胡波 陳孟莉

作者單位：1000853 北京市，中國人民解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科

老年重癥病人基礎(chǔ)情況較差，常合并多藥耐藥或泛耐藥細菌感染，臨床有效的抗菌藥物極少，給治療帶來極大困難。替加環(huán)素由于其廣泛的抗菌譜，逐漸成為臨床治療的重要方向，但由于其上市時間較短，安全性有待評估，臨床上一些超說明書用法有所爭議。

1 替加環(huán)素

替加環(huán)素2005年在美國被批準上市，2011年作為我國新一代抗多重耐藥菌的甘氨酰四環(huán)素類抗生素上市。與傳統(tǒng)的四環(huán)素相比，替加環(huán)素一方面與核糖體結(jié)合更緊密，能更有效地抑制細菌蛋白質(zhì)的合成；另一方面不被細菌外排泵識別，因而可有效地防止細菌通過外排機制耐藥[1]。替加環(huán)素具有廣泛的抗菌活性，包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus, MRSA)、耐萬古霉素的腸球菌(vancomycin-resistantEnterococci)、多重耐藥肺炎鏈球菌(Multi-drug resistantStreptococcuspneumoniae)、產(chǎn)廣譜β-內(nèi)酰胺酶的革蘭氏陰性菌(extended-spectrum beta-lactamase-producing gram-negative bacteria)和多藥耐藥鮑曼不動桿菌(multidrug resistantAcinetobacterbaumannii，MDR-AB)等耐藥病原體，但對部分變形桿菌(Proteus)和假單胞菌屬(Pseudomonasspecies)沒有活性[2]。

FDA批準適應(yīng)證包括成人復(fù)雜皮膚感染及其軟組織感染(complicated skin and soft tissue infections, cSSSIs)、成人復(fù)雜的腹腔內(nèi)感染(complicated intra-abdominal infection, cIAIs)以及社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia, CAP)。值得注意的是，未批準替加環(huán)素用于醫(yī)院獲得性肺炎(hospital acquired pneumonia, HAP)，尤其是呼吸機相關(guān)肺炎(ventilator-associated pneumonia, VAP)[3]。此外，由美國感染學(xué)會(Infectious Diseases Society of America, IDSA)發(fā)布的HAP診療指南中也明確提出反對替加環(huán)素治療不動桿菌所致的HAP[4]。

2 替加環(huán)素在老年重癥感染中的應(yīng)用

2.1 替加環(huán)素在老年重癥感染中的使用劑量 說明書上推薦的給藥方案為首劑量100 mg，維持劑量50 mg/次，2次/d。替加環(huán)素的消除半衰期較長，通常在40 h以上，單劑量給藥時(1次/d)，替加環(huán)素表現(xiàn)出濃度依賴性藥代動力學(xué)特征，而分次給藥(2次/d)，替加環(huán)素表現(xiàn)出時間依賴性。從藥效動力學(xué)角度看，替加環(huán)素治療具有較長的抗生素后效應(yīng)。

有研究表明，替加環(huán)素在老年重癥病人中應(yīng)用時間超過9 d時，病人的治療成功率顯著提高[5]。針對危重癥病人的替加環(huán)素藥代動力學(xué)研究顯示，相較于常規(guī)給藥劑量的HAP重癥病人，給藥劑量加倍后，替加環(huán)素于感染性休克病人體內(nèi)的藥時AUC未見增大，因此在多重耐藥感染性休克病人治療過程中，替加環(huán)素的推薦維持劑量區(qū)間應(yīng)為150～200 mg[6]。尤其是針對呼吸道感染，如HAP，標準劑量的替加環(huán)素與頭孢和碳青霉烯類相比，病死率反而有所增高[7]。宣武醫(yī)院針對廣泛耐藥革蘭氏陰性桿菌高齡HAP病人進行了一項回顧性分析，結(jié)果顯示替加環(huán)素加倍劑量及聯(lián)合用藥均是影響臨床療效的獨立保護因素[8]。因此在實際的醫(yī)療行為中，除卻上述FDA批準的標準劑量，超劑量用藥也普遍存在，主要包括以下2種方案。

2.1.1 每日單次高劑量：負荷劑量200～400 mg，維持劑量100～200 mg/次，1次/d。結(jié)合其藥代動力學(xué)特點，替加環(huán)素血清半衰期長達36～67 h，藥代動力學(xué)呈線性，故替加環(huán)素的維持給藥頻率可以為1次/d。Cunha等[9]報道了1例老年男性住院病人，尿培養(yǎng)最初培養(yǎng)出肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae，KP)和產(chǎn)氣性腸球菌，負荷劑量后采用200 mg，1次/d，維持治療5 d后尿中KP清除，12 d后產(chǎn)氣腸桿菌全部清除。Baron等[10]進行了一項回顧性分析，研究了34例老年住院病人，平均年齡>65歲，每日1次高劑量組和標準劑量組臨床成功率分別是95.8%和66.7%。

2.1.2 每日2次雙倍劑量：負荷劑量200 mg，維持劑量100 mg/次，2次/d。De Pascale等[11]收集了羅馬一所教學(xué)醫(yī)院ICU 100例病人的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，高劑量方案與常規(guī)給藥相比有更好的結(jié)果，其中在嚴重感染的重癥病人亞組中，高劑量組顯示出良好的耐受性，在VAP的亞組中，臨床治愈率的唯一獨立預(yù)測因素是使用高劑量替加環(huán)素。同樣，研究者發(fā)現(xiàn)高劑量替加環(huán)素對老年MDR-AB感染病人的臨床療效和微生物根除效果好于常規(guī)劑量，尤其是在VAP和血流感染亞組中，大劑量替加環(huán)素治療與好的臨床結(jié)果顯著相關(guān)[12]。對替加環(huán)素治療HAP的Meta分析顯示，共有1234例病人入選，高劑量替加環(huán)素治療HAP療效較好，并且安全性與對照組相比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義[13]。

不良反應(yīng)的發(fā)生是否與高劑量有關(guān)存在爭議。一項Meta分析顯示,與常規(guī)劑量相比,大劑量替加環(huán)素在提升有效率的同時降低了死亡率[14]。但該分析將所有病人作為研究對象，不僅僅針對于高齡重癥病人。對于老年重癥感染病人來說，有效抗菌治療本身就可以直接降低死亡率。而最近的一項關(guān)于重癥感染的Meta分析發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)劑量組相比，大劑量替加環(huán)素在提高臨床和微生物治愈率的同時，并沒有增加不良反應(yīng)[15]。也有研究者認為不良反應(yīng)及死亡率的增加與是否使用高劑量無關(guān)，而與使用替加環(huán)素的時長有關(guān)[16]。

2.2 替加環(huán)素在老年重癥感染中的聯(lián)合用藥 臨床上除了單獨應(yīng)用替加環(huán)素外，還有與其他藥物聯(lián)用的現(xiàn)象，并且取得了良好的臨床反響。目前針對老年MDR-AB感染病人主要是與頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉聯(lián)用。聯(lián)合應(yīng)用與單獨應(yīng)用替加環(huán)素相比，療效有顯著提升。Qin等[17]進行的隨機對照研究共納入42例病人，隨機等分為2組，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組比單用替加環(huán)素組的總有效率顯著提高，且2組的不良反應(yīng)沒有顯著差異。鄒靖鋒等[18]的系統(tǒng)評價共納入9篇文獻，757例病人，結(jié)果顯示，與單用頭孢哌酮舒巴坦鈉相比，聯(lián)合用藥能顯著提高總有效率，不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異。我國一項前瞻性研究顯示，在老年重癥肺炎病人的治療方面，替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦鈉治療取得了明顯較高的治療效果和細菌清除率，可以合理控制疾病進展，安全性高[19]。

3 替加環(huán)素針對老年重癥病人常見細菌的應(yīng)用

在老年感染住院病人中，革蘭氏陰性菌較多，以鮑曼不動桿菌(Acinetobacterbaumannii, AB)、KP以及銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa，PA)為主，其次為革蘭氏陽性菌，以金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus，S. aureus)和肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae，SPn)為主，且耐藥菌株檢出率較高[20]。

3.1 AB AB對亞胺培南和美羅培南的耐藥率>60%，對頭孢哌酮-舒巴坦和米諾環(huán)素的耐藥率均>40%，對多黏菌素以及替加環(huán)素的耐藥率較低，分別為0.1%和6.0%[21]。在醫(yī)院感染MDR-AB經(jīng)驗治療的報道中，老年人的治療失敗率非常高。目前臨床中針對AB常用的基礎(chǔ)治療藥物是頭孢哌酮-舒巴坦，多黏菌素則作為替代藥的選擇之一。體外藥物敏感性試驗結(jié)果顯示，MDR-AB對替加環(huán)素的耐藥率同樣較低。替加環(huán)素針對MDR-AB的治療也顯示出了良好的臨床效果。Kim等[22]比較了替加環(huán)素和多黏菌素治療MDR-AB的有效率，研究共納入70例病人，其中30例接受基于替加環(huán)素的治療，40例接受基于多黏菌素的治療，然而兩者的療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是替加環(huán)素組治療過程中的腎毒性顯著降低。

3.2 KP KP屬于腸桿菌科克雷伯氏菌屬，其對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別從2005年的3.0%和2.9%上升到了2017年的20.9%和24.0%(n=26 268)，對替加環(huán)素的耐藥率為2.1%[21]。在老年重癥感染病人中，耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(Carbapenam-resistantEnterobacteriacae，CR-KP)較為常見，替加環(huán)素在替代治療中也發(fā)揮了重要的作用。Ni等[23]通過蒙特卡羅模擬評估替加環(huán)素在CR-KP引起的HAP中的療效，結(jié)果顯示雙倍劑量(100 mg/次，2次/d)比推薦劑量替加環(huán)素在治療CR-KP時有更好的療效。還有其他研究也得出了相同的結(jié)論。泛耐藥腸桿菌科細菌診斷與治療指南 (2017年版) 已經(jīng)明確提出以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥方案作為治療泛耐藥腸桿菌科的首選方案，主要推薦二聯(lián) (替加環(huán)素+氨基糖苷類;替加環(huán)素+磷霉素;替加環(huán)素+多黏菌素;替加環(huán)素+碳青霉烯類) 和三聯(lián) (替加環(huán)素+多黏菌素+碳青霉烯類) 用法，單一應(yīng)用替加環(huán)素治療可能導(dǎo)致治療失敗，而且會加重替加環(huán)素耐藥性的產(chǎn)生[24]。

3.3 MRSA以及艱難梭菌 MRSA也是CAP、皮膚軟組織感染的重要耐藥菌。在體外研究中，對比替加環(huán)素和萬古霉素對MRSA的抗菌活性，結(jié)果顯示替加環(huán)素比萬古霉素更加有效，表明替加環(huán)素可能是萬古霉素針對MRSA替代治療的良好選擇[25]。此外，艱難梭菌是復(fù)雜性腹腔感染的重要細菌，現(xiàn)有證據(jù)表明，替加環(huán)素可以作為危重癥病人或難治性艱難梭菌感染的重要替代選擇[26]。

4 替加環(huán)素在老年重癥病人中的不良反應(yīng)和耐藥產(chǎn)生

替加環(huán)素常見的不良反應(yīng)包括：(1)胃腸道反應(yīng)；(2)凝血功能障礙，表現(xiàn)為纖維蛋白原下降和凝血酶原時間、部分凝血活酶時間、凝血酶時間等指標延長；(3)藥源性肝損傷，在用藥的第10天左右常見；(4)重癥藥疹，表現(xiàn)為紅色斑疹，局部水泡，經(jīng)抗過敏治療后可好轉(zhuǎn)[27]。較少見的不良反應(yīng)有：(1)重癥胰腺炎[28]。(2)頑固性低血糖，表現(xiàn)為大汗、困倦，嚴重的出現(xiàn)心動過速，甚至昏迷死亡[29]。近期有報道描述了1例74歲老年男性因耐多藥KP而使用替加環(huán)素治療的肺炎病人發(fā)生了持續(xù)嚴重低血糖[30]。(3)腎功能損傷，表現(xiàn)為血肌酐升高、少尿等癥狀，停藥后好轉(zhuǎn)[31]。

目前總結(jié)的替加環(huán)素耐藥機制主要涉及主動外排系統(tǒng)、雙組分系統(tǒng)、核糖體改變、滅活酶和自我保護酶的產(chǎn)生。有研究發(fā)現(xiàn)，KP菌株在替加環(huán)素治療期間發(fā)生基因突變，通過替換啟動子介導(dǎo)的AcrAB基因過量表達，在147產(chǎn)碳青霉烯酶序列中產(chǎn)生對替加環(huán)素的耐藥性[32]。也有在替加環(huán)素治療期間通過其他基因位點發(fā)生突變介導(dǎo)耐藥產(chǎn)生的案例報道[33]。

5 小結(jié)

總之，目前替加環(huán)素在老年感染的臨床應(yīng)用非常普遍，尤其在危重病人耐藥菌感染的替代治療中，存在聯(lián)合用藥以及超劑量應(yīng)用現(xiàn)象。但是由于老年病人臨床試驗開展難度較大，目前的研究多數(shù)為病例報道和回顧性研究，臨床上還需要高質(zhì)量的證據(jù)來探究其在老年病人中應(yīng)用的安全性和有效性。