賈清，黃小華，劉念，蔣宇

糖尿病是胰島素分泌不足，或胰島素利用障礙以致長期高血糖的一類代謝性疾病。隨著人口老齡化，糖尿病患病風險呈遞增趨勢[1]。Jia等[2]研究數(shù)據(jù)顯示，1980年我國糖尿病的患病率為0.67%，而2013年時迅速上升到10.4%，其中僅38.63%的人知道自己患有糖尿病。其特征性表現(xiàn)為血糖水平慢性增高，是導致失明、腎衰、心衰、心腦血管疾病的重要因素。根據(jù)發(fā)病機制不同，目前糖尿病大致分為四種類型，占比最大的是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)，多見于成年人。T2DM在疾病的早期階段可導致各種認知缺陷(cognitive impairment，CI)，包括各種注意力不集中，記憶力衰退、視力受損、信息處理速度，執(zhí)行力降低等[3]。研究[4]表明，糖尿病是阿爾茲海默病的獨立危險因素之一，輕度認知損傷會增加轉(zhuǎn)變阿爾茲海默病風險。及早發(fā)現(xiàn)疾病對預防阿爾茲海默病具有重要意義。目前多種新的功能性磁共振成像技術(shù)已廣泛應用于各種中樞神經(jīng)疾病的研究中，促進了對T2DM認知功能損傷及其靜息態(tài)腦功能改變的深入認識。

1 T2DM的磁共振成像技術(shù)概述

磁共振相關(guān)技術(shù)發(fā)展迅速，并且越來越多地應用于T2DM的研究。基于體素的形態(tài)學分析(voxel-based morphometry，VBM)，是一種利用體素來自動定量分析覆蓋全腦組織的密度體積改變的技術(shù)，能夠客觀敏感地比較不同腦組織之間的局部密度和灰質(zhì)體積，具有良好的再現(xiàn)性[5]。擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)的定量參數(shù)包括各向異性分數(shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)、平均擴散率(mean diffusivity，MD)和表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)等，體現(xiàn)了水分子的擴散特性，并且隨著神經(jīng)組織完整性的喪失而改變，其中FA可以用來評價結(jié)構(gòu)的完整性和穩(wěn)定性[6]，F(xiàn)A值和MD值能夠有效反映出T2DM患者腦組織微結(jié)構(gòu)的神經(jīng)病變[7]。磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)能夠無創(chuàng)性半定量檢測腦組織代謝物的變化，發(fā)現(xiàn)腦組織結(jié)構(gòu)早期的異常改變，是目前最常用且理想的影像學方法[7]。MRS合并DTI檢測部分腦區(qū)發(fā)生異常變化，可反映T2DM引起的認知障礙，并印證其神經(jīng)病理生理學基礎[7]。功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)是一種對人體無創(chuàng)傷、無損害的高分辨率磁共振檢測技術(shù)，不僅可以探索腦結(jié)構(gòu)改變，還可以通過分析大腦不同區(qū)域之間血氧水平依賴(blood oxygen level-dependent，BOLD)信號相關(guān)性，探究其神經(jīng)生理活動的功能連接特性，并構(gòu)建腦功能連接網(wǎng)絡[8]。靜脈血中的順磁性脫氧血紅蛋白能夠使強磁場中的MRI圖像中的BOLD對比度增強，來進行無創(chuàng)檢測[9]。糖尿病患者腦區(qū)中腦血流量、血紅蛋白氧飽和度發(fā)生改變，可間接引起腦活動的改變，呈現(xiàn)出BOLD信號改變。fMRI主要分為任務態(tài)功能磁共振成像與靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)。任務態(tài)是研究被檢者進行某種特定活動時的腦神經(jīng)活動狀態(tài)，需要被檢者的充分配合。與任務態(tài)fMRI相比，rs-fMRI可操作性強，采集數(shù)據(jù)時，受試者不用執(zhí)行特定的訓練，也無需給予刺激，可有效減小實驗誤差，增加結(jié)果的可靠性，并且具有較高的臨床可行性和實用性，是近年來神經(jīng)影像學的研究熱點，現(xiàn)已廣泛應用于探究T2DM患者腦區(qū)神經(jīng)元活動性的改變。rs-fMRI的數(shù)據(jù)分析主要包含局部一致性(regional homogeneity，ReHo)、低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)、獨立成分分析(independent component analysis，ICA)、度中心性(degree centrality，DC)等多種方法。因此，rs-fMRI是無損傷性腦功能成像的首選方式，在探究T2DM伴CI患者的腦功能變化中，有無法取代的地位。

2 T2DM靜息態(tài)功能磁共振的相關(guān)應用

2.1 T2DM局部腦區(qū)活動研究

ReHo值通過計算肯德爾系數(shù)一致性，反映腦區(qū)內(nèi)特定體素和相鄰26個體素之間在時間上的同步狀態(tài)[1]，能早期發(fā)現(xiàn)被檢者局部腦功能自發(fā)性活動的異常。Xiong等[1]將患者分為輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)和正常健康對照組(normal control，NC)，發(fā)現(xiàn)MCI組左側(cè)枕下回/枕中回和右側(cè)顳下回ReHo值顯著降低，顳葉回和額葉回的ReHo值增加。NC左側(cè)角回和顳上回及MCI額葉有較高ReHo值。說明T2DM腦區(qū)自發(fā)性活動降低在出現(xiàn)認知障礙癥狀前就已發(fā)生。彭娟等[10]觀察到T2DM組左右舌回/距狀皮層、左右顳上回、左側(cè)小腦半球的ReHo值降低；而右側(cè)楔前葉、左側(cè)額上/中回及島葉ReHo值升高，提示T2DM患者存在一定程度的視覺障礙及潛在的聽力損害。額葉參與執(zhí)行功能和注意力，是高級認知的基礎[11]。這些ReHo增高的腦區(qū)可能是額葉等長期精神活動減弱，導致功能下降的一種代償機制。此外，彭娟等[10]還通過相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)左右舌回/距狀皮層ReHo值與體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、數(shù)字連接實驗B呈負相關(guān)，與復雜圖形測試呈正相關(guān)。距狀皮層是初級視覺皮層，參與視覺處理功能，說明BMI增高可能加重視覺認知功能損害。Peng等[12]進一步將T2DM患者分為有無微血管病變，發(fā)現(xiàn)伴有微血管病變的患者組左側(cè)楔葉和枕上回ReHo值較不伴微血管病變的患者組降低，反映了伴有微血管病變患者在視覺加工和視覺記憶方面的認知障礙。這幾項結(jié)果雖然有一定差距，但均提示T2DM患者認知相關(guān)的腦區(qū)存在局部神經(jīng)元活動異常，ReHo降低反映了視覺空間功能損傷進而導致的認知損害，ReHo增高可能被視為視力損害的補償機制，并且說明ReHo方法能夠識別T2DM患者早期局部的腦功能變化，相關(guān)細節(jié)還有待進一步探討。

ALFF被定義為低頻范圍(0.01 Hz～0.08 Hz)內(nèi)所有頻率的平均振幅，用來研究單個體素或大腦局部區(qū)域信號的特點。反映了大腦皮層興奮性和長距離神經(jīng)元同步的循環(huán)調(diào)制[13]。ALFF在檢測局部異常方面不如ReHo敏感，可能是ReHo在測量整體自發(fā)活動方面的補充[14]。Cui等[14]發(fā)現(xiàn)T2DM患者中，雙側(cè)舌回、右梭狀回、左楔葉和右大腦皮質(zhì)和左中央后回的ALFF顯著降低，提示視覺及視覺記憶功能受損。而丘腦/尾狀核中的ReHo值顯著增加。前扣帶皮層和額葉的ALFF和ReHo值也分別增加。ReHo和ALFF兩種方法提示額葉自發(fā)活動的改變可能與T2DM患者認知損傷有關(guān)。糖尿病會特異性引起視網(wǎng)膜微血管損害，使患者產(chǎn)生視網(wǎng)膜病變。白偉等[15]和Wang等[16]將2型糖尿病視網(wǎng)膜病變(type 2 diabetic retinopathy，T2DR)的患者從T2DM組中獨立出來，發(fā)現(xiàn)了T2DR患者自發(fā)性腦活動異常與功能損害的區(qū)域。白偉等[15]將T2DR分別與T2NDR(Non-Type 2 diabetic retinopathy)和NC進行對比發(fā)現(xiàn)，T2DR組視覺網(wǎng)絡(距狀回、舌回、枕中回)的ALFF值發(fā)生明顯異常改變。與NC相比，T2NDR組額上/中回等腦區(qū)ALFF值減低，提示T2DM患者腦區(qū)可能存在廣泛的功能改變。相關(guān)性分析顯示，T2DR患者左側(cè)距狀回和左側(cè)舌回的ALFF值均與認知相關(guān)量表的評分呈負相關(guān)，這與Cui等[14]的結(jié)果具有一致性，證實了距狀回與舌回作為初級視覺皮層在視空間記憶中的重要性。Xia等[17]發(fā)現(xiàn)T2DM組顳中回降低的ALFF值與連線測試量表B具有相關(guān)性。顳中回在記憶任務、言語功能、言語流利性、語言處理和言語產(chǎn)生中起著至關(guān)重要的作用[18]。由此可知，顳中回活躍性降低可能在T2DM相關(guān)認知功能減退中占據(jù)核心地位。小腦后葉和右側(cè)小腦丘低頻振蕩振幅增高，可能是對于長期認知障礙的代償。這與Wang等[16]的研究結(jié)果有出入，也許是由于兩次研究的患者納入標準有差異，出現(xiàn)微血管病變的程度不同有關(guān)。Cui等[14]觀察到T2DM患者的胰島素抵抗指數(shù)與額葉、顳葉和頂葉區(qū)域及舌回的神經(jīng)活動呈負相關(guān)，但神經(jīng)活動與血糖并無明顯相關(guān)性。糖化血紅蛋白HbA1c(HemoglobinA1c，HbA1c)是一項長期血糖控制的監(jiān)測指標，多項研究[16,17]認為其與認知功能具有相關(guān)性，高血糖環(huán)境易加重認知損傷，提示血糖控制有利于工作記憶提高。以上差異可能是由于不同試驗組患者進行的藥物治療不同，且樣本量較為局限導致。糖尿病腦病是一種多因素疾病，認知相關(guān)的機制復雜，受到高血壓[19]、晚期羰基化產(chǎn)物[13]等影響，高血糖是否為認知受損的獨立危險因素還需進一步討論。

2.2 T2DM功能異常研究

2.2.1 腦功能連接異常

大腦網(wǎng)絡是由多個不同活動模式的腦區(qū)組成，各個腦區(qū)共同協(xié)作完成各項功能指令。默認網(wǎng)絡(default mode network，DMN)是最重要的一種靜息態(tài)網(wǎng)絡系統(tǒng)，參與自我內(nèi)省、走神、積極的情景記憶，在空間定位、內(nèi)部監(jiān)測、記憶過程中起關(guān)鍵作用，是早期T2DM患者受損的主要功能網(wǎng)絡，主要包括后扣帶皮質(zhì)/楔前葉、內(nèi)/背側(cè)前額葉皮質(zhì)、顳頂葉、顳葉和后下頂葉等結(jié)構(gòu)[20]。楔前葉在視覺表象的神經(jīng)底物中起著重要的作用，它主要負責高度整合的任務，包括保持清醒和控制視覺空間情景記憶[16]。參與視覺網(wǎng)絡(visual network)的功能皮層區(qū)域主要是枕骨外側(cè)上回和舌回[21]。而枕葉和舌回在視覺信息傳遞、動作語言處理和視覺加工中發(fā)揮作用。進一步說明腦網(wǎng)絡的自發(fā)性神經(jīng)活動對認知功能的重要性。功能連接(functional connection，F(xiàn)C)是解剖上分離的腦區(qū)中出現(xiàn)的神經(jīng)元活動模式的時間一致性，可以反映感興趣區(qū)與其他腦區(qū)或者組織的相互作用[22]。

ICA將fMRI數(shù)據(jù)矩陣分解為多個有意義的腦功能網(wǎng)絡組合[22]，并識別同一組合內(nèi)信號較大腦區(qū)的FC。能夠有效去除呼吸及頭部運動噪聲的干擾，挖掘出內(nèi)在的組織分布規(guī)律。Zhang等[23]運用ICA方法發(fā)現(xiàn)T2DM患者視覺網(wǎng)絡、左額頂網(wǎng)絡及后頂網(wǎng)絡內(nèi)的FC顯著降低，并且右額頂網(wǎng)絡和視覺網(wǎng)絡之間的FC也降低。Cui等[24]發(fā)現(xiàn)T2DM患者前DMN的雙側(cè)額上回FC增加，后DMN的扣帶回和楔前葉FC減弱。他們首次提出了T2DM患者前后DMN分離的模式，證實了T2DM患者靜息狀態(tài)下DMN的紊亂。前后子網(wǎng)絡在動態(tài)平衡下相互作用，隨著年齡增長，平衡被打破，子網(wǎng)絡的獨立性增強，導致他們之間發(fā)生相互變化。Liu等[25]與Zhang等[23]具有相似的發(fā)現(xiàn)，均認為額頂葉網(wǎng)絡的活躍程度與認知功能之間存在相關(guān)性。額頂葉參與執(zhí)行功能，是高級認知的核心組成部分，說明早期微小神經(jīng)元損傷可以通過額頂網(wǎng)絡中區(qū)域活動增強進行代償。Liu等[26]發(fā)現(xiàn)枕葉皮質(zhì)ALFF值升高，這與Cui等[14]和Xia等[17]的研究相反，基因突變可作為一個候選考慮因素，他們將識別出的異?；顒幽X區(qū)作為種子點，觀察到左側(cè)枕中回與左側(cè)尾狀核和頂下回的FC明顯降低，說明T2DM患者功能連接異常的腦區(qū)與視覺/負面情緒信息處理、執(zhí)行功能相關(guān)的腦區(qū)具有同步性。抑郁情緒對T2DM患者的記憶和執(zhí)行功能有明顯的損害，可能會加重認知障礙的程度[27]。Tan等[28]將后扣帶回作為種子感興趣區(qū)，發(fā)現(xiàn)T2DM患者全球自發(fā)性神經(jīng)活動減少，右側(cè)角回的異常FC與短期記憶顯著相關(guān)。右側(cè)枕回、左側(cè)額上回和右側(cè)島葉功能連接增強，可能是對全腦神經(jīng)活動保持在正常水平的代償。齊菲等[29]和Li等[30]分別發(fā)現(xiàn)T2DM患者左右兩側(cè)小腦與多個腦區(qū)功能連接異常，枕葉的視覺處理區(qū)域最易受損。而Zhang等[31]觀察到右側(cè)小腦后部與廣泛的大腦區(qū)域之間的功能連接明顯低于HC組，提示小腦-腦環(huán)可能與T2DM腦功能的神經(jīng)病理機制有關(guān)。由此可見，T2DM患者廣泛腦區(qū)會產(chǎn)生功能連接紊亂，不僅影響視覺相關(guān)功能并且可能會導致更廣泛的認知功能改變?？赡苁钦J知功能缺損、視空間功能和情緒改變的重要影響因素。

2.2.2 腦功能網(wǎng)絡異常

人腦是一個復雜網(wǎng)絡，具有聚類系數(shù)和特征路徑長度的獨特組合，每個腦區(qū)均被認為是一個節(jié)點，節(jié)點之間由邊連通，代表節(jié)點之間BOLD信號波動的連結(jié)相關(guān)性，表現(xiàn)出小世界的結(jié)構(gòu)特征，有助于實現(xiàn)信息的高效傳輸[32]。先前的各項研究表明，小世界特征存在大腦的結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡中，拓撲結(jié)構(gòu)的改變與各種精神疾病的認知障礙緊密相關(guān)，如癲癇[33]，精神分裂癥[34]等，圖論分析可以有效地反映復雜腦網(wǎng)絡拓撲性質(zhì)的改變[35]。Xu等[3]采用圖論分析，發(fā)現(xiàn)T2DM患者認知功能損傷程度較輕時，多個腦區(qū)組成了一個有效的子網(wǎng)絡，彌補了正常人大腦的小世界特征。節(jié)點屬性的改變主要集中在額葉、顳葉和扣帶回后區(qū)?？蹘Щ睾蟛孔鳛镈MN的核心節(jié)點，在認知過程中起關(guān)鍵作用，可作為預測MCI轉(zhuǎn)化為早期阿爾茨海默病的生物學標記物。Xiong等[1]發(fā)現(xiàn)MCI右側(cè)顳下回的神經(jīng)元同步性和腦功能網(wǎng)絡屬性增加，兩者結(jié)合反映了大腦處理信息的高度局部專業(yè)化，及腦活動的高效率，暗示MCI大腦網(wǎng)絡比NC更有組織，這與Qin等[35]的發(fā)現(xiàn)一致。T2DM患者右側(cè)顳下回節(jié)點屬性與BMI呈正相關(guān)，可推測患者腦網(wǎng)絡拓撲結(jié)構(gòu)改變與肥胖有一定的關(guān)系。顳下回這一區(qū)域?qū)碗s物體特征的視覺處理和表征以及數(shù)字和單詞的早期識別都很重要，其功能活動的減少與記憶減退密切相關(guān)[36]。以上均認為輕度認知障礙的T2DM患者腦網(wǎng)絡屬性發(fā)生改變，具有更強的小世界特征，更好的腦網(wǎng)絡組織效率。說明早期T2DM患者腦功能網(wǎng)絡存在一種代償機制，拓撲結(jié)構(gòu)發(fā)生改變以抵消認知障礙，為早期發(fā)現(xiàn)T2DM相關(guān)認知障礙提供了一些線索。

DC是一種基于圖論的腦網(wǎng)絡連接分析技術(shù)，不需要挑選種子點，也無需考慮各個腦區(qū)之間的關(guān)系，能夠更快地在體素水平上研究某一節(jié)點與全腦功能網(wǎng)絡連接的屬性變化和模式[30]。直接連接的節(jié)點數(shù)較多時，節(jié)點的中心性更高[37]。DC用于神經(jīng)精神類疾病的研究，具有敏感度高，特異性強等優(yōu)勢。在糖尿病研究中，可以敏銳捕捉到患者靜息狀態(tài)下腦網(wǎng)絡連接屬性的改變，但對疾病進展不敏感。Xia等[38]發(fā)現(xiàn)血糖波動的T2DM患者DC下降的區(qū)域大部分位于DMN內(nèi)，并且血糖偏移和認知功能受到腦結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)。Liu等[39]發(fā)現(xiàn)T2DM患者左前扣帶回與右中央前回之間的FC較強，而右中央前回與雙側(cè)枕葉皮質(zhì)之間的FC較弱。扣帶回活躍通常被認為是彌補認知損失、維持正常認知的一種手段，右中央前回的DC和FC值下降則表明其與視覺皮層及其他腦區(qū)溝通效率下降。該結(jié)果說明扣帶回與舌回對認知功能及記憶功能的缺陷進行代償，這與T2DM患者功能連接異常的研究結(jié)果具有相似性，同時提示DMN的DC值下降與T2DM患者認知功能損傷有關(guān)。

T2DM患者的腦網(wǎng)絡中功能連接紊亂可能是T2DM患者認知損傷的腦神經(jīng)基礎之一，各項指標異常變化是通過調(diào)動額外的神經(jīng)資源來對認知損傷進行代償，即通過改變腦連接和腦網(wǎng)絡來滿足認知需求的不同和變化，為大腦拓撲屬性的變化與認知功能的關(guān)系提供了新視角。

3 小結(jié)

糖尿病認知損傷機制復雜，rs-fMRI作為一種無創(chuàng)的有效非入侵方法，有助于了解其神經(jīng)生理學機制。通過大量的實驗，探究到糖尿病患者局部腦區(qū)存在自發(fā)性神經(jīng)元活動異常，腦網(wǎng)絡功能連接也發(fā)生改變。目前研究大多是小樣本的橫向研究，結(jié)果較局限，某些研究相互矛盾的地方有待驗證，且不同研究的實驗組納入標準有差異，尚需進行多中心，大樣本的縱向研究，必要時可進行動物實驗，將臨床混雜因素降到最小化。還可進行更加深入的多模態(tài)研究，提高影像診斷的可靠性，協(xié)助臨床及早檢測出糖尿病患者認知方面的情況，以達到預防，減緩病情發(fā)展的目的。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。