批號(hào)：ABR5124)；乳糖(美劑樂沃斯堡牛奶房兩合公司，批號(hào)：L104311120)；微晶纖維素(安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號(hào)：191204)；交聯(lián)聚維酮(安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號(hào)：76605997VO)；聚維酮(BASF，批號(hào)：G9254PTO)；硬脂酸鎂(安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號(hào)：191213;201039)；薄膜包衣預(yù)混劑(上?？房蛋录夹g(shù)有限公司，批號(hào)：THL66475)。

2 方法與結(jié)果

2.1 不同型號(hào)硬脂酸鎂對自制恩替卡韋片的影響

使用安徽山河藥用輔料股份有限公司生產(chǎn)的不同型號(hào)的硬脂酸鎂(SH-YM-L型和SH-YM-M型)作為潤滑劑。稱取處方量原輔料，混合均勻，再加入1.0%硬脂酸鎂總混，總混轉(zhuǎn)速為10 r/min，混合時(shí)間8 min，之后壓片、包衣。

SH-YM-L型硬脂酸鎂總混得到的顆粒在壓片約1 000片后出現(xiàn)粘沖，片面有破損；SH-YM-M型硬脂酸鎂總混得到的顆粒壓片順利，片面光潔。SH-YM-L型硬脂酸鎂的比表面積≤1.0 m2/g，粒徑分布D50為30～60 μm；SH-YM-M型硬脂酸鎂的比表面積為3.0～6.0 m2/g，粒徑分布D50為5～30 μm, SHYM-M型硬脂酸鎂粒度小，比表面積大，能更好地發(fā)揮潤滑作用。后續(xù)試驗(yàn)選擇SH-YM-M型硬脂酸鎂開展。

2.2 硬脂酸鎂處方量對自制恩替卡韋片的影響

文獻(xiàn)報(bào)道參比制劑的硬脂酸鎂處方量為0.5%[5]，參考藥用輔料手冊的推薦范圍0.25%～5.0%[6]，在參比制劑處方基礎(chǔ)上選取低劑量0.5%(F1)、中劑量1.0%(F2)和高劑量1.5%(F3)進(jìn)行考察。三個(gè)處方混粉的休止角分別為44°、36°、32°，處方F1的混粉流動(dòng)性差，不適合壓片，這可能與工藝改為粉末直壓后輔料比表面積增大，原專利處方量的硬脂酸鎂無法充分潤滑有關(guān)。處方F2和F3壓片，隨著硬脂酸鎂處方量的增加，片子崩解略變慢，兩個(gè)處方的崩解時(shí)限分別為39 s和47 s。照FDA溶出度測定法《Dissolution Testing and Acceptance Criteria for Immediate-Release Solid Oral Dosage Form Drug Products Containing High Solubility Drug Substances》 A籃法[7]以0.1 N鹽酸溶液為溶出介質(zhì)(500 mL)、轉(zhuǎn)速100 rpm，溫度37 ± 0.5 ℃進(jìn)行溶出試驗(yàn)，在5、10、15、20、30 min取樣，過0.45 μm濾膜過濾，棄去初濾液3 mL，取續(xù)濾液作為供試品溶液，測定累積溶出量。溶出曲線數(shù)據(jù)顯示含1.5%硬脂酸鎂的片劑5 min點(diǎn)溶出量明顯較低，結(jié)果如表1所示。

表1 不同硬脂酸鎂含量處方的溶出曲線(0.1 N鹽酸溶液，n=12)

2.3 總混轉(zhuǎn)數(shù)對自制恩替卡韋片的影響

總混轉(zhuǎn)數(shù)為80 r、160 r和240 r的自研片，壓片過程中隨著總混轉(zhuǎn)數(shù)增加，物料可壓性變差。三批片劑的溶出量均值在30 min內(nèi)均能達(dá)到90%以上，說明總混轉(zhuǎn)數(shù)在80～240 r對含量均勻度無影響。另外，隨著總混轉(zhuǎn)數(shù)的增加，片子的崩解略變慢，三個(gè)處方的崩解時(shí)限分別為37 s、41 s、52 s，溶出曲線上表現(xiàn)為240 r制得的片子5 min的溶出量明顯偏低，僅55.27%。表明硬脂酸鎂過度混合導(dǎo)致過度潤滑會(huì)減慢藥物溶出速度，使之與參比制劑溶出行為差異較大，結(jié)果如表2所示。

表2 不同總混轉(zhuǎn)數(shù)處方的溶出曲線(0.1 N鹽酸溶液，n=12)

3 結(jié)語

自制恩替卡韋片實(shí)驗(yàn)中所用硬脂酸鎂由安徽山河藥用輔料股份有限公司生產(chǎn)，其中SH-YM-L型硬脂酸鎂能增加顆粒的流動(dòng)性，可壓性好；SH-YM-M型比表面積顯著大于SHYM-L型，適用于片劑和膠囊劑，具有良好的潤滑性，極佳的助流效果。有文獻(xiàn)報(bào)道硬脂酸鎂在酸性介質(zhì)中比其他介質(zhì)中對溶出的延遲效應(yīng)更顯著[8]，故本研究采用0.1N鹽酸介質(zhì)進(jìn)行比對研究。研究結(jié)果顯示粒徑小、比表面積較大的SH-YM-M型潤滑效果更佳，有效避免了大批量顆粒高速壓片過程的粘沖；選擇SH-YM-M型硬脂酸鎂總混濃度過高或混合時(shí)間過長，均會(huì)導(dǎo)致潤滑過度，降低物料可壓性，同時(shí)疏水性的硬脂酸鎂會(huì)影響水分的毛細(xì)管作用，阻礙水分滲入片芯，導(dǎo)致崩解和溶出變慢。結(jié)合文獻(xiàn)資料及研究結(jié)果可知，硬脂酸鎂的性能(粒徑、比表面積等)、用量和混合程度都對恩替卡韋片的溶出有不同程度的影響，在處方工藝開發(fā)過程中要選擇合適的型號(hào)、用量和最佳的混合轉(zhuǎn)數(shù)，保障潤滑效果的同時(shí)防止過度潤滑，從而提高產(chǎn)品的質(zhì)量，使自研制劑與參比制劑體外溶出曲線相似，使產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控。