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        《4個(gè)月含利福噴丁抗結(jié)核治療方案療效觀察》解讀

        2021-12-04 02:36:54賀曉新李波周林
        中國(guó)防癆雜志 2021年12期
        關(guān)鍵詞:異煙肼利福平抗結(jié)核

        賀曉新 李波 周林

        2021年5月6日,《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了《4個(gè)月含利福噴丁抗結(jié)核治療方案療效觀察》多中心、開(kāi)放、隨機(jī)對(duì)照非劣效Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究的論文[1]。2021年6月,世界衛(wèi)生組織發(fā)布快速通訊:敏感結(jié)核病(結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌在體外未發(fā)現(xiàn)對(duì)檢測(cè)所使用的抗結(jié)核藥物耐藥)治療,認(rèn)可該短療程化療方案在治療效果和安全性方面的表現(xiàn)與6個(gè)月標(biāo)準(zhǔn)化療方案相似;認(rèn)為該方案有可能替代現(xiàn)行6個(gè)月標(biāo)準(zhǔn)化療方案,成為患者以及國(guó)家規(guī)劃的新選擇[2]。世界衛(wèi)生組織計(jì)劃于2021年內(nèi)在此基礎(chǔ)上更新出版《WHO結(jié)核病強(qiáng)化指南(第4版):敏感結(jié)核病治療》。

        筆者從新化療方案的主要內(nèi)容及特點(diǎn)、在全國(guó)推廣應(yīng)用前景等方面予以解讀,以饗讀者。

        一、《4個(gè)月含利福噴丁抗結(jié)核治療方案療效觀察》[1]的研究設(shè)計(jì)及主要結(jié)果

        (一)研究設(shè)計(jì)概況

        研究目的是評(píng)價(jià)含高劑量利福噴丁(1200 mg,1次/d)4個(gè)月化療方案與6個(gè)月標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比,能否穩(wěn)定治愈敏感肺結(jié)核。

        該研究是由美國(guó)疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病試驗(yàn)中心和美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究所艾滋病臨床試驗(yàn)組發(fā)起。在巴西、中國(guó)香港、海地、印度、肯尼亞、馬拉維、秘魯、南非、泰國(guó)、烏干達(dá)、美國(guó)、越南和津巴布韋等13個(gè)國(guó)家和地區(qū)的34個(gè)試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)實(shí)施。受試者為年齡≥12歲,經(jīng)分枝桿菌培養(yǎng)及藥物敏感性試驗(yàn)證實(shí)對(duì)異煙肼、利福平和氟喹諾酮類(lèi)藥物敏感的初治肺結(jié)核患者。要求受試者至少有1份痰標(biāo)本涂片鏡檢抗酸桿菌陽(yáng)性或GeneXpert MTB/RIF檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌陽(yáng)性,且半定量結(jié)果為中或高。

        本研究對(duì)照組為6個(gè)月標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療方案,即每日1次利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇,8周;續(xù)以每日1次利福平和異煙肼,18周。2個(gè)試驗(yàn)組,一是利福噴丁組(簡(jiǎn)稱(chēng)“Rft組”),即每日1次利福噴丁、異煙肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇,8周;續(xù)以每日1次利福噴丁和異煙肼,9周。二是利福噴丁+莫西沙星組(簡(jiǎn)稱(chēng)“Rft+Mfx組”),即每日1次利福噴丁、異煙肼、吡嗪酰胺和莫西沙星,8周;續(xù)以每日1次利福噴丁、異煙肼和莫西沙星,9周。利福噴丁的每日劑量為1200 mg,莫西沙星的每日劑量為400 mg,其他藥物根據(jù)體質(zhì)量按標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整給藥。利福噴丁要求飯后1 h內(nèi)服用,其他藥物為空腹服用。治療過(guò)程中,每周至少5 d要進(jìn)行直接督導(dǎo)服藥。受試者以1∶1∶1的比例隨機(jī)分配到3種化療方案組中,并根據(jù)試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)、基線(xiàn)胸部X線(xiàn)攝片空洞情況和HIV感染情況進(jìn)行分層隨機(jī)分組。

        研究結(jié)局包括治療效果和安全性結(jié)局。本研究確定的治療效果主要結(jié)局指標(biāo)是入組后12個(gè)月無(wú)結(jié)核病生存情況,治療效果次要結(jié)局指標(biāo)是入組后18個(gè)月無(wú)結(jié)核病生存情況。確定每例受試者的主要效果結(jié)局狀態(tài)為好、不良或不可評(píng)估。

        安全性主要結(jié)局指標(biāo)是在治療期間(全部服藥期間至最后1次給藥后14 d內(nèi))發(fā)生3級(jí)及以上不良事件。現(xiàn)場(chǎng)研究人員根據(jù)《美國(guó)國(guó)家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)》對(duì)不良事件進(jìn)行評(píng)估分級(jí)。

        非劣效邊界值設(shè)為6.6個(gè)百分點(diǎn),即Rft組或Rft+Mfx組與對(duì)照組相比,受試者不良結(jié)局比例差異超過(guò)6.6個(gè)百分點(diǎn),即判定兩組療效有差異。統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)采用雙側(cè)檢驗(yàn),Ⅰ型錯(cuò)誤概率設(shè)為5%。

        (二)主要結(jié)果

        2016年1月25日至2018年10月30日在34個(gè)現(xiàn)場(chǎng)共篩查5124例患者。其中,2516例細(xì)菌學(xué)檢測(cè)合格(受試者至少有1份痰標(biāo)本涂片鏡檢抗酸桿菌陽(yáng)性或GeneXpert MTB/RIF檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌陽(yáng)性,且半定量結(jié)果為中或高)的患者中173例被排除,最終2343例患者進(jìn)入研究(隨機(jī)分組:對(duì)照組768例,Rft+Mfx組 791例,Rft組784例)。結(jié)果可評(píng)估患者2234例(對(duì)照組726例,Rft+Mfx組756例,Rft組752例)(圖1)。截至該論文發(fā)表,尚未完成入組后18個(gè)月無(wú)結(jié)核病生存分析。該論文重點(diǎn)分析主要效果結(jié)局指標(biāo),即入組后12個(gè)月無(wú)結(jié)核病生存情況。

        注 Rft:利福噴丁;Mfx:莫西沙星;R:利福平;H:異煙肼;Z:吡嗪酰胺;E:乙胺丁醇

        3組患者的基線(xiàn)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和臨床特征相似。

        Rft+Mfx組與對(duì)照組:從細(xì)菌學(xué)合格患者和結(jié)果可評(píng)估患者兩個(gè)角度,試驗(yàn)數(shù)據(jù)均證實(shí)兩個(gè)治療方案組的不良結(jié)局比例差異未超出非劣效標(biāo)準(zhǔn)。在細(xì)菌學(xué)合格患者,Rft+Mfx組和對(duì)照組在入組后12個(gè)月時(shí)被評(píng)估為“不良”結(jié)局者比例分別為15.5%和14.6%,調(diào)整絕對(duì)差異為1.0(95%CI:-2.6~4.5)個(gè)百分點(diǎn)。在結(jié)果可評(píng)估患者,比例分別為11.6%和9.6%,調(diào)整絕對(duì)差異為2.0(95%CI:-1.1~5.1)個(gè)百分點(diǎn)。

        Rft組與對(duì)照組:無(wú)論從細(xì)菌學(xué)合格患者角度還是從結(jié)果可評(píng)估患者角度,兩個(gè)治療方案組的不良結(jié)局差異均超出非劣效標(biāo)準(zhǔn)。在細(xì)菌學(xué)合格患者,兩組“不良”結(jié)局者比例的調(diào)整絕對(duì)差異為3.0(95%CI:-0.6~6.6)個(gè)百分點(diǎn);在結(jié)果可評(píng)估患者,為4.4(95%CI:1.2~7.7)個(gè)百分點(diǎn)。

        兩個(gè)試驗(yàn)組的痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時(shí)間均比對(duì)照組短。與對(duì)照組相比,Rft+Mfx組液體培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時(shí)間的比值比(即對(duì)照組平均陰轉(zhuǎn)時(shí)間/Rft+Mfx組陰轉(zhuǎn)時(shí)間)為1.4(95%CI:1.2~1.5),固體培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時(shí)間的比值比為1.3(95%CI:1.2~1.5)。與對(duì)照組相比,Rft組液體培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時(shí)間的比值比為1.3(95%CI:1.2~1.4),固體培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時(shí)間的比值比為1.3(95%CI:1.2~1.4)。

        在細(xì)菌學(xué)合格患者中,受試者在8周痰液體培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)的比例在對(duì)照組、Rft+Mfx組和Rft組分別為63.4%、78.5%和74.2%。

        在安全性和耐受性方面,研究結(jié)果顯示,Rft+Mfx組沒(méi)有發(fā)生比對(duì)照組更高比例的3級(jí)及以上不良事件(主要安全性結(jié)局指標(biāo)),相應(yīng)比例分別為18.8%(159例患者)、19.3%(159例患者),調(diào)整后比例差異為-0.6(95%CI:-4.3~3.2)個(gè)百分點(diǎn)。Rft組發(fā)生3級(jí)及以上不良事件的比例為14.3%(119例患者),低于對(duì)照組,調(diào)整后比例差異為-5.1 (95%CI:-8.7~-1.5)個(gè)百分點(diǎn)。

        未發(fā)現(xiàn)Rft+Mfx組因不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥風(fēng)險(xiǎn)比對(duì)照組高[風(fēng)險(xiǎn)差異為-1.0(95%CI:-3.6~1.6)個(gè)百分點(diǎn)],Rft組該風(fēng)險(xiǎn)更低[風(fēng)險(xiǎn)差異為-3.3(95%CI:-5.7~-0.9)個(gè)百分點(diǎn)]。

        (三)結(jié)論

        4個(gè)月含利福噴丁抗結(jié)核治療方案在治療效果和安全性方面均不劣于6個(gè)月標(biāo)準(zhǔn)化療方案。

        二、《4個(gè)月含利福噴丁抗結(jié)核治療方案療效觀察》研究的主要特點(diǎn)

        (一)在縮短療程方面取得突破性進(jìn)展

        治愈結(jié)核病的關(guān)鍵是使用合理的化療方案,規(guī)律全程完成治療??菇Y(jié)核治療療程較長(zhǎng),需要采取直接面視下督導(dǎo)化療(DOT)手段保證患者規(guī)范治療。療程越長(zhǎng),管理難度越大,患者和防治體系的成本越高。人類(lèi)在進(jìn)入結(jié)核病化學(xué)治療時(shí)代并形成第一代標(biāo)準(zhǔn)化方案18個(gè)月標(biāo)準(zhǔn)化療方案(異煙肼、鏈霉素、對(duì)氨基水楊酸)后就一直探索縮短抗結(jié)核治療療程[3]。在20世紀(jì)50年代至80年代間,開(kāi)展了一系列結(jié)核病治療臨床試驗(yàn),在此基礎(chǔ)上建立了現(xiàn)行6個(gè)月含利福平標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核化療方案,并推動(dòng)全球結(jié)核病防治取得顯著成效[4]。

        本研究探索4個(gè)月抗結(jié)核化療方案治療敏感肺結(jié)核,并取得成功,是人類(lèi)在縮短敏感肺結(jié)核抗結(jié)核治療療程方面取得的突破性進(jìn)展,給結(jié)核病防治及研究帶來(lái)新的啟發(fā)。

        (二)具有扎實(shí)的理論和研究基礎(chǔ)

        利福霉素類(lèi)藥物是結(jié)核病化學(xué)治療的基石,利福平是最常用的利福霉素類(lèi)藥物?,F(xiàn)行的利福平成人劑量為:每日1次,10 mg·kg-1·d-1,最高劑量為600 mg[5]。這是過(guò)去根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)、毒性和成本等方面綜合考慮的結(jié)果,這種考量缺乏對(duì)藥物暴露劑量——感染部位反應(yīng)效果之間關(guān)系的深入分析,這種關(guān)系分析恰恰是當(dāng)代抗菌學(xué)發(fā)展的基礎(chǔ)。

        動(dòng)物模型顯示利福霉素類(lèi)藥物劑量暴露與減少機(jī)體結(jié)核分枝桿菌負(fù)荷之間明顯相關(guān),研究數(shù)據(jù)表明目前利福平600 mg劑量處于劑量-反應(yīng)曲線(xiàn)的低端[6-7]。有關(guān)人體Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí),利福平暴露劑量越大,抗菌活性越高。即使劑量達(dá)到35 mg·kg-1·d-1,利福平的反應(yīng)活性也沒(méi)達(dá)到平臺(tái)階段[8-9]。這遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于目前的10 mg·kg-1·d-1的劑量標(biāo)準(zhǔn),而且沒(méi)有觀察到安全性和耐受性方面的明顯問(wèn)題。

        利福噴丁具有更長(zhǎng)的半衰期和更低的最低抑菌濃度。利福噴丁半衰期長(zhǎng)的特點(diǎn),先是被應(yīng)用于間歇用藥。1998年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)利福噴丁與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用治療肺結(jié)核。前2個(gè)月,2次/周,600 mg/次;后4個(gè)月,1次/周,600 mg/次。鑒于利福噴丁半衰期和抑菌濃度的突出優(yōu)點(diǎn),人們也在探索利福噴丁在縮短抗結(jié)核治療療程方面的作用。動(dòng)物研究表明,3個(gè)月療程與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合強(qiáng)化治療,每天使用利福噴丁表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗分枝桿菌活性,達(dá)到治愈而且沒(méi)有復(fù)發(fā)[10]。一項(xiàng)利用痰菌培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時(shí)間作為效果指標(biāo)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明,利福噴丁表現(xiàn)出很強(qiáng)的藥物暴露-反應(yīng)效果關(guān)系。幾項(xiàng)人體Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果支持利福噴丁20 mg·kg-1·d-1劑量下的安全性和耐受性[11]。

        莫西沙星是第四代氟喹諾酮類(lèi)藥物,對(duì)結(jié)核分枝桿菌具有較強(qiáng)活性。臨床前研究和臨床研究顯示,莫西沙星替代乙胺丁醇可以增加其他抗結(jié)核藥物的抗菌活性。但這種單藥替換加上標(biāo)準(zhǔn)劑量的利福平和其他抗結(jié)核藥物還不足以將療程縮短至4個(gè)月。3項(xiàng)驗(yàn)證4個(gè)月療程含氟喹諾酮類(lèi)藥物方案治療敏感肺結(jié)核療效的Ⅲ期臨床試驗(yàn)均宣告失敗[12]。莫西沙星在動(dòng)物模型中對(duì)結(jié)核肉芽腫具有良好的穿透細(xì)胞的作用。而且研究證明成人較長(zhǎng)時(shí)間使用莫西沙星時(shí),表現(xiàn)出良好的安全性和機(jī)體耐受性。

        上述理論及研究結(jié)果構(gòu)成了本研究的理論基礎(chǔ)。

        (三)高劑量使用利福噴丁

        根據(jù)我國(guó)藥典(2010年),利福噴丁成人用量為600 mg/次,1~2次/周[5]。本臨床試驗(yàn)使用的利福噴丁劑量為1200 mg/次,1次/d,毋論體質(zhì)量。按周計(jì)算,本研究的利福噴丁使用劑量(7 d)是前者的7~14倍。

        (四)細(xì)菌學(xué)檢測(cè)系統(tǒng)、全面、標(biāo)準(zhǔn)化

        患者須在入組后兩周內(nèi)采集痰標(biāo)本,檢驗(yàn)結(jié)果為痰涂片顯微鏡檢查抗酸桿菌陽(yáng)性或痰培養(yǎng)結(jié)核分枝桿菌陽(yáng)性。本研究也采用GeneXpert MTB/RIF檢測(cè)結(jié)果,取半定量“中等”或“高”結(jié)果者。隨訪(fǎng)期間每次訪(fǎng)視受試者均采集痰標(biāo)本,并送到指定實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行涂片顯微鏡檢查和液體以及固體培養(yǎng)基結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)。如果針對(duì)某受試者在第17周及之后又采集到結(jié)核分枝桿菌分離株,則與入組后采集到的第一株結(jié)核分枝桿菌分離株一起進(jìn)行至少包括異煙肼、利福平和氟喹諾酮類(lèi)藥物的表型藥物敏感性試驗(yàn)。受試者入組后采集的結(jié)核分枝桿菌分離株和第17周及之后采集的結(jié)核分枝桿菌分離株要送到美國(guó)疾病預(yù)防控制中心分枝桿菌學(xué)實(shí)驗(yàn)室,進(jìn)行全基因組測(cè)序比較,以確定是否是同一菌株引起的復(fù)發(fā),還是不同菌株引起的新感染。

        (五)18個(gè)月隨訪(fǎng)觀察的隨訪(fǎng)結(jié)果值得跟進(jìn)

        歷史試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示,完成抗結(jié)核治療后75%以上的結(jié)核病復(fù)發(fā)發(fā)生于結(jié)束治療后6個(gè)月內(nèi)[13]。該研究確定的治療效果主要結(jié)局指標(biāo)是入組后12個(gè)月無(wú)結(jié)核病生存情況,治療效果次要結(jié)局指標(biāo)是入組后18個(gè)月無(wú)結(jié)核病生存情況。

        截止到該文發(fā)表,研究尚未完成入組后18個(gè)月受試者隨訪(fǎng)觀察,無(wú)法提供入組后18個(gè)月無(wú)結(jié)核病生存分析數(shù)據(jù)。

        三、在我國(guó)推廣使用該治療方案的主要影響因素

        (一)新方案利福噴丁用量遠(yuǎn)超過(guò)我國(guó)藥典規(guī)定

        我國(guó)藥典(2010年版)規(guī)定,利福噴丁的用量為600 mg/次,1~2次/周,體質(zhì)量<55 kg或有不良反應(yīng)者酌減。新方案中利福噴丁用量為1200 mg/次,1次/d。按周劑量(7 d)計(jì)算,新方案中利福噴丁用量是我國(guó)藥典規(guī)定劑量的7~14倍。超規(guī)定劑量使用利福噴丁是我國(guó)推廣應(yīng)用新方案面臨合規(guī)性的挑戰(zhàn)。

        (二)使用抗結(jié)核藥是我國(guó)藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)的重要原因

        國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告(2019年)[14]顯示,2019年抗感染藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件報(bào)告數(shù)量排名前3位的藥品類(lèi)別分別是頭孢菌素類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、抗結(jié)核藥??菇Y(jié)核藥物是導(dǎo)致DILI的重要原因。文獻(xiàn)報(bào)道,抗結(jié)核藥物引起藥物性肝損傷居首位(38.56%),其次是中草(成)藥(20.97%)和抗生素(10.2%)[15]。一項(xiàng)薈萃分析報(bào)告,1994—2011年間,接近1/3的藥物性肝損傷與抗結(jié)核藥物有關(guān),居DILI病因榜首[16-17]。利福霉素類(lèi)藥物的主要不良反應(yīng)是引起肝損傷?;鶎俞t(yī)務(wù)人員投鼠忌器,不敢按推薦劑量(指50 kg體質(zhì)量以上者為600 mg/d,50 kg以下者為450 mg/d)使用利福平。全國(guó)結(jié)核病防治“十三五”規(guī)劃評(píng)估結(jié)果顯示,全國(guó)約30%的初治肺結(jié)核患者存在抗結(jié)核治療利福平劑量不足的問(wèn)題。新方案大幅度提高利福噴丁使用劑量,醫(yī)務(wù)人員對(duì)于用藥安全特別是導(dǎo)致藥物性肝損傷的顧慮是制約新方案推廣使用的重要因素。

        (三)新方案全療程藥品成本明顯增加

        按照2020年全國(guó)免費(fèi)抗結(jié)核藥品采購(gòu)價(jià)格測(cè)算,敏感肺結(jié)核患者使用6個(gè)月標(biāo)準(zhǔn)化治療方案(2R-H-Z-E/4R-H)全療程藥品費(fèi)用約為700元,使用新方案4個(gè)月療程藥品費(fèi)用約為2600元,約是前者的4倍,這也將制約新方案的推廣使用。

        (四)藥物敏感性檢測(cè)要求高

        新方案的應(yīng)用對(duì)象是利福平、異煙肼和氟喹諾酮類(lèi)藥物敏感肺結(jié)核患者。在該研究中,肺結(jié)核患者入組后采集到的結(jié)核分枝桿菌分離株要進(jìn)行至少包括異煙肼、利福平和氟喹諾酮類(lèi)藥物的表型藥物敏感性試驗(yàn)。在我國(guó)肺結(jié)核患者的治療主要集中于縣(區(qū))級(jí)定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu),能否及時(shí)、高質(zhì)量開(kāi)展包括利福平、異煙肼和氟喹諾酮類(lèi)藥物敏感性檢測(cè)是新方案推廣使用面臨的重大挑戰(zhàn)。

        四、建議

        1.借鑒研究成果,推動(dòng)相關(guān)臨床研究。該研究理論基礎(chǔ)扎實(shí)、研究設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、質(zhì)量控制系統(tǒng)全面,是結(jié)核病臨床試驗(yàn)研究的成功典范。特別是關(guān)于選擇高劑量利福噴丁作為核心干預(yù)措施的考慮,全面系統(tǒng)梳理前期研究成果,理論準(zhǔn)備充分,給開(kāi)展相關(guān)研究開(kāi)拓了思路。

        2.鼓勵(lì)開(kāi)展關(guān)于該方案在中國(guó)推廣使用的試點(diǎn)研究。該研究雖然以較高可信度給出了該方案的治療效果及安全性和耐受性結(jié)論,但是,方案中利福噴丁用量超過(guò)我國(guó)藥典規(guī)定7~14倍,這很容易給很多醫(yī)務(wù)人員帶來(lái)困惑。及時(shí)開(kāi)展試點(diǎn)研究,給出相關(guān)數(shù)據(jù),有助于該方案的推廣使用。

        3.出臺(tái)指導(dǎo)意見(jiàn),規(guī)范方案推廣使用。該方案在我國(guó)推廣使用存在諸多制約因素,如使用劑量超藥品說(shuō)明書(shū)范圍和藥典規(guī)定;需要具備系統(tǒng)全面開(kāi)展結(jié)核分枝桿菌檢測(cè)能力,確保臨床分離菌株對(duì)異煙肼、利福平和莫西沙星敏感,保證方案合理使用;要求對(duì)患者進(jìn)行直接督導(dǎo)治療;需要具備不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與處置能力等。在推廣使用該方案前,需要有關(guān)部門(mén)組織編制指導(dǎo)意見(jiàn),對(duì)藥物使用劑量、方案應(yīng)用條件及應(yīng)用流程、質(zhì)量控制等方面提出建議,規(guī)范方案推廣使用。

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