葉玉萍 王澤華

靶控輸注(Target-controlled infusion，TCI)系統(tǒng)采用的模型是基于大量樣本、特定藥代動力學變量和輸注控制算法，獲得的群體藥代動力學模型[1]。而患者之間的個體差異削弱了TCI藥代動力學模型在某些患者中的應用優(yōu)勢，最合適的藥代動力學及藥效學模型，仍存在著實踐和學術爭議[2]。在丙泊酚閉環(huán)靶控輸注系統(tǒng)中，通過麻醉深度作為反饋信號，可以克服TCI模型應用的個體差異。丙泊酚閉環(huán)靶控輸注是TCI與麻醉深度監(jiān)測有機結合起來的一種新型麻醉技術，由麻醉醫(yī)師設定理想麻醉深度，當靶控輸注丙泊酚達到預設的靶濃度時，開啟閉環(huán)模式，系統(tǒng)可根據(jù)麻醉深度的測量值與設置的目標值進行實時比對，自動調整靶濃度，改變麻醉藥輸注速度，個體化給予患者最佳藥量，從而達到維持合適麻醉深度的目的[3]?；谝陨锨闆r，現(xiàn)對丙泊酚閉環(huán)靶控輸注靜脈麻醉的臨床應用及意義進行綜述。

1 閉環(huán)靶控輸注系統(tǒng)

1.1 閉環(huán)靶控輸注系統(tǒng)的麻醉深度監(jiān)測反饋指標

1950年，梅奧等[4]就使用皮層電活動來自動滴定腹部手術中的乙醚給藥。之后，許多信號被用來指導各種手術環(huán)境中不同麻醉藥物的自動滴定，如唯一通過美國FDA批準的麻醉鎮(zhèn)靜深度監(jiān)測指標腦電雙頻指數(shù)(Bispectral index，BIS)；聽覺系統(tǒng)在接受聲音刺激后，從耳蝸毛細胞至各級中樞產(chǎn)生的相應電活動AEP;表達信息不規(guī)則性的熵指數(shù)(Entropy)；來源于自發(fā)性腦電的活動，利用多參數(shù)統(tǒng)計，經(jīng)微機處理得出的Narcotrend；基于腦電信息樣本熵(Sample entropy, SampEn)計算的麻醉深度監(jiān)測指數(shù)麻醉深度指數(shù)(depth of anesthesia index, Ai)；以及臨床中用于監(jiān)測患者意識狀態(tài)的指標腦功能狀態(tài)指數(shù)(Cerebral State Index，CSI)。眾多腦電數(shù)據(jù)化處理參數(shù)均可作為閉環(huán)輸注系統(tǒng)的反饋信號。

1.2 鎮(zhèn)靜單閉環(huán)系統(tǒng)

丙泊酚閉環(huán)輸注系統(tǒng)是TCI與麻醉深度監(jiān)測的結合。在TCI中，實施者設定血漿靶濃度或效應室靶濃度，閉環(huán)輸注系統(tǒng)根據(jù)患者的年齡、性別和生物特征參數(shù)，不斷調整藥物的輸注速率來達到預設的靶濃度。研究發(fā)現(xiàn)丙泊酚在腦內的濃度與中央室的血漿濃度成線性比例[5]，TCI系統(tǒng)旨在將三室藥代動力學模型的中央室維持在確定的目標靶濃度。個體差異使得藥代動力學的房室模型不能精確應用于每一個患者，實際的藥物濃度并不能被測量。因此誕生一個新的技術：閉環(huán)靶控輸注。在丙泊酚閉環(huán)靶控輸系統(tǒng)中，被測量的是藥物的實際作用效果而不是目標藥物濃度。閉環(huán)輸注系統(tǒng)通過麻醉深度監(jiān)測反饋的結果，自動調整給藥速率，以達到理想的麻醉狀態(tài)，實現(xiàn)鎮(zhèn)靜閉環(huán)。

1.3 鎮(zhèn)靜、肌松多通道雙閉環(huán)系統(tǒng)

最初的丙泊酚閉環(huán)靶控輸注只實現(xiàn)了鎮(zhèn)靜的閉環(huán)。而目前除丙泊酚閉環(huán)輸注外，肌松藥的閉環(huán)輸注技術也已廣泛應用于臨床。肌松藥閉環(huán)輸注系統(tǒng)結合了肌松監(jiān)測和自動反饋給藥系統(tǒng)，可確保精確給藥，保證達到滿意的肌松效果，同時又能避免術后肌松作用殘余。CONCERT-CL閉環(huán)輸液系統(tǒng)除根據(jù)CSI指導的閉環(huán)靶控丙泊酚輸注外，兼有根據(jù)TOF或T1肌松監(jiān)測模式實現(xiàn)閉環(huán)肌松藥輸注的功能，可按需給藥、解決肌松藥的個體差異問題，提高應用肌松藥的可控性，為最佳插管拔管時機提供客觀參考數(shù)據(jù)，避免肌松殘余所致的術后呼吸功能不全。章敏等[6]研究觀察了CONCERT-CL閉環(huán)靶控輸注系統(tǒng)應用在腹腔鏡胃腸手術麻醉中的安全性及可控性，發(fā)現(xiàn)CONCERT-CL閉環(huán)靶控輸注安全、可靠，可減少鎮(zhèn)靜及肌松藥的用量、麻醉蘇醒速度更快、質量更佳。CONCERT-CLE閉環(huán)輸液系統(tǒng)則同時集成注射鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、肌松三種藥物，形成全憑靜脈麻醉工作站，更符合平衡用藥理念，可以用于確定兩種藥物間無偏倚的相互作用，確定神經(jīng)肌肉阻滯劑與各種麻醉藥物的相互作用，以及阿片類藥物與鎮(zhèn)靜藥物的相互作用。在手術中，鎮(zhèn)靜、肌松多通道雙閉環(huán)系統(tǒng)自動控制鎮(zhèn)靜和肌松深度，可減少麻醉醫(yī)生工作量，使麻醉醫(yī)生有更多的時間關注病人體征。但是目前對于疼痛監(jiān)測仍無客觀指標，因此鎮(zhèn)痛藥仍不能實現(xiàn)閉環(huán)靶控。

2 丙泊酚閉環(huán)麻醉的臨床應用現(xiàn)狀

2.1 應用范圍

2.1.1全身麻醉：丙泊酚閉環(huán)靶控靜脈輸注多用于全身麻醉，一項多中心的研究將180例全麻手術患者隨機分為丙泊酚閉環(huán)組和丙泊酚開環(huán)組，2組均包括胸部、肝膽、胃腸、泌尿、婦科和耳鼻喉科手術。閉環(huán)組充分麻醉(BIS 40～60)的時間所占比要較開環(huán)組長，閉環(huán)組中丙泊酚的調整次數(shù)遠超過人工調控的次數(shù)，提示閉環(huán)組對丙泊酚的調節(jié)更精準，在維持理想麻醉深度的同時，能夠更好地減少麻醉醫(yī)生的工作量[7]。章敏等[6]發(fā)現(xiàn)，在腹腔鏡胃腸手術中，閉環(huán)組充分麻醉的時間所占比明顯高于開環(huán)組，閉環(huán)系統(tǒng)不僅能減少鎮(zhèn)靜、肌松藥物的用量，且在蘇醒過程中，蘇醒更快，質量更佳。

2.1.2鎮(zhèn)靜麻醉：LIN等[8]將丙泊酚聯(lián)合BIS監(jiān)測用于胃腸內鏡檢查中時發(fā)現(xiàn)，未接受BIS監(jiān)測的患者，其平均丙泊酚輸注率明顯高于接受BIS監(jiān)測的患者。使用BIS監(jiān)測者，內鏡醫(yī)師的滿意度高于未使用者，表明丙泊酚閉環(huán)麻醉可用于胃腸鏡檢查的鎮(zhèn)靜麻醉。而ZAOUTER[9]等、CHEN[10]等分別發(fā)現(xiàn)，自動閉環(huán)靶控輸注系統(tǒng)可以成功地用于介入手術以及燒傷換藥中的麻醉和鎮(zhèn)靜。NECKEBROEK等[11]則將丙泊酚閉環(huán)靶控輸注應用于心臟手術后短時間持續(xù)鎮(zhèn)靜的患者，與人工控制相比，閉環(huán)靶控輸注系統(tǒng)在重癥監(jiān)護室鎮(zhèn)靜期間使用時，對于麻醉深度的總體控制更嚴格，所需要的丙泊酚濃度也更低。

2.2 適宜人群

2.2.1一般成人：徐文莉等[12]選擇年齡18～50歲鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛麻醉下?lián)衿谛兄境槲g的女性患者40例，采用隨機數(shù)字表法分為A、B組，每組20例。BIS靶目標值分別為A組(60±5)和B組(55±5)。比較2組術中平均BIS值、丙泊酚平均效應室濃度、調節(jié)丙泊酚和瑞芬太尼次數(shù)以及呼吸抑制和體動的發(fā)生情況。發(fā)現(xiàn)2組丙泊酚閉環(huán)麻醉，患者及麻醉醫(yī)生均滿意。提示丙泊酚閉環(huán)麻醉可以較好的應用于正常成人脂肪抽吸術。研究顯示，將BIS值定于(55±5)的丙泊酚閉環(huán)靶控的臨床效果更佳，體動發(fā)生率低于BIS目標值為(60±5)組。不同的手術以及麻醉方式所需要的麻醉深度不同，BIS目標值的設定也不同，這需要麻醉醫(yī)師在臨床實踐中不斷摸索。楊翼等[13]研究中將丙泊酚閉環(huán)麻醉應用于126例年齡≥18歲，接受擇期開腹胃腸手術患者。結果發(fā)現(xiàn)閉環(huán)控制組麻醉維持期BIS 40～60時間百分率高于人工控制組,總體偏差評分低于人工控制組。相比于人工控制給藥，丙泊酚閉環(huán)靶控輸注系統(tǒng)在一般成人全麻手術中能夠維持更穩(wěn)定合理的麻醉深度。

2.2.2小兒麻醉：丙泊酚在兒童和成人中的藥代動力學不同，隨著起效快、作用時間短的靜脈麻醉藥的出現(xiàn)，全憑靜脈麻醉正在兒科麻醉領域逐步發(fā)展。BISWAS等[14]將閉環(huán)系統(tǒng)應用于小兒心臟手術期間，與手動控制丙泊酚濃度相比，閉環(huán)靶控組誘導時間無差異，但閉環(huán)組使用較少的丙泊酚且閉環(huán)組能更好的維持BIS值在理想范圍。提示在小兒心臟手術中，計算機輔助藥物滴定在麻醉中與手動控制方案相比具有潛在的優(yōu)勢。ORLIAGUET等[15]則發(fā)現(xiàn)，行擇期手術，年齡6～16歲，全身麻醉時長>60 min的兒童，使用BIS指導的丙泊酚閉環(huán)靶控輸注聯(lián)合瑞芬太尼鎮(zhèn)痛在臨床上是可行的，并且結果表明閉環(huán)組BIS保持在40～60范圍比熟練的手動控制更為精確。

2.2.3老年麻醉：老年患者因其生理機能衰老性減退，藥代動力學和藥效動力學發(fā)生改變，對中樞性抑制藥敏感性增加，麻醉用藥難以掌握。一項關于丙泊酚閉環(huán)靶控全身麻醉的老年人開腹手術研究發(fā)現(xiàn)，開環(huán)組與閉環(huán)組均可維持麻醉深度在設定的范圍，循環(huán)平穩(wěn)可控。在各時點心率差異無統(tǒng)計學差異。閉環(huán)組實現(xiàn)了藥物輸注的個體化，避免了麻醉藥物過量對老年患者的影響，能減少麻醉醫(yī)師的工作量, 減輕對老年患者術后認知功能的影響[16]。但在剖腹探查時，閉環(huán)組血壓波動明顯高于開環(huán)組。這是因為有經(jīng)驗的麻醉醫(yī)生熟知手術步驟，能夠預調整藥物的濃度。所以即使在有閉環(huán)靶控輸注的情況下，麻醉醫(yī)生的職責還是不可被機器替代。雍芳芳等[17]將丙泊酚閉環(huán)靶控應用于擇期全麻下行胃腸道腫瘤切除術的老年患者，與開環(huán)組比較，閉環(huán)組丙泊酚總用量降低，BIS值維持在目標范圍的時間比率升高，且閉環(huán)靶控輸注麻醉在老年患者開腹手術更為經(jīng)濟有效。

2.3 應用手術種類

除常規(guī)手術之外，丙泊酚閉環(huán)靶控輸注還可應用于一些特殊手術的麻醉。

2.3.1短小手術：劉榮偉等[18]探討B(tài)IS監(jiān)測下丙泊酚閉環(huán)靶控輸注在腹腔鏡膽囊切除術中的臨床應用價值。結果表明行BIS監(jiān)測下丙泊酚閉環(huán)靶控輸注靜脈麻醉，不僅可以維持患者生命體征平穩(wěn)，而且可以減少相關并發(fā)癥發(fā)生，有效促進麻醉恢復。周南等[19]則觀察了基于BIS的丙泊酚閉環(huán)靶控輸注用于泌尿系碎石術對圍術期血流動力學、鎮(zhèn)靜深度和不良反應的影響。選擇行擇期輸尿管軟鏡碎石術的全麻患者40例,隨機分為手控TCI組(A組)和閉環(huán)TCI組(B組),每組20例。結果發(fā)現(xiàn)丙泊酚閉環(huán)靶控輸注，圍術期血流動力學更穩(wěn)定，鎮(zhèn)靜深度更適宜,并且術后惡心嘔吐發(fā)生也有所減少。

2.3.2心臟手術：有研究顯示[20-23]，在動物和相對健康的全身麻醉手術患者中，心輸出量和丙泊酚濃度之間存在反比關系。而心臟手術患者常出現(xiàn)低心排血量現(xiàn)象，在接受心臟手術的患者中，死亡率和較深的麻醉狀態(tài)累積持續(xù)時間之間存在關聯(lián)。MAHAJAN等[24]的研究中顯示，中度至重度左心室收縮功能障礙患者行心臟直視手術時，單純靶控輸注病人往往處于更深的麻醉狀態(tài)，而閉環(huán)靶控輸注在誘導和維持麻醉時均優(yōu)于單純靶控輸注；閉環(huán)靶控輸注對BIS有更好、更精確的控制。

2.3.3肺移植手術：NGAI等[25]的一項觀察性研究，為驗證閉環(huán)麻醉應用于疑難危重患者的安全性，將丙泊酚閉環(huán)靶控輸注應用于肺移植手術。在20例肺移植患者的麻醉中，閉環(huán)靶控輸注丙泊酚，維持BIS在40～60之間，而瑞芬太尼輸注則根據(jù)標準臨床實踐進行調整。結果發(fā)現(xiàn)，閉環(huán)靶控輸注系統(tǒng)能夠為本研究中的20名患者提供滿意的手術麻醉。在沒有重大圍手術期不良事件的情況下，半數(shù)患者在手術室拔管。由于移植手術的特殊性，在本研究中，60%的病例在午夜后開始，此時麻醉醫(yī)生處于疲勞狀態(tài)，短效麻醉藥物的使用需要麻醉師的持續(xù)控制和警惕，通過使用不易疲勞的閉環(huán)系統(tǒng)，減少了麻醉醫(yī)生的工作量。在重大手術的麻醉中，丙泊酚閉環(huán)麻醉亦可發(fā)揮重要作用，且安全可控。

3 存在的問題

BIS是以腦電來判斷鎮(zhèn)靜水平和監(jiān)測麻醉深度的較為準確的一種方法，目前，臨床麻醉管理中所應用的靜脈麻醉閉環(huán)系統(tǒng)以BIS反饋者居多。但BIS值受許多因素影響，如電器設備的干擾、阿片類藥、肌松劑、低血糖、低心輸出量、腦缺血、體外循環(huán)引起的低溫等[26]；在信號采集過程中電極片放置位置錯誤或粘貼松動、脫落也會導致BIS值的誤差。且BIS值不是直接由腦電圖計算得出，而是依賴數(shù)據(jù)庫得出，有明顯的時間延遲；AEP監(jiān)測的是誘發(fā)腦電位，而誘發(fā)腦電強度弱，易受干擾，尤其是其他電器的電波干擾，造成臨床使用的不便和限制，另外對聽力障礙患者并不適用[27]。各種誤差均會影響閉環(huán)的穩(wěn)定性。全身麻醉是催眠、鎮(zhèn)痛和肌松的組合結果，理想的麻醉是具有不同作用機制的各種麻醉劑的最佳組合。鎮(zhèn)痛和肌松藥物的使用，也會影響B(tài)IS和AEP的監(jiān)測結果值。目前，肌松已經(jīng)有了客觀的監(jiān)測指標，而全身麻醉期間疼痛水平，只能依靠臨床醫(yī)生的經(jīng)驗結合血流動力學指標的變化來估計，使用不同劑量的鎮(zhèn)痛藥物，也會影響丙泊酚閉環(huán)的整體效能。因此，閉環(huán)系統(tǒng)可以根據(jù)監(jiān)測指標控制麻醉藥物的輸注，調節(jié)麻醉深度，但對于突然增強的刺激，只能在生命體征發(fā)生波動以后再反饋調節(jié)丙泊酚輸注速度。經(jīng)驗豐富的醫(yī)生，熟知手術操作，可以預判預給藥，在刺激出現(xiàn)前進行干預，從而減少手術操作引起的生命體征的改變。因此，閉環(huán)系統(tǒng)只是協(xié)助麻醉醫(yī)生控制麻醉輸注和減少工作量的一個有價值的工具。麻醉醫(yī)生必須始終在場，根據(jù)手術的進程隨時調整麻醉藥物，對患者的安全負最終責任。

4 展望

丙泊酚閉環(huán)TCI系統(tǒng)是在麻醉深度監(jiān)測指標指導下的閉環(huán)麻醉藥物輸送系統(tǒng)，可自動調整丙泊酚的輸注速度，并將麻醉深度維持在設定的目標范圍內。具有調節(jié)速度快、可控性強、麻醉深度穩(wěn)定等優(yōu)點，有效避免了單純TCI技術中群體藥物代謝動力學的限制，做到了丙泊酚的個性化和精細化用藥，能有效避免由于個體差異以及手術刺激強度改變導致的鎮(zhèn)靜或麻醉過深或過淺。王寧等[28]將丙泊酚閉環(huán)靶控輸注聯(lián)合傷害敏感指數(shù)(IoC2)指導下的瑞芬太尼靶控輸注行婦科腹腔鏡手術，發(fā)現(xiàn)能減少麻醉性鎮(zhèn)痛藥用量，更好地維持術中血流動力學平穩(wěn)。而JAIN等[29]則認為，與傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛技術相比，當手術體積描記指數(shù)(surgical pleth index，SPI)用于指導術中鎮(zhèn)痛時，術后需要追加鎮(zhèn)痛藥物的量更少。丙泊酚閉環(huán)靶控今后的發(fā)展可能會將監(jiān)測疼痛程度的指標作為常規(guī)監(jiān)測手段，以改善閉環(huán)靶控輸注的整體性能。改善丙泊酚閉環(huán)控制的算法，將人工智能引入控制算法中將會有效的鑒別臨床有效數(shù)據(jù)和噪聲干擾，使術中鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、肌松效果均可視、可控，做到更精準化管理。同時引入反饋信息更快、受干擾程度更小的麻醉深度監(jiān)測指標，有望進一步提高閉環(huán)系統(tǒng)的穩(wěn)定性。