李仁忠

我國(guó)政府高度重視耐藥結(jié)核病(指利福平耐藥)防治工作，近年來(lái)出臺(tái)的《“十三五”全國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃》和《遏制結(jié)核病行動(dòng)計(jì)劃(2019—2022年)》分別把耐藥高危人群和病原學(xué)陽(yáng)性肺結(jié)核患者的耐藥篩查率作為重要指標(biāo)，不斷加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)室能力建設(shè)，擴(kuò)大耐藥結(jié)核病篩查范圍。目前，我國(guó)所有的省級(jí)及地市級(jí)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)/疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)均具備了傳統(tǒng)(固體或液體)藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱(chēng)“傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)”)能力和(或)分子生物學(xué)耐藥檢測(cè)能力[包括基因芯片、線(xiàn)性探針、熔解曲線(xiàn)、GeneXpertMTB/RIF(簡(jiǎn)稱(chēng)“Xpert”)等]，約50%的縣(區(qū))級(jí)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)配備了Xpert。通過(guò)“十三五”期間的努力，我國(guó)利福平耐藥肺結(jié)核發(fā)現(xiàn)水平逐年提高；但與全球相比，仍處于較低水平。2019年我國(guó)利福平耐藥肺結(jié)核發(fā)現(xiàn)率僅為28.7%(18 623/65 000)，低于全球44%[1]的平均水平。究其原因，從技術(shù)層面、政策保障層面，以及工作落實(shí)層面都存在許多問(wèn)題。

第一，技術(shù)層面存在的問(wèn)題。一是部分地區(qū)耐藥結(jié)核病診斷主要依賴(lài)于痰涂片發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性肺結(jié)核患者后進(jìn)行傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)。由于痰涂片對(duì)結(jié)核分枝桿菌檢出的敏感度低(每毫升痰液中含5000～10 000條結(jié)核分枝桿菌才能被檢出)[2]，導(dǎo)致許多耐藥肺結(jié)核患者不能被發(fā)現(xiàn)或延誤發(fā)現(xiàn)。二是部分地區(qū)先用痰涂片發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性肺結(jié)核患者后，再用分子生物學(xué)技術(shù)(Xpert等)進(jìn)行耐藥檢測(cè)，沒(méi)有充分發(fā)揮分子生物學(xué)技術(shù)檢測(cè)結(jié)核分枝桿菌的優(yōu)勢(shì)(每毫升痰液中含50～150條結(jié)核分枝桿菌可被檢出)[2]。三是部分實(shí)驗(yàn)室對(duì)一例患者同時(shí)使用多種耐藥檢測(cè)技術(shù)檢測(cè)，加重了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，造成許多患者拒絕檢測(cè)。四是醫(yī)護(hù)人員沒(méi)有意識(shí)到痰檢的重要性，沒(méi)有耐心細(xì)致的現(xiàn)場(chǎng)指導(dǎo)患者正確留痰，患者留痰質(zhì)量有待進(jìn)一步加強(qiáng)。

第二，政策保障層面存在的問(wèn)題。自2014年起國(guó)家重大公共衛(wèi)生項(xiàng)目結(jié)核病控制項(xiàng)目和部分地方財(cái)政提供了耐藥篩查和購(gòu)置實(shí)驗(yàn)室新診斷技術(shù)設(shè)備的補(bǔ)助經(jīng)費(fèi)，對(duì)于經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)的中西部地區(qū),尚存在比較大的經(jīng)費(fèi)缺口。目前，我國(guó)縣級(jí)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)分子生物學(xué)耐藥檢測(cè)技術(shù)推廣應(yīng)用不充分，另外許多分子生物學(xué)耐藥檢測(cè)技術(shù)沒(méi)有納入醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷(xiāo)范圍內(nèi)，多數(shù)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)分子生物學(xué)耐藥檢測(cè)費(fèi)用(600～800元/次)基本上由患者自付，患者難以承擔(dān)。

第三，工作落實(shí)層面存在的問(wèn)題。國(guó)家重大公共衛(wèi)生項(xiàng)目結(jié)核病控制項(xiàng)目提供的耐藥篩查經(jīng)費(fèi)下發(fā)到地方后，雖然各地通過(guò)購(gòu)買(mǎi)實(shí)驗(yàn)室診斷試劑或直接發(fā)放經(jīng)費(fèi)方式給予結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)補(bǔ)助，但許多地方?jīng)]有很好地監(jiān)督醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)這部分試劑或檢測(cè)補(bǔ)助經(jīng)費(fèi)的使用有效與否，沒(méi)有進(jìn)行質(zhì)量控制，沒(méi)有落實(shí)對(duì)患者耐藥檢測(cè)費(fèi)用減免的政策。

針對(duì)以上問(wèn)題，2018—2021年，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心與國(guó)家衛(wèi)生健康委國(guó)際交流與合作中心，以及強(qiáng)生、賽沛，在江西省贛州市的18個(gè)區(qū)縣、陜西省榆林市的2個(gè)縣和山西省臨汾市的2個(gè)縣開(kāi)展了探索提高經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)肺結(jié)核發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目，將分子生物學(xué)技術(shù)(Xpert)和傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)結(jié)合，建立了肺結(jié)核和耐藥肺結(jié)核診斷流程，并建立了相應(yīng)的保障和工作機(jī)制，取得了較好的效果。筆者現(xiàn)將該項(xiàng)目建立的流程、保障機(jī)制、工作機(jī)制等介紹如下。

一、利福平耐藥肺結(jié)核診斷流程及其制定依據(jù)

1.診斷流程：縣級(jí)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)就診的肺結(jié)核可疑癥狀者進(jìn)行胸部影像學(xué)和痰涂片檢查(不能開(kāi)展痰涂片檢查的醫(yī)療機(jī)構(gòu)只做胸部影像學(xué)檢查)，對(duì)疑似肺結(jié)核患者留取合格痰標(biāo)本進(jìn)行Xpert檢測(cè)。若患者利福平敏感，則可采用一線(xiàn)抗結(jié)核藥物治療。若患者利福平耐藥，則需判斷其是否為利福平耐藥肺結(jié)核高危人群；如為高危人群，則診斷為利福平耐藥；如非高危人群(初治肺結(jié)核患者)，則采集另一份痰標(biāo)本，以同樣技術(shù)重復(fù)檢測(cè)，并以第二次利福平藥敏檢測(cè)結(jié)果為最終診斷結(jié)果。對(duì)于利福平耐藥患者，送痰標(biāo)本到地市級(jí)疾病預(yù)防控制中心/結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行氟喹諾酮類(lèi)藥物等其他二線(xiàn)抗結(jié)核藥物的傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)，以便制定精準(zhǔn)的化療方案。具體流程參見(jiàn)圖1。

圖1 GeneXpert MTB/RIF檢測(cè)和傳統(tǒng)藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)合的利福平耐藥肺結(jié)核診斷流程

2.診斷流程制定的依據(jù)：(1)為什么對(duì)疑似肺結(jié)核患者采用分子生物學(xué)檢測(cè)？因?yàn)閷?duì)肺結(jié)核可疑癥狀者先用胸部影像學(xué)方法進(jìn)行初篩，對(duì)篩出的疑似肺結(jié)核患者留痰進(jìn)行Xpert檢測(cè)，可快速、更多地發(fā)現(xiàn)病原學(xué)陽(yáng)性肺結(jié)核和利福平耐藥肺結(jié)核患者，符合成本效益[3-4]。(2)為什么以利福平耐藥與否進(jìn)行分類(lèi)？因?yàn)?0%以上利福平耐藥肺結(jié)核患者同時(shí)耐異煙肼，即絕大多數(shù)為耐多藥肺結(jié)核患者[5-6]。利福平耐藥患者通常需要二線(xiàn)抗結(jié)核藥物治療，而利福平敏感患者主要使用一線(xiàn)抗結(jié)核藥物治療[7]。所以，以利福平耐藥與否進(jìn)行分類(lèi)對(duì)于制定患者的化療方案非常重要。(3)為什么對(duì)非高危人群利福平耐藥肺結(jié)核患者必須進(jìn)行第二次確認(rèn)？因?yàn)殛?yáng)性預(yù)測(cè)值(PPV)指篩查陽(yáng)性者患病的概率，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值受所篩查人群該病患病率和篩查方法本身的特異度和敏感度影響。當(dāng)特異度和敏感度不變時(shí)，患病率與陽(yáng)性預(yù)測(cè)值呈正比。當(dāng)患病率低(如我國(guó)新發(fā)肺結(jié)核患者利福平耐藥率較低，為7.1%[1])時(shí)，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值低，容易出現(xiàn)錯(cuò)誤診斷[8]。(4)為什么對(duì)利福平耐藥肺結(jié)核患者進(jìn)行氟喹諾酮類(lèi)藥物的藥敏檢測(cè)？因?yàn)槔Ｆ侥退幓颊咧蟹Z酮類(lèi)藥物耐藥的比例較高(全球占20.1%[1]，我國(guó)占25%以上[9])。氟喹諾酮類(lèi)藥物是治療利福平耐藥肺結(jié)核的核心藥物，對(duì)利福平耐藥的患者，應(yīng)通過(guò)分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)或傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)獲得氟喹諾酮類(lèi)等主要二線(xiàn)抗結(jié)核藥物的藥敏結(jié)果，以精準(zhǔn)制定化療方案。

二、合格痰標(biāo)本的留取

對(duì)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床醫(yī)生和護(hù)士進(jìn)行痰檢重要性和正確留痰方法的系統(tǒng)培訓(xùn)，使其掌握留取合格痰標(biāo)本的正確操作方法。門(mén)診建立規(guī)范取痰的制度，臨床醫(yī)生對(duì)發(fā)現(xiàn)的每例疑似肺結(jié)核患者開(kāi)具查驗(yàn)單，門(mén)診護(hù)士要在現(xiàn)場(chǎng)耐心指導(dǎo)患者采用正確留痰方法留取合格痰標(biāo)本。如果患者不能自主留痰，則護(hù)士應(yīng)幫助患者采用輔助留痰方法，以留取合格痰標(biāo)本。

三、保障機(jī)制

為了提高病原學(xué)陽(yáng)性肺結(jié)核和耐藥肺結(jié)核的發(fā)現(xiàn)，項(xiàng)目要求結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)發(fā)現(xiàn)的疑似肺結(jié)核患者開(kāi)展免費(fèi)的Xpert檢測(cè)。項(xiàng)目前兩年由項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)提供Xpert檢測(cè)試劑。為了保證項(xiàng)目結(jié)束后該項(xiàng)工作可持續(xù)，項(xiàng)目后一年Xpert檢測(cè)試劑由國(guó)家重大公共衛(wèi)生項(xiàng)目結(jié)核病控制項(xiàng)目和省級(jí)專(zhuān)項(xiàng)經(jīng)費(fèi)提供。項(xiàng)目期間，由項(xiàng)目補(bǔ)助醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展Xpert檢測(cè)所需的水電費(fèi)用和人力成本，開(kāi)展1例Xpert檢測(cè)給予50元人民幣補(bǔ)助。如此，基本上保證了醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)疑似肺結(jié)核患者開(kāi)展免費(fèi)Xpert檢測(cè)工作。

四、工作機(jī)制

為了保證項(xiàng)目順利開(kāi)展，項(xiàng)目期間探索建立了多種工作機(jī)制。一是建立了地市級(jí)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)與縣級(jí)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)合作機(jī)制，地市級(jí)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)及時(shí)將本單位Xpert檢測(cè)結(jié)果發(fā)給患者所在區(qū)縣的結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，做好患者信息登記工作。二是建立了縣級(jí)綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)與縣級(jí)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的合作機(jī)制，縣級(jí)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)定期到綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)收集疑似肺結(jié)核患者痰標(biāo)本進(jìn)行Xpert檢測(cè)。三是發(fā)揮地市級(jí)疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)督導(dǎo)質(zhì)控作用，地市級(jí)疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)每季度對(duì)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)免費(fèi)開(kāi)展的Xpert檢測(cè)工作等進(jìn)行督導(dǎo)檢查，根據(jù)檢查情況發(fā)放Xpert檢測(cè)補(bǔ)助費(fèi)用(即開(kāi)展1例Xpert檢測(cè)給與50元人民幣補(bǔ)助)。四是發(fā)揮區(qū)域性結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室的作用，對(duì)于結(jié)核病患者就診少的縣級(jí)定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)沒(méi)有配備成本高的分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)，建立其與地市級(jí)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的合作，將患者痰標(biāo)本運(yùn)送到地市結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，進(jìn)行分子生物學(xué)耐藥檢測(cè)?；谝陨瞎ぷ鳈C(jī)制，項(xiàng)目地區(qū)發(fā)現(xiàn)的疑似肺結(jié)核患者95%以上開(kāi)展了Xpert檢測(cè)，大大提高了病原學(xué)陽(yáng)性肺結(jié)核和利福平耐藥肺結(jié)核的發(fā)現(xiàn)水平。

《中國(guó)防癆雜志》本期重點(diǎn)號(hào)中，筆者組織刊發(fā)的論文分別從不同方面對(duì)“探索提高經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)肺結(jié)核發(fā)現(xiàn)”項(xiàng)目的實(shí)施成效進(jìn)行了總結(jié)。通過(guò)項(xiàng)目的規(guī)范實(shí)施，筆者認(rèn)為：合理配置并使用包含分子生物學(xué)耐藥檢測(cè)技術(shù)的診斷流程，提高患者留痰質(zhì)量，并建立相應(yīng)的保障機(jī)制和工作機(jī)制，以對(duì)發(fā)現(xiàn)的疑似肺結(jié)核患者開(kāi)展結(jié)核分枝桿菌及其耐藥性檢測(cè)，可以顯著提高病原學(xué)陽(yáng)性肺結(jié)核和耐藥肺結(jié)核患者的發(fā)現(xiàn)水平，值得全面推廣。