袁媛 馬嘉燁 劉旭暉 夏露 劉萍 賈曉龍 盧水華

由于結(jié)核病普遍存在的診斷延遲，發(fā)病后進(jìn)行藥物治療不能充分杜絕結(jié)核病的傳播。為了實(shí)現(xiàn)消滅結(jié)核病的目標(biāo)，在結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection, LTBI)階段實(shí)施藥物預(yù)防可以大幅度降低結(jié)核病的發(fā)病和傳播。2011年美國(guó)疾病預(yù)防控制中心(CDC)建議每周1次的異煙肼和利福噴丁的短期療程聯(lián)合治療12周(3HP)以治療LTBI[1]；2020年發(fā)布的LTBI治療指南中也推薦使用高劑量短療程的預(yù)防性治療方案(3HP)[2]。多數(shù)已發(fā)表的文獻(xiàn)表明，在成人及兒童中聯(lián)用異煙肼與利福噴丁比單獨(dú)使用異煙肼可縮短治療時(shí)間，同時(shí)有較高的治療完成率[3-4]。目前，我國(guó)還沒(méi)有廣泛開(kāi)展結(jié)核病預(yù)防性治療，原因之一是缺少國(guó)內(nèi)臨床證據(jù)，對(duì)藥物的有效性和安全性評(píng)估不充分；截至2021年初，公開(kāi)發(fā)表的數(shù)據(jù)依然極為有限。本研究以臨床試驗(yàn)的方式評(píng)估了異煙肼、利福噴丁預(yù)防劑量在漢族人群中的藥代動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)以及安全性，為國(guó)家制定實(shí)施政策提供基礎(chǔ)依據(jù)。

資料和方法

一、研究設(shè)計(jì)和對(duì)象

本研究采用平行組設(shè)計(jì)，于2019年10—12月在上海市公共衛(wèi)生臨床中心開(kāi)展生物等效性(bioequivalence, BE)研究。通過(guò)公開(kāi)招募的方式入組健康受試者，經(jīng)過(guò)書(shū)面知情同意，服用研究藥物后留取血液標(biāo)本進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)檢測(cè)并記錄服藥后72 h內(nèi)的不良事件。研究流程及知情同意書(shū)均經(jīng)過(guò)上海市公共衛(wèi)生臨床中心倫理委員會(huì)審閱批準(zhǔn)(2019-S028-03)。

2019年10—12月上海市公共衛(wèi)生臨床中心招募36名健康受試者按1∶1隨機(jī)區(qū)組分為國(guó)產(chǎn)制劑組(T組)18名和參比制劑組(R組)18名, T組單次口服國(guó)產(chǎn)異煙肼、利福噴丁各900 mg，R組口服異煙肼、利福噴丁參比制劑各900 mg，每組隨機(jī)一半受試者空腹服藥(T1組9名，R1組9名)，另一半受試者餐后服藥(T2組9名，R2組9名)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)活動(dòng)性結(jié)核病患者；(2)罹患嚴(yán)重的心肺疾病、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、中度以上腎功能異常，長(zhǎng)期服用免疫抑制劑等可能對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果產(chǎn)生顯著影響者；(3)血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶譜、胸部X線攝片、凝血功能篩查等存在研究者認(rèn)為有意義的異常結(jié)果；(4)嚴(yán)重過(guò)敏性疾病和(或)過(guò)敏體質(zhì)(對(duì)2種或2種以上食物過(guò)敏者)；(5)妊娠期或哺乳期婦女；(6)2周內(nèi)用藥史、吸毒史和飲酒史；(7)半年內(nèi)重大臟器手術(shù)史；(8)3個(gè)月內(nèi)獻(xiàn)血史；(9)研究者認(rèn)為可能存在依從性不良或研究藥物可能危及受試者健康的情況。

活動(dòng)性結(jié)核病定義與《WS 288—2017肺結(jié)核診斷》[5]一致；實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果超過(guò)20%正常參考范圍，經(jīng)研究者鑒定后視為有意義的異常結(jié)果；影像學(xué)異常經(jīng)放射科醫(yī)師判斷證實(shí)后視為有意義的異常結(jié)果。

二、研究方法

(一)受試者分組方法

篩選期共75名受試者簽署知情同意書(shū)，最終38名符合入組標(biāo)準(zhǔn)，但有2名沒(méi)有合適的匹配，僅作為候補(bǔ)人員入選，最終只有36名受試者參加了研究。共匹配男性12對(duì)，女性6對(duì)，最終T1、R1、T2、R2組各有6男3女。排除的37名受試者原因包括28名體檢或?qū)嶒?yàn)室檢查異常，2名未按照流程完成檢查，4名肺部影像異常，3名因個(gè)人原因未參加本研究。

1.通過(guò)性別、體質(zhì)量、年齡進(jìn)行匹配，每對(duì)為一區(qū)組，通過(guò)隨機(jī)區(qū)組的方法，分為2組，隨機(jī)產(chǎn)生數(shù)字，使得每一對(duì)中兩人隨機(jī)服用國(guó)產(chǎn)制劑(T組)和參比制劑(R組)。

2.按照上述配對(duì)分組序號(hào)，前6對(duì)男性和前3對(duì)女性為一組，后6對(duì)男性和后3對(duì)女性為一組，1∶1簡(jiǎn)單隨機(jī)分為空腹組(標(biāo)記為1)和餐后組(標(biāo)記為2)。

(二)研究藥物及給藥方法

研究藥物選用中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的商業(yè)流通用于治療結(jié)核病的異煙肼和利福噴丁口服制劑(詳見(jiàn)利益沖突聲明)，參比制劑包括利福噴丁片(PRIFTIN?, SANOFI, USA)和異煙肼片(ISONIAZID, Teva, USA)。 藥物按照直接面視下督導(dǎo)服藥的規(guī)則在規(guī)定時(shí)間集中口服異煙肼和利福噴丁各900 mg，200 ml溫水送服，每次服藥間隔1 min，服藥后檢查口腔并要求端坐觀察2 h。

(三)不良事件的觀察記錄

不良事件嚴(yán)重程度分級(jí)參照“常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)4.0.3版”[6]。主要的觀察內(nèi)容包括服藥后72 h內(nèi)發(fā)生的局部或全身不良反應(yīng)，以及其他任何相關(guān)或不相關(guān)的不良事件。服藥后24 h內(nèi)受試者集中觀察記錄，同時(shí)在0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 10.0, 12.0, 16.0, 24.0 h詢問(wèn)受試者的主觀感受，24～72 h受試者可自行選擇離院或留院觀察，72 h回訪記錄期間發(fā)生的不良事件并進(jìn)行血液測(cè)試。

(四)藥代動(dòng)力學(xué)樣本采集

給藥前(0 h)和給藥后0.5、 1.0、 1.5、 2.0、 2.5、 3.0、 3.5、 4.0、 5.0、 6.0、 7.0、 8.0、 9.0、 10.0、 12.0、 16.0、 24.0、 36.0、 72.0 h(共20個(gè)采血時(shí)間點(diǎn))，分別采集靜脈血約3 ml至含EDTA-K2抗凝劑的真空采血管中，室溫輕柔顛倒混勻，2～10 ℃，轉(zhuǎn)速1700 r/min，離心10 min(離心半徑15 cm)分離血漿，離心后的血漿樣品室溫條件將分成兩份，約(0.7±0.1) ml血漿加入測(cè)試管，剩余血漿加入備份管，分裝完成后及時(shí)轉(zhuǎn)移至-20 ℃及以下的冰箱暫時(shí)凍存，后續(xù)需及時(shí)集中轉(zhuǎn)移至-80 ℃冰箱繼續(xù)保存直至轉(zhuǎn)運(yùn)。給藥前受試者上肢安放一留置針，每次采集血液樣本前抽約1.0 ml血(含封管液及靜脈血)棄去。測(cè)試樣本將運(yùn)送至樣本檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室(經(jīng)資質(zhì)認(rèn)定)進(jìn)行血藥濃度的分析。凍存管標(biāo)簽記錄以下信息：方案編號(hào)、受試者編號(hào)、采集時(shí)間點(diǎn)、樣品種類(測(cè)試樣及備份樣標(biāo)示)等。

(五)血漿樣本分析方法

1. 樣品處理：(1)預(yù)制備樣品(于2.2 ml 96孔聚丙烯板中，冰浴，黃光)：①對(duì)于混合標(biāo)準(zhǔn)曲線樣品、質(zhì)控樣品、系統(tǒng)適用性樣品、平衡樣品(除平衡空白樣品)和測(cè)試樣品等，混合樣品(50.0 μl)+內(nèi)標(biāo)工作溶液[50.0 μl，5.00 μg/ml (利福平-d4)/5.00 μg/ml (異煙肼-d4)]。②對(duì)空白樣品(Double Blank)、平衡空白樣品，混合空白基質(zhì)(50.0 μl)+ 75%甲醇含1 mg/ml L-抗壞血酸(50.0 μl)。③對(duì)空白質(zhì)控樣品(QC0)，混合空白基質(zhì)(50.0 μl)+內(nèi)標(biāo)工作溶液[50.0 μl，5.00 μg/ml (利福平-d4)/5.00 μg/ml (異煙肼-d4)]。④對(duì)定量上限不添加內(nèi)標(biāo)樣品(ULOQ without IS)，混合ULOQ樣品(50.0 μl)+75%甲醇含1 mg/ml L-抗壞血酸(50.0 μl)。(2)以上樣品板振搖混勻1 min 后，向所有樣品中加入400 μl的乙腈，振搖混勻約5 min。(3)分別轉(zhuǎn)移50.0 μl上清液至另外兩塊干凈的96孔聚丙烯板中。(4)對(duì)于其中一塊96孔聚丙烯板，向所有樣品中添加450 μl 100%純水含10 μg/ml 的L-抗壞血酸，渦旋混勻，用于檢測(cè)待測(cè)物異煙肼的濃度。對(duì)于另一塊96孔聚丙烯板，向所有樣品中添加450 μl 75%甲醇含10 μg/ml的L-抗壞血酸，渦旋混勻后轉(zhuǎn)移100 μl至另一干凈的96孔聚丙烯板中，向所有樣品中加入200 μl 100%純水含10 μg/ml 的L-抗壞血酸，渦旋混勻，用于檢測(cè)待測(cè)物利福噴丁和25-脫乙酰利福噴丁的濃度。

2.儀器及條件：(1)液相及進(jìn)樣系統(tǒng)：利福噴丁及25-去乙酰利福噴丁采用的是Waters Acquity UPLC?，異煙肼采用的是島津 LC-30AD；質(zhì)譜：利福噴丁及25-去乙酰利福噴丁采用的是API5000, Applied Biosystems/AB Sciex，異煙肼采用的是API4000，Applied Biosystems/AB Sciex。(2)液相色譜條件：利福噴丁及25-去乙酰利福噴丁的液相色譜柱為ACQUITY UPLC BEH C18 2.1 mm×50 mm, 1.7 μm, Waters，柱溫為40 ℃，自動(dòng)進(jìn)樣器溫度為4 ℃，流動(dòng)相A為純水含0.1%甲酸，流動(dòng)相B為乙腈，利福噴丁保留時(shí)間約為1.22 min、25-脫乙酰利福噴丁保留時(shí)間約為0.943 min；異煙肼的液相色譜柱為AQ-C18 HP 3 μm, 2.1 mm×100 mm, GL Sciences，柱溫為40 ℃，自動(dòng)進(jìn)樣器溫度為8 ℃，流動(dòng)相A為100%純水含10 mmol/L醋酸銨，流動(dòng)相B為100%乙腈，異煙肼保留時(shí)間為2.15 min、異煙肼-d4為2.12 min。(3)質(zhì)譜條件：利福噴丁及25-去乙酰利福噴丁的質(zhì)譜模式為電噴霧離子源(ESI)，正離子模式(Positive)，多反應(yīng)監(jiān)測(cè)(MRM)，質(zhì)譜采集時(shí)間為3.2 min；異煙肼的質(zhì)譜模式為電噴霧離子源(ESI)，正離子模式(Positive)，多反應(yīng)監(jiān)測(cè)(MRM)，質(zhì)譜采集時(shí)間為4.2 min。

三、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算和統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Phoenix WinNonlin 8.1軟件，基于血藥濃度數(shù)據(jù)，按實(shí)際采樣時(shí)間點(diǎn)以非房室模型(NCA)進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算。

結(jié) 果

一、受試者基本信息以及服藥后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化

受試者一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表1。

二、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

分別對(duì)健康受試者空腹和餐后服用國(guó)產(chǎn)制劑(T)和參比制劑(R)后進(jìn)行利福噴丁、25-去乙酰利福噴丁和異煙肼的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分析，發(fā)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)制劑和參比制劑的藥代動(dòng)力學(xué)相似。其中，健康受試者服用國(guó)產(chǎn)和參比制劑，餐后比空腹，利福噴丁的體內(nèi)暴露量更高。服用含高熱量和高脂肪餐食后，服用國(guó)產(chǎn)制劑與服用參比制劑的受試者相比，體內(nèi)利福噴丁和25-去乙酰利福噴丁的暴露量差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而健康受試者空腹或餐后服用參比和國(guó)產(chǎn)制劑后，異煙肼的體內(nèi)暴露量均相似。見(jiàn)圖1～6、表2。

圖1～6 健康受試者空腹和餐后服用國(guó)產(chǎn)(T)和參比制劑(R)后的平均血藥濃度-時(shí)間曲線。圖1為健康受試者空腹服用國(guó)產(chǎn)(T)和參比制劑(R)后利福噴丁的平均血藥濃度-時(shí)間曲線；圖2為健康受試者餐后服用國(guó)產(chǎn)(T)和參比制劑(R)后利福噴丁的平均血藥濃度-時(shí)間曲線；圖3 為健康受試者空腹服用國(guó)產(chǎn)(T)和參比制劑(R)后25-去乙酰利福噴丁的平均血藥濃度-時(shí)間曲線；圖4為健康受試者餐后服用國(guó)產(chǎn)(T)和參比制劑(R)后25-去乙酰利福噴丁的平均血藥濃度-時(shí)間曲線；圖5為健康受試者空腹服用國(guó)產(chǎn)(T)和參比制劑(R)后異煙肼的平均血藥濃度-時(shí)間曲線；圖6為健康受試者餐后服用國(guó)產(chǎn)(T)和參比制劑(R)后異煙肼的平均血藥濃度-時(shí)間曲線

表2 健康受試者空腹和餐后服用國(guó)產(chǎn)(T)和參比制劑(R)后藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

三、生物等效性評(píng)價(jià)

通過(guò)單雙側(cè)t檢驗(yàn)及(1-2α%)置信區(qū)間法，得到兩種制劑Cmax或AUC0～t幾何均值比值的90%CI，對(duì)于非窄治療窗的藥物，此90%CI必須落在80.0%～125.0%范圍內(nèi)，則判斷為等效性制劑。本研究中口服國(guó)產(chǎn)制劑和參比制劑后，Cmax幾何均值比的90%CI以及AUC0～t的幾何均值比的90%CI均不完全處于在等效區(qū)間范圍內(nèi)。按照預(yù)設(shè)的等效性標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)產(chǎn)制劑和參比制劑不是生物等效性制劑。詳見(jiàn)表3。

表3 健康受試者空腹服用國(guó)產(chǎn)制劑(T)和參比制劑(R)后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)點(diǎn)估計(jì)值和90%CI

續(xù)表3

四、安全性評(píng)價(jià)

未發(fā)現(xiàn)3～4級(jí)不良反應(yīng)，發(fā)生1～2級(jí)不良反應(yīng)的受試者共4名，第1名空腹服用國(guó)產(chǎn)制劑后2 h內(nèi)出現(xiàn)輕度惡心，次日晚間出現(xiàn)低熱乏力，持續(xù)數(shù)小時(shí)后消失；第2名和第3名空腹服用參比制劑后2 h內(nèi)出現(xiàn)輕度惡心、輕度眩暈不適，分別于2.5 h和0.5 h后緩解；第4名空腹服藥后第48～72 h出現(xiàn)輕度胃部不適，后自行消退，于回訪時(shí)上報(bào)。相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)未見(jiàn)有臨床意義的異常變化。

討 論

盡管?chē)?guó)內(nèi)商品化流通的異煙肼、利福噴丁制劑都通過(guò)了安全性和有效性認(rèn)證，然而沒(méi)有證據(jù)表明這些藥物在高劑量條件下依然能與參比制劑達(dá)到生物等效性。本研究以臨床試驗(yàn)的形式評(píng)估了高劑量異煙肼、利福噴丁在漢族人群中的藥代動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)和短期安全性，并與參比制劑進(jìn)行了生物等效性評(píng)價(jià)。結(jié)果證實(shí),在健康受試者中，高劑量異煙肼、利福噴丁的短期安全性良好，但研究所用國(guó)產(chǎn)異煙肼、利福噴丁制劑與參比制劑之間沒(méi)有達(dá)到生物等效性。雖然這種藥代動(dòng)力學(xué)差異對(duì)實(shí)際預(yù)防效果帶來(lái)的影響還不明確，但值得持續(xù)研究和關(guān)注。

Sterling等[3]在3HP方案中也是予以900 mg異煙肼/利福噴丁的劑量，但是對(duì)于體質(zhì)量<50 kg的受試者予以增量調(diào)整，而本試驗(yàn)入組的受試者體質(zhì)量指數(shù)(BMI)在17～27之間，并沒(méi)有女性受試者存在體質(zhì)量低于50 kg的情況，故研究的給藥劑量均為900 mg，由于男女性BMI標(biāo)準(zhǔn)不一，對(duì)結(jié)果可能有一定的影響，但本研究對(duì)于后期研究仍有參考價(jià)值。服用參比制劑的受試者，餐后組比空腹組體內(nèi)利福噴丁和25-去乙酰利福噴丁的暴露量增加了約50%，該結(jié)果與參比制劑在歐美、亞非等受試者中的結(jié)果較一致[2,7]； Langdon等[8]在健康人和HIV感染患者中均測(cè)定了利福噴丁及25-去乙酰利福噴丁，其中健康人餐后服用利福噴丁、25-去乙酰利福噴丁Cmax分別為23.24和13.81 μg/ml，與本研究結(jié)果的26.5和12.4 μg/ml相近；以上結(jié)果提示種族差異對(duì)利福噴丁藥代動(dòng)力學(xué)的影響較小，或者可能是不同企業(yè)生產(chǎn)的利福噴丁的崩解力是有輕微差距的，未來(lái)可以做膠囊和片劑崩解力的相關(guān)試驗(yàn)。服用國(guó)產(chǎn)制劑的受試者中，餐后組比空腹組體內(nèi)利福噴丁和25-去乙酰利福噴丁的暴露量分別增加21%和40%，推測(cè)可能由于利福噴丁國(guó)產(chǎn)制劑為膠囊劑，與參比利福噴丁片劑相比，兩者受食物影響的程度不一致。

楊清鑾等[9]在矽肺患者中使用了3HP方案預(yù)防肺結(jié)核，空腹服藥后利福噴丁和25-去乙酰利福噴丁的Cmax分別為32.2和15.1 μg/ml，AUC0～t分別為919.6和660.1 μg·h/ml，異煙肼的Cmax為3.7 μg/ml，AUC0～t為14.1 μg·h/ml。這個(gè)研究中無(wú)論異煙肼還是利福噴丁的藥代動(dòng)力學(xué)都與本研究有一定的差距，部分原因可能是由于本研究是單次服藥后的結(jié)果，而矽肺患者是連續(xù)服藥第8周后采血測(cè)定的結(jié)果，但同時(shí)也提示異煙肼和利福噴丁的藥代動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)在不同人群中的異質(zhì)性可能比較大，因此，在未來(lái)實(shí)施大范圍預(yù)防性治療時(shí)，需要考慮人群異質(zhì)性對(duì)安全性和有效性帶來(lái)的挑戰(zhàn)。

Savic等[10]預(yù)測(cè)多種劑量利福噴丁AUC0～24，其每天1次20 mg/kg劑量下，空腹與餐后AUC0～24分別為496和645 μg·h/ml，本研究中空腹及餐后AUC0～t分別為479.3和779.7 μg·h/ml。兩組數(shù)據(jù)存在差異的原因可能是源于兩個(gè)研究中選用的時(shí)間截點(diǎn)不同(前者是24 h，后者是72 h)。有研究在肺結(jié)核患者中測(cè)定不同劑量的利福噴丁的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，其中900 mg利福噴丁的AUC0～t為410 μg·h/ml，25-去乙酰利福噴丁AUC0～t為349 μg·h/ml[11-12]。與本研究數(shù)據(jù)479.3和283.0 μg·h/ml有差異，這個(gè)差異可能是源于肺結(jié)核患者和健康人的體內(nèi)藥物代謝情況差異及聯(lián)合用藥的影響。Dooley等[13]研究了不同劑量利福噴丁的藥代動(dòng)力學(xué)，服用高脂餐后的10 mg/kg利福噴丁Cmax為17.1 μg/ml，AUC0～inf為428 μg·h/ml。本研究中等劑量利福噴丁的Cmax為15.2 μg/ml，AUC0～t為479.27 μg·h/ml，產(chǎn)生差異的原因可能是給藥方式的不同，他們的研究中連續(xù)給藥14 d，而本研究是單次給藥。 盡管Tam等[14]在1997年發(fā)表的研究中認(rèn)為國(guó)產(chǎn)利福噴丁的生物利用度僅為參比制劑的74%，但這一結(jié)果未能在本研究中證實(shí)。究其原因，兩個(gè)研究所用藥物來(lái)源不同，聯(lián)合用藥情況不同，人群不同，藥代動(dòng)力學(xué)檢測(cè)方法也不相同，因此可比性有限。

本研究中受試者服用國(guó)產(chǎn)制劑和參比制劑前和72 h后的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無(wú)顯著差異，變異的極值也沒(méi)有臨床意義，考慮到兩種藥物在72 h后都基本完成代謝過(guò)程，利福噴丁在肝臟、膽道中藥物累積弱于利福平，其他組織無(wú)明顯藥物累積情況，且未有研究表明該藥抗生素后效應(yīng)對(duì)安全性的影響，因此推測(cè)健康成年人單次服用異煙肼900 mg/利福噴丁900 mg短期是基本安全的。但這個(gè)結(jié)果不能完全推廣到所有人群，如上文所述，不同人群的藥代動(dòng)力學(xué)差異可能比較大，不同飲食習(xí)慣、聯(lián)合用藥等也可能造成較大的異質(zhì)性。本研究提供了高劑量異煙肼、利福噴丁的初步藥代動(dòng)力學(xué)證據(jù)，未來(lái)還需要大樣本人群的研究以評(píng)估其用于中國(guó)人群中的安全性和有效性。

本研究是一個(gè)初步研究，有一定的局限性。首先，由于缺少既往研究做參考，樣本量的計(jì)算不充分，因此結(jié)果中顯示的非等效性可能與樣本量有關(guān)，本研究結(jié)果還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。其次，空腹組受試者服藥后，異煙肼吸收較迅速，如圖5所示，大部分受試者在第一個(gè)采血點(diǎn)(0.5 h)即達(dá)峰濃度，因此由于吸收和分布相采血點(diǎn)數(shù)量不足，可能導(dǎo)致相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算存在一定誤差。再次，本研究?jī)H評(píng)估了兩種藥品的藥代動(dòng)力學(xué)情況，不代表國(guó)內(nèi)流通的所有藥品，由于缺少公開(kāi)資料，目前很難推測(cè)其他同類藥品的藥代動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)。最后，本研究只是初步研究，由于研究局限性，做不到長(zhǎng)期隨訪，因此本文的數(shù)據(jù)僅為藥物吸收方面的比較，難以得出藥物長(zhǎng)期分布和消除的差異。

綜上所述，高劑量異煙肼、利福噴丁國(guó)產(chǎn)制劑和參比制劑在體內(nèi)的吸收、分布與消除過(guò)程有一定的差異，因此市面上流通的異煙肼、利福噴丁制劑是否適用于結(jié)核病預(yù)防性治療尚未可知。在國(guó)內(nèi)大規(guī)模開(kāi)展結(jié)核病藥物預(yù)防之前有必要進(jìn)一步評(píng)估預(yù)防制劑的有效性和安全性，制定適合中國(guó)國(guó)情的預(yù)防性治療實(shí)施策略。

利益沖突聲明本研究的實(shí)施受到江蘇南京先聲藥業(yè)有限公司的技術(shù)支持和部分經(jīng)費(fèi)資助；本研究中未使用任何由江蘇南京先聲藥業(yè)有限公司或其關(guān)聯(lián)企業(yè)生產(chǎn)的藥品；由于潛在的利益沖突，本研究中不公開(kāi)披露所用國(guó)產(chǎn)制劑的來(lái)源，但如有研究需要，可以聯(lián)系通信作者獲取藥品信息。這項(xiàng)研究得到上海市臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目(shslczdzk03002)的資助，對(duì)此研究者無(wú)利益沖突。

志謝感謝束盼博士和宋忠金博士在本研究中的悉心幫助，兩位在藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)分析和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)上提供了大量技術(shù)支持。