張子龍，馬艷慶綜述，蘭詠梅審校

0 引 言

近年來越來越多的證據(jù)提示多數(shù)惡性腫瘤在其發(fā)生、發(fā)展的階段就有惡性腫瘤相關(guān)性肌肉減少癥的發(fā)生，表現(xiàn)為骨骼肌的質(zhì)量下降，骨骼肌的功能減退，因此醫(yī)療工作者對惡性腫瘤相關(guān)肌肉減少癥的研究也越來越重視[1]。腸道微生態(tài)作為人體一個獨立的“器官”，影響著機體的吸收代謝、內(nèi)分泌及免疫調(diào)節(jié)成為當(dāng)前臨床研究的熱點。隨著相關(guān)研究的深入，發(fā)現(xiàn)腸道微生態(tài)可能通過多種機制影響惡性腫瘤相關(guān)肌肉減少癥的發(fā)生、發(fā)展及治療過程。認(rèn)識及應(yīng)用腸道微生態(tài)對診療惡性腫瘤相關(guān)肌肉減少癥具有一定的臨床意義。本文就腸道微生態(tài)與惡性腫瘤相關(guān)的肌肉減少癥的肌肉質(zhì)量、代謝及功能相關(guān)研究作一綜述。

1 惡性腫瘤相關(guān)肌肉減少癥

肌肉減少癥是1989年由美國學(xué)者Irwin Rosenberg首次提出并描述的[2]，隨著相關(guān)研究的深入，導(dǎo)致肌肉減少癥的發(fā)生原因不僅為年齡因素，還包括嚴(yán)重的慢性疾病、內(nèi)分泌代謝疾病、惡性腫瘤、惡性腫瘤引起的惡病質(zhì)及骨骼肌失用、營養(yǎng)不良等多種因素。近年來臨床上大多采用的是由2010年歐洲老年人肌肉減少癥工作組所提出的進(jìn)行性、廣泛性骨骼肌質(zhì)量及力量的下降，以及因肌肉質(zhì)量及力量下降導(dǎo)致的患者肢體行動功能障礙、生活質(zhì)量下降，甚至死亡等嚴(yán)重后果的綜合征[3]。2016年國際疾病分類法-10正式用單獨的代碼來表示肌肉減少癥。骨骼肌消耗是惡性腫瘤患者臨床表現(xiàn)中一個典型癥狀，是一種分解代謝疾病。近年來，惡性腫瘤相關(guān)肌肉減少癥(sarcopenia)越來越引起臨床研究者的重視，多項相關(guān)研究顯示其是惡性腫瘤不良預(yù)后的重要原因[4-7]。惡性腫瘤相關(guān)肌肉減少癥在大多起病隱匿，表現(xiàn)為進(jìn)行性全身炎性反應(yīng)和骨骼肌質(zhì)量降低的代謝綜合征，患者常伴有骨骼肌組織丟失、體重減輕，肌肉力量下降等臨床癥狀。主要與患者全省炎癥反應(yīng)、腫瘤的高代謝狀態(tài)、腸道微生態(tài)失衡及食欲下降等原因引起的營養(yǎng)攝入不足，加之惡性腫瘤的治療(術(shù)后并發(fā)癥、化療相關(guān)毒性)均可導(dǎo)致的骨骼肌蛋白質(zhì)合成不足及蛋白質(zhì)分解加速。而這一過程中腸道微生態(tài)的變化對其影響較為突出[8]。

2 腸道微生態(tài)的作用及其在肌肉減少癥中的作用機制

腸道微生態(tài)是維持機體健康最為主要、最為復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，約占人體微生物群的78%，以擬桿菌屬和厚壁菌屬為主，而其他腸道微生物群(變形菌屬、疣胃菌屬、放線菌屬、梭桿菌屬和藍(lán)細(xì)菌)所占數(shù)量較少[9]。這些組成腸道微生態(tài)的菌群及其代謝產(chǎn)物通過介導(dǎo)腸道各種各樣的反應(yīng)發(fā)揮著生物屏障功能，對人體免疫系統(tǒng)的成熟和免疫應(yīng)答方面具有重要的調(diào)節(jié)功能，并對維持人體體內(nèi)多種生理代謝起到重要作用[10]。同時，腸道微生態(tài)也參與影響腸道外組織細(xì)胞，調(diào)節(jié)機體的能量平衡和系統(tǒng)性炎性反應(yīng)[11]。腸道微生態(tài)對人體健康和在對疾病的診斷治療方面有著重要臨床研究價值。

2.1腸道微生態(tài)的作用營養(yǎng)代謝方面的作用，當(dāng)機體的一部分必須營養(yǎng)物質(zhì)無法自身合成或由生化代謝途徑產(chǎn)生時，腸道微生態(tài)可協(xié)同機體腸道共同作用，代謝產(chǎn)生一些促進(jìn)機體營養(yǎng)代謝功能和免疫調(diào)節(jié)的次級代謝產(chǎn)物[12]，在對腸道微生態(tài)中的菌群研究中美國的學(xué)術(shù)研究團隊發(fā)現(xiàn)腸道微生態(tài)菌群的代謝產(chǎn)物能夠激活腸道內(nèi)NLRP3炎性小體以及促進(jìn)IL-1b淋巴細(xì)胞激活因子的分泌，從而實現(xiàn)機體的免疫調(diào)節(jié)作用[13]；保護機體方面的作用，有研究顯示腸道黏膜表面中存在著定殖抗力，腸道微生態(tài)可通過定殖抗力與腸道中黏附位點和營養(yǎng)物質(zhì)競爭性的結(jié)合，從阻擋外源性致病菌在腸道的定殖[14]。同時，腸道菌群分析發(fā)現(xiàn)，應(yīng)答組患者腸道富含柔嫩梭菌，非應(yīng)答組富含擬桿菌，而且腸道菌群多態(tài)性高的患者生存期明顯延長[15]，腸道微生態(tài)的代謝產(chǎn)物乳酸和細(xì)菌素可抑制有害菌和致病菌的產(chǎn)生，因此腸道微生態(tài)是機體一道重要保護線。

2.2腸道微生態(tài)在肌肉減少癥的作用機制腸道微生態(tài)對機體而言類似于一個“器官”，參與調(diào)控機體的上皮細(xì)胞發(fā)育，機體蛋白質(zhì)脂肪存儲、機體免疫屏障的構(gòu)建等，腸道微生態(tài)代謝產(chǎn)物影響并參與著機體胃腸道的發(fā)育、營養(yǎng)代謝、免疫應(yīng)答及平衡能量等生理過程，并幫助機體分解大分子食物，合成機體所必需的維生素、氨基酸等營養(yǎng)物質(zhì)，代謝糖和蛋白質(zhì)促進(jìn)機體對鐵、鎂、鋅等元素的吸收[16]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)腸道微生態(tài)及其代謝產(chǎn)物可能影響并參與機體的氨基酸生物合成、DNA的合成和甲基化、同時可通過IGF-1合成刺激蛋白質(zhì)代謝或增殖防止氧化應(yīng)激反應(yīng)引起的內(nèi)皮損傷[16-17]。在肌肉組織中腸道微生態(tài)菌群的代謝物產(chǎn)物葉酸、維生素B12和色氨酸在調(diào)節(jié)營養(yǎng)物的吸收和代謝等方面發(fā)揮重要作用[18]，而其代謝產(chǎn)物靶向肌肉線粒體的短鏈脂肪酸，則是通過結(jié)合肌肉組織細(xì)胞中的脂肪酸2、3受體，來促進(jìn)線粒體的生物合成[19-20]。短鏈脂肪酸中的主要成分為丁酸，丁酸酯對肌肉組織的影響尤為顯著，其對肌肉組織的影響可能是通過抗炎和調(diào)節(jié)作用途徑激活，增加了生化過程中三磷酸腺苷的產(chǎn)生從而防止肌肉組織損失和維持肌肉組織功能，同時抑制肌肉組織蛋白質(zhì)的分解、代謝和組織細(xì)胞的凋亡[21]。有研究顯示口服尿石素A可調(diào)節(jié)線粒體生物標(biāo)志物和肌肉組織的功能，尿石素A是腸道微生態(tài)菌群的另一種代謝產(chǎn)物，可通過線粒體生物合成來保護肌肉組織細(xì)胞，提高宿主肌肉組織的運動能力[22-23]。此外有研究發(fā)現(xiàn)，給患有急性白血病的小鼠補充微生態(tài)制劑(乳酸桿菌)可防止小鼠肌肉組織重量減少[24]。以上研究均表明腸道微生態(tài)與肌肉減少癥之間存在著一定關(guān)聯(lián)，近年來，隨著“腸-肌”軸調(diào)控的概念的提出[25]，進(jìn)一步說明了腸道微生態(tài)失調(diào)與肌肉減少癥的相關(guān)性，臨床上若能通過應(yīng)用微生態(tài)制劑改變肌肉減少癥患者腸道微生態(tài)的組成，從而提高惡性腫瘤相關(guān)肌肉減少癥患者肌肉組織的質(zhì)量與功能，將為臨床上治療惡性腫瘤相關(guān)肌肉減少癥提供一種新的治療途徑。

3 腸道微生態(tài)與肌肉減少癥中肌肉組織質(zhì)量代謝及功能

3.1 腸道微生態(tài)與肌肉質(zhì)量腸道微生態(tài)在體內(nèi)發(fā)揮著全身作用，其通過產(chǎn)生信號分子，刺激骨髓和淋巴細(xì)胞，調(diào)節(jié)機體對炎癥刺激、感染、疫苗和自身免疫的反應(yīng)[26]。全身炎癥癥反應(yīng)與肌肉質(zhì)量和功能的減低密切相關(guān)[26]。有研究將靶向腸道微生態(tài)菌群作為影響肌肉質(zhì)量一種方法應(yīng)用于白血病小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)患白血病小鼠腸道內(nèi)的微生態(tài)菌群失調(diào)，主要表現(xiàn)以乳酸桿菌失調(diào)為主的菌群失調(diào)，在通過給白血病小鼠口服微生態(tài)制劑(乳酸桿菌)后，發(fā)現(xiàn)白血病小鼠血清中，單核細(xì)胞趨化蛋白及炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素6的含量均顯著減少，同時發(fā)現(xiàn)小鼠肌肉組織的質(zhì)量有所提升，說明乳酸桿菌對細(xì)胞因子的影響是特異的，也說明了乳酸桿菌與肌肉組織的質(zhì)量存在著一定的關(guān)系[27]。Cani等[28]在給肥胖小鼠模型喂食低聚果糖的研究中，發(fā)現(xiàn)食用了低聚果糖后的肥胖小鼠血清中的炎性因子和脂多糖的含量明顯降低，同時經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠的肌肉組織質(zhì)量明顯增加。有研究進(jìn)一步確定了給腸道內(nèi)補充腸道微生態(tài)制劑(乳酸桿菌、雙歧桿菌)后，腸道中的(乳酸桿菌、雙歧桿菌)等益生菌菌群數(shù)量有所增加，腸道中的致病菌菌群比例(擬桿菌門/厚壁菌門)發(fā)生了改變[29]。通過喂養(yǎng)含有低聚果糖以及乳酸菌的微生態(tài)制劑，白血病小鼠模型腸道內(nèi)的致病菌(埃希桿菌)豐度降低，益生菌菌群(乳酸桿菌、雙歧桿菌)的豐度增加[30]。上述研究提示腸道微生態(tài)菌群中的益生菌(乳酸桿菌、雙歧桿菌)可能參與“腸-肌”調(diào)控機體的肌肉質(zhì)量。

3.2腸道微生態(tài)與肌肉代謝由于定植于胃腸道的腸道微生態(tài)，影響著機體對營養(yǎng)的吸收和對氨基酸的合成等代謝功能[31]。通過輔助補給微生態(tài)制劑(雙歧桿菌、乳酸桿菌、糞菌移植)可促進(jìn)腸道微生態(tài)重建，從而暫時性地緩解了惡性營養(yǎng)不良病是腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)機體能量代謝最好的例證[32]。也有證據(jù)顯示腸道微生態(tài)影響著肌肉組織的代謝[33]。葡萄糖代謝是肌肉組織不可或缺的代謝過程，研究者在腸道菌群方面進(jìn)行了開創(chuàng)性研究，研究內(nèi)容是將自然成長小鼠盲腸內(nèi)的物質(zhì)移植到實驗室無菌喂養(yǎng)的小鼠腸道內(nèi)，發(fā)現(xiàn)無菌喂養(yǎng)的小鼠體質(zhì)脂肪增長了60%，同時血清檢測發(fā)現(xiàn)接受移植后無菌小鼠的胰島素敏感性和血糖耐受力均降低，也間接地說明了腸道微生態(tài)在肌肉代謝方面發(fā)揮著調(diào)節(jié)功能[35]。隨后，有相關(guān)學(xué)者在通過對肌肉組織的蛋白活性及基因表達(dá)比較的研究中發(fā)現(xiàn)，無菌小鼠較正常小鼠的肌肉組織，其腺苷酸活化蛋白激酶及肉堿-棕櫚酰-轉(zhuǎn)移酶-1的活性更強，同時發(fā)現(xiàn)無菌小鼠較正常小鼠體內(nèi)三羧酸循環(huán)的過程產(chǎn)物高能磷酸的積累無明顯增加，提示腸道微生態(tài)菌群定植可使肌肉組織的代謝率降低[34]。這些研究表明腸道微生態(tài)可以通過調(diào)節(jié)肌肉組織生物能量途徑影響肌肉代謝。

3.3腸道微生態(tài)與肌肉功能腸道微生態(tài)及其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生的膽汁酸、醋酸、共軛亞油酸等可通過“腸-肌”軸進(jìn)入肌肉組織中[35]。有研究發(fā)現(xiàn)老年人腸道微生態(tài)中的益生菌(乳酸桿菌)的比例是顯著降低的，而有害菌(腸桿菌)的比例是顯著增加的，是導(dǎo)致老年人患肌肉減少癥的主要原因之一，也最早發(fā)現(xiàn)了腸道微生態(tài)與肌肉組織功能的關(guān)系[36]。腸道微生態(tài)的代謝產(chǎn)物通過膽汁酸膜受體Gpbar 1(蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體TGR5)激活甲狀腺激素，加快肌肉組織細(xì)胞的能量代謝[37]。肌肉組織中特異性的激活NF-κB能夠造成肌肉組織質(zhì)量下降[38]。肌肉組織的蛋白合成，是由營養(yǎng)攝入、有氧運動等多種因素協(xié)同作用的，肌肉組織的蛋白代謝則是蛋白質(zhì)的合成與降解共同作用[39]。蛋白的氨基酸組成和吸收效率直接或者間接調(diào)控著肌肉組織的代謝[40]。以上研究表明“腸-肌”軸在調(diào)節(jié)肌肉組織功能方面起著重要作用。

4 結(jié)語與展望

腸道微生態(tài)存在于腸道中，其穩(wěn)態(tài)與機體能量代謝、免疫系統(tǒng)等密切相關(guān)。腸道微生態(tài)參與著惡性腫瘤相關(guān)肌肉減少癥的發(fā)生發(fā)展，也影響惡性腫瘤相關(guān)肌肉減少癥治療及預(yù)后。臨床上通過調(diào)整腸道微生態(tài)手段治療惡性腫瘤取得了一些成果，大量研究顯示腸道微生態(tài)在肌肉減少癥的代謝通路中發(fā)揮著要作用，證實“腸-肌”軸的存在。腸道微生態(tài)與惡性腫瘤相關(guān)肌肉減少癥之間的相互作用機制、腸道微生態(tài)調(diào)控肌肉減少癥作用具體分子機制、腸道微生態(tài)菌群中具體哪些菌群參與了肌肉減少癥的發(fā)生發(fā)展、如何合理使用腸道微生態(tài)制劑，促進(jìn)惡性腫瘤相關(guān)肌肉減少癥患者機體功能和免疫功能恢復(fù)仍需通過基礎(chǔ)與臨床進(jìn)一步協(xié)作研究。隨著對腸道微生態(tài)與惡性腫瘤及相關(guān)肌肉減少癥關(guān)系的不斷深入研究，有價值的答案終將會被揭曉，希望通過腸道微生態(tài)的研究能為惡性腫瘤相關(guān)肌肉減少癥患者提供早預(yù)防、精準(zhǔn)治療及生存的提高質(zhì)量的可行性的治療方案，也為我們在惡性腫瘤治療方面提供一個嶄新的思路。