中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)

新型冠狀病毒肺炎(簡(jiǎn)稱(chēng)“新冠肺炎”)已在全球范圍內(nèi)流行，并且諸如阿爾法(Alpha)、貝塔(Beta)、德?tīng)査?Delta)等各種病毒變異株不斷涌現(xiàn)，使得疫情防控形勢(shì)極其嚴(yán)峻。目前，尚無(wú)針對(duì)新冠肺炎的有效治療藥物，世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)大力推廣新型冠狀病毒疫苗(簡(jiǎn)稱(chēng)“新冠病毒疫苗”)接種，以期控制疫情的進(jìn)展。截至2021年9月3日，中國(guó)累計(jì)報(bào)告接種新冠病毒疫苗將近21億劑次。隨著疫情形勢(shì)持續(xù)嚴(yán)峻，為了增強(qiáng)免疫效果，對(duì)重點(diǎn)人群接種第三針滅活新冠病毒疫苗的工作也在各地陸續(xù)提上日程。接種至今，新冠病毒疫苗表現(xiàn)的安全性及有效性良好。慢性肝病、結(jié)核病、風(fēng)濕免疫病患者，以及HIV感染者等免疫受損人群，是病毒感染和疾病重癥化的高危人群，此類(lèi)人群應(yīng)優(yōu)先考慮接種疫苗。我國(guó)《新冠病毒疫苗接種技術(shù)指南(第一版)》[1]為免疫受損人群的疫苗接種提供了指導(dǎo)性意見(jiàn)，其建議免疫功能受損人群優(yōu)先接種兩針或三針的疫苗。但目前針對(duì)這些特殊人群的免疫系統(tǒng)應(yīng)答特點(diǎn)仍缺乏全面了解，也缺乏大規(guī)模高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)指導(dǎo)這些人群接種新冠病毒疫苗。中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)艾滋病丙型肝炎學(xué)組針對(duì)HIV感染者的新冠病毒疫苗接種提出了建議[2]。中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)和 中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)也發(fā)表了《特殊人群(慢性肝病、結(jié)核病和風(fēng)濕免疫病患者)新型冠狀病毒疫苗接種專(zhuān)家建議》[3]。但目前暫無(wú)針對(duì)結(jié)核病患者接種新冠病毒疫苗的足夠多的高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。為此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)基于WHO有關(guān)建議，以及我國(guó)相關(guān)技術(shù)指南，結(jié)合結(jié)核病患者實(shí)際情況，提出針對(duì)這一特殊人群疫苗接種的專(zhuān)家建議。今后，本建議將根據(jù)新的臨床證據(jù)進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整和修訂。

一、 新冠肺炎疫情對(duì)結(jié)核病流行的影響

與新冠肺炎同為呼吸道傳染病的肺結(jié)核，疫情仍十分嚴(yán)峻。2020年，全球新增結(jié)核病患者高達(dá)987萬(wàn)例，結(jié)核病發(fā)病率為127/10萬(wàn)。中國(guó)是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，患病例數(shù)居世界第二位[4]。一項(xiàng)基于國(guó)家結(jié)核病監(jiān)測(cè)系統(tǒng)和對(duì)全國(guó)294個(gè)縣區(qū)的調(diào)研問(wèn)卷分析顯示，新冠肺炎疫情會(huì)削弱結(jié)核病發(fā)現(xiàn)及臨床診療能力，27%的結(jié)核病患者因交通限制或擔(dān)心被傳染而延遲或中斷隨訪檢查，15%的縣(區(qū))暫時(shí)關(guān)閉結(jié)核病門(mén)診，8%的縣區(qū)發(fā)生抗結(jié)核藥物短缺。新冠肺炎疫情初期結(jié)核病報(bào)告發(fā)病例數(shù)急劇下降，且耗時(shí)長(zhǎng)達(dá)10周才恢復(fù)至既往水平。新冠肺炎的大流行有可能逆轉(zhuǎn)最近在減輕全球結(jié)核病負(fù)擔(dān)方面取得的進(jìn)步[5]。另一項(xiàng)研究根據(jù)模型估算結(jié)果發(fā)現(xiàn)，如果衛(wèi)生服務(wù)受到干擾，發(fā)現(xiàn)和治療的結(jié)核病患者例數(shù)在3個(gè)月內(nèi)會(huì)下降25%～50%，則全球結(jié)核病死亡例數(shù)就可能增加約20萬(wàn)～40萬(wàn)。在印度、印度尼西亞、菲律賓和南非這4個(gè)結(jié)核病患者例數(shù)占全球44%的國(guó)家中，報(bào)告的結(jié)核病確診例數(shù)在2020年1—6月間出現(xiàn)大幅下降，其中，印度、印度尼西亞和菲律賓的下降幅度達(dá)到25%～30%。此外，新冠肺炎大流行可能促使全球在2020—2025年新增630萬(wàn)例新發(fā)結(jié)核病患者[6]。我國(guó)研究也發(fā)現(xiàn)，在新冠肺炎疫情期間，結(jié)核病發(fā)現(xiàn)率明顯下降，比韓國(guó)、日本和中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)報(bào)告的下降幅度更大[7]。新冠肺炎疫情導(dǎo)致了肺結(jié)核患者發(fā)現(xiàn)水平下降、傳播風(fēng)險(xiǎn)增加，結(jié)核分枝桿菌潛伏感染進(jìn)展為活動(dòng)性結(jié)核病的比例增高。此外，居家隔離在減少社區(qū)結(jié)核病傳播的同時(shí)，增加了家庭成員間的傳播，對(duì)肺結(jié)核患者的治療和督導(dǎo)管理帶來(lái)了不利影響?？傊?，新冠肺炎的流行將嚴(yán)重影響我國(guó)結(jié)核病防控進(jìn)程[8]。

雖然結(jié)核病為細(xì)菌感染，新冠肺炎為病毒感染，但二者都是呼吸道傳染性疾病，主要經(jīng)呼吸道飛沫和密切接觸傳播[9]。新冠肺炎患者的發(fā)現(xiàn)目前在我國(guó)以主動(dòng)篩查為主。而結(jié)核病患者的發(fā)現(xiàn)以被動(dòng)就醫(yī)為主，主動(dòng)篩查力度遠(yuǎn)不如新冠肺炎。研究估算，我國(guó)新冠肺炎疫情初期基本再生數(shù)值(R0)在2～3.5之間，通過(guò)嚴(yán)格防控措施，目前我國(guó)新冠肺炎R(shí)0小于1[10]，而一個(gè)未經(jīng)治療的排菌肺結(jié)核患者1年可傳染15～20名健康人，所以，肺結(jié)核的高傳染性不容小覷。

結(jié)核病患者常見(jiàn)臨床癥狀包括發(fā)熱、咳嗽、咳痰、呼吸困難、乏力等，與新冠肺炎臨床表現(xiàn)類(lèi)似；肺結(jié)核患者胸部CT影像學(xué)表現(xiàn)多樣，有時(shí)不典型，亦需與新冠肺炎進(jìn)行仔細(xì)鑒別[11-12]。另外，結(jié)核病與新冠肺炎共病患者日漸增多。研究表明，活動(dòng)性結(jié)核病患者或者結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者，感染新冠病毒后病情更嚴(yán)重，死亡率更高[13]。因此，對(duì)于結(jié)核病患者應(yīng)加強(qiáng)感染控制及免疫預(yù)防措施，防止雙重感染。

二、 新冠病毒疫苗類(lèi)型及保護(hù)效力

目前，新冠病毒疫苗種類(lèi)主要有以下4種：(1)滅活或減毒疫苗：使用已滅活或弱化的病毒，不會(huì)導(dǎo)致疾病，但仍能引發(fā)針對(duì)新冠病毒的免疫反應(yīng)。(2)重組蛋白疫苗：使用模擬新冠病毒的無(wú)害蛋白質(zhì)片段或蛋白質(zhì)外殼，安全引發(fā)針對(duì)病毒的免疫反應(yīng)。(3)病毒載體疫苗：使用不會(huì)致病的安全病毒，將其作為產(chǎn)生冠狀病毒蛋白的平臺(tái)，以引發(fā)針對(duì)新冠病毒的免疫反應(yīng)。(4)RNA和DNA疫苗：是一種使用經(jīng)過(guò)基因工程改造的RNA或DNA生成蛋白質(zhì)的前沿方法，利用此種蛋白質(zhì)安全引發(fā)針對(duì)新冠病毒的免疫反應(yīng)。

我國(guó)已有五款新冠病毒疫苗獲批使用。按技術(shù)路線劃分，五款疫苗分為三類(lèi)：滅活疫苗、腺病毒載體疫苗、重組亞單位疫苗；目前我國(guó)暫無(wú)RNA及DNA疫苗?，F(xiàn)有三類(lèi)疫苗之間最大的區(qū)別就是重組新冠病毒疫苗需要打三針，滅活疫苗需打兩針，腺病毒載體疫苗只需要打一針。以上三類(lèi)疫苗在安全性和有效性方面并無(wú)很大區(qū)別，所有疫苗安全性良好，入組受試者觀察到的不良反應(yīng)為輕度或中度注射部位疼痛、瘙癢、紅腫等，無(wú)疫苗相關(guān)的嚴(yán)重不良事件發(fā)生。在有效性方面，上述三類(lèi)疫苗針對(duì)新冠肺炎的保護(hù)效力為65.28%～91.25%[14-18]。所有疫苗數(shù)據(jù)結(jié)果均達(dá)到WHO相關(guān)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)及國(guó)家藥品監(jiān)督管理局印發(fā)的《新型冠狀病毒預(yù)防用疫苗臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則(試行)》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求。

三、 結(jié)核病患者新冠病毒疫苗接種建議

由于結(jié)核病患者合并新冠病毒感染有更高的重癥化風(fēng)險(xiǎn)[19]，WHO推薦結(jié)核病患者應(yīng)對(duì)新冠病毒肺炎采用積極的預(yù)防措施，包括及時(shí)接種新冠病毒疫苗等主動(dòng)防護(hù)策略，同時(shí)，繼續(xù)進(jìn)行抗結(jié)核治療。依據(jù)以上原則，結(jié)合專(zhuān)家意見(jiàn)，建議如下：

1.接種原則：(1)結(jié)核病患者在合適時(shí)機(jī)應(yīng)積極進(jìn)行疫苗接種，主動(dòng)預(yù)防新冠肺炎。(2)重癥或有其他并發(fā)癥的結(jié)核病患者的疫苗接種應(yīng)經(jīng)過(guò)結(jié)核科及相關(guān)專(zhuān)科醫(yī)師評(píng)估后進(jìn)行。

2.適應(yīng)證：(1)活動(dòng)性結(jié)核病患者，已完成抗結(jié)核強(qiáng)化期治療，病情平穩(wěn)時(shí)可接種；結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者、已治愈的結(jié)核病患者，如無(wú)其他禁忌證，均建議接種。(2)活動(dòng)性結(jié)核病同時(shí)合并其他慢性疾病(免疫缺陷病、慢性肝病、慢性腎病、風(fēng)濕免疫病、糖尿病、腫瘤等)的患者，建議在相關(guān)專(zhuān)科治療評(píng)估病情平穩(wěn)時(shí)或經(jīng)相應(yīng)專(zhuān)科評(píng)價(jià)后再行接種；結(jié)核病合并以上病情穩(wěn)定期的慢性疾病患者，如無(wú)其他禁忌證，建議接種新冠病毒疫苗。(3)為減少結(jié)核病患者感染新冠肺炎的風(fēng)險(xiǎn)，診治和護(hù)理結(jié)核病患者的醫(yī)療衛(wèi)生人員、家庭成員和其他密切接觸者，如無(wú)禁忌證，均應(yīng)接種新冠病毒疫苗。

3.禁忌證[1]：主要參考我國(guó)《新冠病毒疫苗接種技術(shù)指南(第一版)》制定，具體如下：(1)對(duì)疫苗的活性成分、任何一種非活性成分、生產(chǎn)工藝中使用的物質(zhì)過(guò)敏者，或以前接種同類(lèi)疫苗時(shí)出現(xiàn)過(guò)敏者。(2)既往發(fā)生過(guò)疫苗嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)者，如急性過(guò)敏反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫、呼吸困難等。(3)患有未控制的癲癇和其他嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病者(如橫貫性脊髓炎、格林巴利綜合征、脫髓鞘疾病等)。(4)有咯血、高熱、呼吸衰竭、神志不清等癥狀的重癥結(jié)核病患者。(5)正在發(fā)熱者、患急性疾病者、處于慢性疾病的急性發(fā)作期者、未控制的嚴(yán)重慢性病患者。(6)妊娠期婦女。目前，我國(guó)多地已經(jīng)放開(kāi)了3～11歲兒童接種新冠病毒疫苗，兒童結(jié)核病患者接種適應(yīng)證與禁忌證與成人相同。

4.結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(tuberculin skin test，TST)與新冠病毒疫苗接種：(1)TST與新冠滅活疫苗和重組新冠病毒疫苗(CHO細(xì)胞)接種同時(shí)實(shí)施，不會(huì)對(duì)疫苗免疫應(yīng)答、安全性及TST結(jié)果產(chǎn)生影響。(2)建議TST與新冠滅活疫苗、重組新冠病毒疫苗(CHO細(xì)胞)接種間隔7 d，與重組新冠病毒疫苗(5型腺病毒載體)接種間隔4周。(3)TST結(jié)果如呈強(qiáng)陽(yáng)性，需要先進(jìn)一步確定感染狀態(tài)后，再根據(jù)《新冠病毒疫苗接種技術(shù)指南(第一版)》的要求，確定后續(xù)的疫苗接種。

5.注意事項(xiàng)：(1)疫苗接種后仍需采取包括佩戴口罩、注意手部衛(wèi)生和保持社交距離等個(gè)人防護(hù)措施。(2)疫苗接種后應(yīng)繼續(xù)維持原抗結(jié)核治療方案及定期評(píng)估。

綜上，新冠病毒已經(jīng)席卷了全球，且變異株不斷涌現(xiàn)，雖然目前沒(méi)有有效的抗病毒藥物，但新冠病毒疫苗的大力推廣可有效預(yù)防新冠肺炎，降低發(fā)病率。對(duì)于免疫功能受損的結(jié)核病患者，新冠病毒疫苗可誘導(dǎo)中和抗體，加強(qiáng)細(xì)胞免疫，建議已完成抗結(jié)核強(qiáng)化期療程、病情穩(wěn)定的活動(dòng)性結(jié)核病患者、結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者、陳舊性結(jié)核病患者，以及結(jié)核病密切接觸者，在排除禁忌證后，積極進(jìn)行新冠病毒疫苗接種。

執(zhí)筆者盧水華 夏露

專(zhuān)家組成員(排名不分先后)畢利軍(中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所)；陳效友(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院)；鄧愛(ài)花(江西省胸科醫(yī)院)；杜娟(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院)；高飛(內(nèi)蒙古第四醫(yī)院)；郭述良(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；金鋒(山東省公共衛(wèi)生臨床中心)；李亮、杜建、唐神結(jié)、高孟秋、劉宇紅(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院)；譚耀駒(廣州市胸科醫(yī)院)；劉錦程(陜西省結(jié)核病防治院)；劉玉琴(黑龍江省傳染病防治院)；劉新(河南省胸科醫(yī)院)；盧水華(深圳市第三人民醫(yī)院/深圳國(guó)家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心)；夏露(上海市公共衛(wèi)生臨床中心)；彭鵬(武漢市結(jié)核病防治所)；沙巍、張雷(同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院)；沈軍(天津市海河醫(yī)院)；吳妹英(蘇州市第五人民醫(yī)院)；吳桂輝(成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心)；吳樹(shù)才(河北省胸科醫(yī)院)；吳于青(江西省胸科醫(yī)院)；王利花(太原市第四人民醫(yī)院)；徐金田(杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院)；徐凱進(jìn)(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院)；嚴(yán)曉峰(重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救助中心)；于景來(lái)(吉林省結(jié)核病醫(yī)院)；張尊敬(浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬麗水中醫(yī)院)；周琳(廣東省結(jié)核病控制中心)