張燦有 陳彬 葉建君 侯景龍 李洪海 要玉霞 周芳靜 趙錦明 李婷 嚴(yán)慧琴 冷丹靜 趙飛 夏愔愔 陳卉 成君 張慧 王黎霞

對肺結(jié)核患者密切接觸者及其他高危人群開展系統(tǒng)篩查，以實(shí)現(xiàn)結(jié)核病早發(fā)現(xiàn)和早診斷，是世界衛(wèi)生組織“終止結(jié)核病策略”的重要組成部分[1]。2013年，世界衛(wèi)生組織發(fā)布了系統(tǒng)篩查指南，強(qiáng)烈推薦對肺結(jié)核患者密切接觸者、HIV/AIDS者和矽塵暴露人員開展系統(tǒng)篩查，有條件推薦在既往結(jié)核病患者和糖尿病患者等高危人群就診時(shí)進(jìn)行結(jié)核病篩查，考慮推薦對患病率高于1%的不同特征人群開展系統(tǒng)篩查[2]。

我國是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，近年來每年新登記肺結(jié)核患者保持在80萬例左右，存在著數(shù)量巨大的既往結(jié)核病患者及其密切接觸者和結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者；且發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)隨年齡增高而增大的趨勢[3-5]，確診的老年肺結(jié)核患者占比在2010年的抽樣調(diào)查中就達(dá)到了48.8%[6]。因此，為獲得我國既往結(jié)核病患者、活動性肺結(jié)核患者密切接觸者、糖尿病患者、HIV/AIDS者和65歲及以上老年人(簡稱“五類重點(diǎn)人群”)中肺結(jié)核患病和發(fā)病情況，以及連續(xù)篩查對這類人群結(jié)核病患病和發(fā)病的影響，筆者對上述五類重點(diǎn)人群于2013—2015年開展了連續(xù)3年的結(jié)核病主動發(fā)現(xiàn)，以為制定相關(guān)篩查策略提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

對象和方法

一、研究現(xiàn)場與對象

1.研究現(xiàn)場：研究作為“十二五”國家科技重大專項(xiàng)“結(jié)核病流行與干預(yù)模式研究”課題的一部分，其研究現(xiàn)場的選擇原則及方法同文獻(xiàn)[7]，即從上海市、江蘇省、浙江省、廣東省、黑龍江省、河南省、湖北省、四川省、云南省、廣西壯族自治區(qū)的10個(gè)縣(區(qū))選擇10個(gè)鄉(xiāng)鎮(zhèn)和17個(gè)社區(qū)作為研究現(xiàn)場。

2.研究對象：于2013—2015年每年的7—9月連續(xù)3年對各研究現(xiàn)場持續(xù)居住、工作或?qū)W習(xí)達(dá)到或超過6個(gè)月的五類重點(diǎn)人群，包括戶籍人口和非戶籍人口，也包括在研究現(xiàn)場持續(xù)居住但有短期(<6個(gè)月)外出的人口，開展面對面問卷調(diào)查和胸部X線檢查。2013—2015年分別篩查了38 193、35 305 和30 295名，共計(jì)103 793名。

五類重點(diǎn)人群定義：(1)既往結(jié)核病患者：在2005—2012年結(jié)核病管理信息系統(tǒng)中登記的結(jié)核病患者；(2)活動性肺結(jié)核患者密切接觸者：基線調(diào)查期間所有在治或新確診的活動性肺結(jié)核患者的密切接觸者，是指在確診前3個(gè)月內(nèi)與活動性肺結(jié)核患者居住在同一住宅(包括使用共同臥室或共同的起居室)累計(jì)至少7 d的家庭成員或直接接觸涂陽患者累計(jì)至少8 h或涂陰患者40 h的其他人員；(3)糖尿病患者：在社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心/站(村衛(wèi)生室)個(gè)人健康檔案進(jìn)行了登記，或在現(xiàn)場個(gè)案調(diào)查時(shí)經(jīng)問詢既往有糖尿病診斷的人群；(4)HIV/AIDS者：縣(區(qū))疾病預(yù)防控制中心登記的HIV/AIDS者；(5)65歲及以上老年人：截至2013年9月30日滿65周歲者。

二、調(diào)查內(nèi)容與方法

課題實(shí)施方案由國家級課題組確定，并對現(xiàn)場研究人員開展統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化培訓(xùn)。由各省(市、自治區(qū))的省級、地(市)級、縣(區(qū))級疾病預(yù)防控制中心工作人員和鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院、村衛(wèi)生室、社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心(站)醫(yī)生組成調(diào)查隊(duì)負(fù)責(zé)現(xiàn)場調(diào)查工作，具體程序如下：

1.問卷調(diào)查和胸部X線檢查：對五類重點(diǎn)人群開展面對面問卷調(diào)查和胸部X線檢查。問卷內(nèi)容包括基本人口學(xué)特征、肺結(jié)核可疑癥狀發(fā)生情況及持續(xù)時(shí)間、肺結(jié)核患者接觸史、既往病史、個(gè)人生活方式等。

2.痰標(biāo)本檢查：具有肺結(jié)核可疑癥狀或胸部X線檢查異常者需留取晨痰、夜間痰和即時(shí)痰等3份痰液標(biāo)本，進(jìn)行涂片、培養(yǎng)和菌種鑒定。其中，肺結(jié)核可疑癥狀需滿足以下任意一條：(1)咳嗽、咳痰≥2周；(2)咯血；(3)咳嗽、咳痰1～2周，且伴有發(fā)熱、胸痛、夜間盜汗、食欲不振、乏力、體質(zhì)量減輕(>3 kg)中的任意一條。

三、倫理學(xué)審查及質(zhì)量控制

本課題方案通過中國疾病預(yù)防控制中心倫理審查委員會批準(zhǔn)(編號：201322)。調(diào)查員需向每名受檢者詳細(xì)解釋本研究的目的、意義、內(nèi)容、獲益和可能的危害；受檢者均簽署知情同意書，若受檢者<15歲(1998年10月1日及以后出生者)需由其法定監(jiān)護(hù)人簽字。

研究現(xiàn)場調(diào)查員在初步核實(shí)問卷信息后，由專人通過課題設(shè)計(jì)的網(wǎng)絡(luò)在線數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)“重大專項(xiàng)結(jié)核病發(fā)病與干預(yù)模式研究信息管理系統(tǒng)”進(jìn)行數(shù)據(jù)雙錄入。研究邀請第三方機(jī)構(gòu)美國Westat公司對現(xiàn)場實(shí)施情況進(jìn)行監(jiān)督和質(zhì)量控制，同時(shí)，國家級課題組成員定期前往現(xiàn)場進(jìn)行數(shù)據(jù)核查，并按照5%的比例對研究現(xiàn)場調(diào)查對象資料進(jìn)行抽查。

各研究現(xiàn)場均成立肺結(jié)核診斷小組，由縣級及以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床醫(yī)師、影像學(xué)醫(yī)師和實(shí)驗(yàn)室專家組成，按照《WS 288—2008肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)》[8]進(jìn)行肺結(jié)核患者診斷，并由國家級診斷專家小組對全部疑似患者和確診患者進(jìn)行復(fù)核。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、五類重點(diǎn)人群肺結(jié)核患病率

在2013—2015年篩查的103 793名研究對象中，65歲及以上老年人占90.38%(93 804/103 793)，糖尿病患者占13.30%(13 802/103 793)。2013年篩查發(fā)現(xiàn)全部重點(diǎn)人群的菌陽肺結(jié)核和活動性肺結(jié)核的患病率分別為246.1/10萬和746.2/10萬，以既往結(jié)核病患者為最高，見表1。經(jīng)過3年的連續(xù)篩查，全部重點(diǎn)人群的菌陽肺結(jié)核患病率下降了28.9%，年遞降率為15.7%；活動性肺結(jié)核患病率下降了32.3%，年遞降率為17.7%。

表1 2013—2015年五類重點(diǎn)人群肺結(jié)核患病情況

二、不同人口學(xué)特征的五類重點(diǎn)人群肺結(jié)核患病率

因3年間調(diào)查人群不同特征患病率分布基本接近，僅以2013年基線調(diào)查數(shù)據(jù)為例。logistic回歸模型單因素分析結(jié)果顯示，除婚姻狀況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，其余各項(xiàng)特征間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且男性、≥75歲、少數(shù)民族、家庭人均年收入低、營養(yǎng)不良[體質(zhì)量指數(shù)(BMI)<18.5]、有吸煙史和飲酒史者的患病率均超過1%。多因素分析顯示，男性、高齡(≥75歲)、未婚/離異/喪偶、居住地為農(nóng)村、少數(shù)民族、家庭人均年收入低(2300～9999元)、營養(yǎng)不良(BMI<18.5)是結(jié)核病患病的危險(xiǎn)因素，超重(BMI≥24)是結(jié)核病患病的保護(hù)因素。因年齡樣本呈明顯偏態(tài)分布，雖然年齡65歲以下者同樣具有較高患病率，但不認(rèn)為具有分析意義。具體見表2。

表2 2013年不同人口學(xué)特征的五類重點(diǎn)人群肺結(jié)核患病情況及影響因素分析

三、五類重點(diǎn)人群肺結(jié)核發(fā)病情況

以2013年調(diào)查數(shù)據(jù)為基線數(shù)據(jù)，全部重點(diǎn)人群于隨訪1年(2014年)和隨訪2年(2015年)發(fā)現(xiàn)的菌陽肺結(jié)核、活動性肺結(jié)核的發(fā)病情況以發(fā)病密度表示，分別為132.3/10萬人年和143.7/10萬人年、488.9/10萬人年和475.8/10萬人年，以既往結(jié)核病患者的發(fā)病密度為最高。由于活動性肺結(jié)核患者和HIV/AIDS者的觀察人年數(shù)和發(fā)病數(shù)較少，未能得到有效的發(fā)病密度。具體見表3。

四、不同人口學(xué)特征的五類重點(diǎn)人群肺結(jié)核發(fā)病密度影響因素分析

由于隨訪數(shù)據(jù)較大，考慮隨訪2年的數(shù)據(jù)較隨訪1年的數(shù)據(jù)更具穩(wěn)定性，本部分內(nèi)容僅以隨訪2年數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型單因素分析結(jié)果顯示：除文化程度、居住地區(qū)、婚姻狀況外，其他特征間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且男性、高齡(75～84歲組)、少數(shù)民族、低家庭人均年收入、營養(yǎng)不良(BMI<18.5)、有吸煙史和飲酒史的患者的肺結(jié)核發(fā)病密度均達(dá)到了0.5%～1.0%，具體見表3。多因素分析結(jié)果顯示：男性、少數(shù)民族、家庭人均年收入低(2300～9999元)是結(jié)核病發(fā)病的危險(xiǎn)因素，超重(BMI≥24)是結(jié)核病發(fā)病的保護(hù)因素，因年齡數(shù)據(jù)明顯偏態(tài)分布結(jié)果可信度無法明確，本研究暫不予分析。具體見表4。

表3 五類重點(diǎn)人群在隨訪1年和2年的肺結(jié)核發(fā)病密度

續(xù)表4

討 論

既往研究認(rèn)為，受免疫減弱或損傷、長時(shí)間密切接觸暴露、復(fù)發(fā)和再感染等因素影響，五類重點(diǎn)人群是已知的結(jié)核病患病高風(fēng)險(xiǎn)人群[3,9-14]，本研究結(jié)果與之一致。本次調(diào)查顯示，2013—2015年五類重點(diǎn)人群結(jié)核病患病率為0.5%～7%，處于較高水平，是2010年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查15歲及以上人口患病率的數(shù)倍至十余倍[6]，認(rèn)為與本次篩查對象為五類重點(diǎn)高危人群有關(guān)。這也提示我國應(yīng)考慮在這些高危人群中開展主動的患者發(fā)現(xiàn)工作。

此外，經(jīng)過連續(xù)3年的主動篩查，發(fā)現(xiàn)連續(xù)的主動篩查可使五類重點(diǎn)人群的菌陽和活動性肺結(jié)核的患病率大幅下降，年遞降率分別達(dá)到了15.7%和17.7%，提示連續(xù)主動篩查能夠早期發(fā)現(xiàn)患者，可逐年降低患者發(fā)現(xiàn)例數(shù)，對縮短肺結(jié)核患者傳染期有重要作用；但患病率仍處于較高水平，且這一結(jié)果僅為傳統(tǒng)診斷技術(shù)檢測，提示在新的診斷技術(shù)支持下，必然會獲得更高的發(fā)現(xiàn)率，也更能突顯出連續(xù)篩查重點(diǎn)人群的重要性。

國家衛(wèi)生健康委員會印發(fā)的《中國結(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)規(guī)范(2020年版)》[15]已對病原學(xué)陽性肺結(jié)核患者密切接觸者和HIV/AIDS者的篩查做出新的規(guī)定，要求在HIV/AIDS者首次篩查后每年至少進(jìn)行1次結(jié)核病檢查；而對于病原學(xué)陽性肺結(jié)核患者的密切接觸者，則要求其在指示病例確診后、首次篩查6個(gè)月和1年后均要開展結(jié)核病可疑癥狀篩查。考慮到本研究發(fā)現(xiàn)的菌陽肺結(jié)核患者占全部活動性肺結(jié)核患者的近1/3，筆者認(rèn)為將指示病例由病原學(xué)陽性患者擴(kuò)大至全部活動性肺結(jié)核患者很有必要。此外，我國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查發(fā)現(xiàn)，約50%的患者沒有咳嗽癥狀，且約有50%的咳嗽患者伴發(fā)咳嗽的時(shí)長均少于2周，故認(rèn)為僅將癥狀篩查作為初篩手段存在明顯不足[6]。坦桑尼亞的一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，僅1/3的肺結(jié)核可疑癥狀者主動就醫(yī)，且同時(shí)開展癥狀篩查和胸部X線篩查具有最高的敏感度[16]。因此，開展活動性肺結(jié)核患者密切接觸者的主動篩查，應(yīng)將癥狀篩查和胸部X線檢查作為聯(lián)合初篩手段，加之本次調(diào)查結(jié)果顯示隨訪1年或2年后的患病率仍然較高，故也建議將活動性肺結(jié)核患者密切接觸者的1年隨訪時(shí)間進(jìn)一步延長，但延長時(shí)限仍有待于進(jìn)一步研究。

值得注意的是，本次篩查的65歲及以上老年人群的占比達(dá)到了90%左右，糖尿病患者也達(dá)到了13%。這對于在老年人群和糖尿病患者中開展患者發(fā)現(xiàn)工作具有極強(qiáng)的指導(dǎo)意義。盡管這兩類人群的患病率在五類人群中較低，但均已達(dá)到世界衛(wèi)生組織關(guān)于在一般人群中開展結(jié)核病篩查的標(biāo)準(zhǔn)[17]，即對患病率≥0.5%的人群有條件地推薦篩查。目前，本研究結(jié)果作為最重要的支持證據(jù)之一，已實(shí)現(xiàn)將老年人和糖尿病患者的主動篩查納入到《中國結(jié)核病預(yù)防控制工作技術(shù)規(guī)范(2020年版)》中[15]，但并無具體策略，實(shí)際工作中各地仍以癥狀篩查為主。故基于本研究結(jié)果，筆者認(rèn)為，各地區(qū)在綜合考慮當(dāng)?shù)匾咔榍闆r、經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平、醫(yī)療衛(wèi)生資源等條件可及性的情況下，可將這兩類人群的定期篩查作為一個(gè)可選項(xiàng)，制定具體的篩查策略，例如，對這兩類人群同時(shí)進(jìn)行肺結(jié)核可疑癥狀和胸部X線篩查，或?qū)深惾巳褐械母呶Ｌ卣魅巳和瑫r(shí)進(jìn)行肺結(jié)核可疑癥狀和胸部X線篩查，而對兩類人群中的其他人群僅進(jìn)行肺結(jié)核可疑癥狀篩查，可能會獲得更高的成本效益。

進(jìn)一步提高篩查效率和降低篩查成本是開展篩查工作應(yīng)當(dāng)追求的目標(biāo)。在對患病率和發(fā)病密度進(jìn)行不同特征亞組多因素分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，男性、少數(shù)民族、家庭人均年收入低是結(jié)核病患病和發(fā)病的危險(xiǎn)因素，超重(BMI≥24)是結(jié)核病患病和發(fā)病的保護(hù)因素，而高齡、居住地為農(nóng)村、未婚/離異/喪偶、營養(yǎng)不良(BMI<18.5)是結(jié)核病患病的危險(xiǎn)因素，這一結(jié)果可以幫助我們確定多種高危因素及風(fēng)險(xiǎn)更高的篩查目標(biāo)人群，以獲得更高的篩查成本效益[18]。

本研究也存在如下局限性：第一，盡管HIV/AIDS者和活動性肺結(jié)核密切接觸者是明確的結(jié)核病發(fā)病高危人群，但由于本研究中該人群數(shù)量較少，尚不能反映我國該人群真實(shí)的發(fā)病水平；第二，糖尿病、有吸煙史和飲酒史等因素的獲得方式為受檢者自報(bào)，可能導(dǎo)致研究偏倚；第三，篩查人群中，年齡和受教育程度可能受到偏態(tài)數(shù)據(jù)分布及混雜因素的影響，存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)偏倚，其結(jié)果本研究未做分析。

綜上所述，連續(xù)開展重點(diǎn)人群結(jié)核病主動篩查是快速降低結(jié)核病疫情的關(guān)鍵措施之一?；诒狙芯拷Y(jié)果，筆者提出如下政策建議：第一，對于HIV/AIDS者可以維持現(xiàn)有政策和策略；第二，建議對所有活動性肺結(jié)核患者密切接觸者開展定期篩查，且應(yīng)同時(shí)開展癥狀篩查和胸部X線篩查；第三，將既往結(jié)核病患者納入到主動篩查人群中，并建議每年開展1次結(jié)核病篩查；第四，基于各地區(qū)的結(jié)核病疫情、經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平和醫(yī)療衛(wèi)生資源可及性，考慮對老年人群和糖尿病患者或?qū)深惾巳褐械母呶Ｌ卣魅巳?，開展定期結(jié)核病胸部X線篩查，以提高篩查效率。