李欣 王惠桐 柳志紅 趙智慧 羅勤 趙青

(1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 肺血管病中心，北京100037； 2.首都醫(yī)學(xué)大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，北京 100069)

肺動脈高壓的定義為靜息時平均肺動脈壓(mean pulmonary arterial pressure，mPAP)≥25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)[1]。但當(dāng)出現(xiàn)靜息狀態(tài)下mPAP≥25 mm Hg時，肺血管已發(fā)生了不可逆的重構(gòu)[2]，而在疾病的早期階段僅表現(xiàn)為運(yùn)動狀態(tài)下的mPAP的增加超過正常閾值，靜息狀態(tài)下無肺動脈高壓[3]。大量研究證實運(yùn)動誘導(dǎo)的肺動脈高壓對于肺動脈高壓的早期診斷有重要意義且這一類患者的預(yù)后不良，但運(yùn)動狀態(tài)下的mPAP受到心排血量、運(yùn)動強(qiáng)度、呼吸和左心室的舒張功能等諸多因素的影響，目前指南對于運(yùn)動誘導(dǎo)的肺動脈高壓尚無明確的定義與診斷標(biāo)準(zhǔn)[1，4]，而這一類患者是否需接受治療尚存在爭論。本綜述旨在從對其認(rèn)識的發(fā)展及臨床意義角度闡述運(yùn)動誘導(dǎo)的肺動脈高壓。

1 定義的發(fā)展

早期研究認(rèn)為，健康人群在靜息狀態(tài)下mPAP≤20 mm Hg，運(yùn)動過程中mPAP≤25 mm Hg，所以將運(yùn)動過程中mPAP>30 mm Hg視為“運(yùn)動誘導(dǎo)的肺動脈高壓”，即在正常上限的基礎(chǔ)上增加5 mm Hg以降低假陽性率[5]。但隨后的一項納入近1 200例健康人的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，年齡、運(yùn)動強(qiáng)度均對運(yùn)動時的mPAP有影響，健康的老年人、運(yùn)動員等在高強(qiáng)度運(yùn)動時，mPAP均會超過30 mm Hg，無法對運(yùn)動狀態(tài)下mPAP明確規(guī)定一個正常上限[6]。因此，“運(yùn)動誘導(dǎo)的肺動脈高壓”這一定義在2008年第4屆世界肺動脈高壓大會上被廢除[7]，并且這一態(tài)度在2013年第五屆世界肺動脈高壓大會再次重申[8]。而隨著負(fù)荷超聲心動圖、右心導(dǎo)管檢查以及侵入性心肺運(yùn)動試驗的發(fā)展，對于靜息下無肺動脈高壓，而運(yùn)動狀態(tài)下肺動脈壓力異常增高這一病理現(xiàn)象的認(rèn)識得到了進(jìn)一步發(fā)展，在2018年第六屆世界肺動脈高壓大會上“運(yùn)動誘導(dǎo)的肺動脈高壓”這一概念又被重新提出，認(rèn)為在運(yùn)動狀態(tài)下，mPAP/CO斜率>3 mm Hg·min·L-1或運(yùn)動中CO<10 L/min時mPAP>30 mm Hg為運(yùn)動誘導(dǎo)的肺動脈高壓[4]。mPAP/CO即全肺阻力(total pulmonary resistance，TPR)，與前期運(yùn)動中mPAP>30 mm Hg的定義相比，TPR排除了CO對運(yùn)動中mPAP的干擾且同時考慮了毛細(xì)血管前和毛細(xì)血管后的因素對肺動脈壓的影響。正常人在運(yùn)動狀態(tài)下，靜脈回心血量增加，右心每搏量增加，肺灌注增加，mPAP和肺動脈楔壓(pulmonary arterial wedge pressure，PAWP)上升，肺血管床儲備充足且肺血管有良好的順應(yīng)性，TPR和肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)輕度下降[9-10]，mPAP/CO斜率維持在0.5～3 mm Hg·min·L-1[11]，但心肺疾病的患者在運(yùn)動負(fù)荷增加時，受損的肺血管不能隨著肺血流量的增加而擴(kuò)張且儲備有限，心臟射血功能減弱，肺動脈壓力以及PVR明顯增加。但運(yùn)動過程中mPAP/CO斜率>3 mm Hg·min·L-1只能區(qū)分正常人群和有心肺疾病的患者，而不能區(qū)分運(yùn)動誘導(dǎo)的肺動脈高壓是由于肺血管引起的還是左心疾病引起，明確診斷仍需進(jìn)一步結(jié)合病史、影像學(xué)等臨床指標(biāo)綜合考慮[12-13]。

Herve等[12]在一項回顧性的研究中分別對比了靜息狀態(tài)的mPAP>30 mm Hg、PVR>3 Wood單位(1 Wood單位=80 dynes·s·cm-5)、TPR>3 Wood單位以及和運(yùn)動峰值的mPAP>30 mm Hg、PVR>3 Wood單位、TPR>3 Wood單位這6個診斷標(biāo)準(zhǔn)區(qū)分正常人群與患肺血管疾病或左心疾病且不伴肺動脈高壓患者的靈敏度和特異度，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動峰值的血流動力學(xué)指標(biāo)的鑒別效果優(yōu)于靜息狀態(tài)下的指標(biāo)，且以TPR>3 Wood單位為鑒別標(biāo)準(zhǔn)的靈敏度和特異度最高(靈敏度為0.94，95%CI0.88～0.97；特異度為0.99，95%CI0.92～1.00)。聯(lián)合mPAP>30 mm Hg和TPR>3 Wood單位為鑒別標(biāo)準(zhǔn)可使特異度達(dá)到100%(95%CI0.95～1.0)且保持較高的靈敏度(靈敏度為90%，95%CI0.84～0.95)，因此建議聯(lián)合運(yùn)動峰值mPAP>30 mm Hg和TPR>3 Wood單位來診斷運(yùn)動誘導(dǎo)的肺動脈高壓。

2 影響運(yùn)動中mPAP的因素

由于運(yùn)動狀態(tài)下右心導(dǎo)管測量肺動脈壓力受到諸多因素的影響，當(dāng)前以運(yùn)動狀態(tài)下mPAP/CO斜率>3 mm Hg·min·L-1作為運(yùn)動誘導(dǎo)的肺動脈高壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚存在爭議。

2.1 運(yùn)動的功率和CO

在PVR一定時，CO是決定肺動脈壓力的主要因素[10]。正常人肺血管有充足的儲備，在運(yùn)動狀態(tài)下，CO隨著運(yùn)動強(qiáng)度的增加成比例增加，右心前負(fù)荷增加，肺血管儲備被動員，肺動脈壓力上升，肺血管順應(yīng)性良好，PVR下降。Kovacs等[9]在一項納入222例健康人運(yùn)動狀態(tài)下右心導(dǎo)管的血流動力學(xué)指標(biāo)的系統(tǒng)綜述中發(fā)現(xiàn)，年齡<50歲的健康人群，運(yùn)動狀態(tài)下，CO每增加85%，相應(yīng)的mPAP上升41%，TPR下降25%以及PVR下降12%。

2.2 年齡

隨著年齡的增長，肺血管退化僵硬，順應(yīng)性降低，運(yùn)動狀態(tài)下靜脈回心血量增加，肺灌注增加，但肺血管壁順應(yīng)性降低，mPAP增高。在前述Kovacs等[9]的系統(tǒng)綜述中發(fā)現(xiàn)，70歲以上的健康老年人，CO每增加85%，TPR約上升17%，相反50歲以下健康人群，CO增加時PVR輕度下降。健康老年人在運(yùn)動狀態(tài)下mPAP可達(dá)30 mm Hg以上[6]，此外，60～80歲的老年人在運(yùn)動狀態(tài)下mPAP和CO的增加比例可達(dá)到2.5∶1，遠(yuǎn)高于50歲以下人群的增加比例1∶1[14]。

2.3 肺血管疾病

肺血管疾病患者，由于血栓栓塞或肺血管的損傷，肺血管儲備明顯減少，肺血管內(nèi)膜增生，血管順應(yīng)性降低，在運(yùn)動狀態(tài)下mPAP顯著增加。正常人群，CO每增加1 L，mPAP增加1 mm Hg，但肺血管疾病患者，CO每增加1 L，mPAP增加3 mm Hg以上[15]。早期肺血管疾病患者在靜息狀態(tài)下肺動脈壓正常，但運(yùn)動負(fù)荷下，隨著靜脈回心血量的增加，增生硬化的肺血管不能相應(yīng)地擴(kuò)張，右心室和肺動脈的耦合失調(diào)，肺血管的阻力的增加與CO的增加不成比例。隨著疾病的進(jìn)展，當(dāng)肺毛細(xì)血管床損傷超過50%時，出現(xiàn)靜息狀態(tài)下mPAP高于正常界值25 mm Hg。

2.4 左心疾病

左心疾病的患者在運(yùn)動狀態(tài)下，靜脈回心血量增加，左心前負(fù)荷增加，但左心室的收縮功能減弱，左心淤血導(dǎo)致肺靜脈壓力增高，同時PAWP也隨之增高。研究發(fā)現(xiàn)，無論是射血分?jǐn)?shù)保留還是射血分?jǐn)?shù)降低的左心衰竭患者，運(yùn)動增加均會導(dǎo)致PAWP急劇上升(>5 mm Hg)[16-18]。早期左心疾病的患者僅表現(xiàn)為毛細(xì)血管后肺動脈高壓，隨著疾病惡化，進(jìn)展為毛細(xì)血管后合并毛細(xì)血管前性肺動脈高壓。除左心衰竭外，二尖瓣狹窄或反流，左室收縮儲備降低以及房室的不同步均是左心疾病的患者出現(xiàn)運(yùn)動狀態(tài)下的肺動脈高壓的誘因[19-20]。

2.5 肺部疾病

運(yùn)動過程中，胸腔內(nèi)壓力的增高導(dǎo)致有肺部疾病的患者mPAP以及PAWP異常升高。間質(zhì)性肺疾病和慢性阻塞性肺疾病患者在運(yùn)動過程中均存在mPAP/CO的斜率異常增高，并且存在運(yùn)動誘導(dǎo)的肺動脈高壓的肺部疾病患者后期可進(jìn)展為靜息狀態(tài)下的肺動脈高壓[21-23]。此外，肺部疾病患者在運(yùn)動過程中胸腔內(nèi)壓力的波動較正常人群更為顯著，測量運(yùn)動狀態(tài)下的血流動力學(xué)指標(biāo)易受到呼吸波動的干擾，造成結(jié)果的不準(zhǔn)確。

2.6 導(dǎo)管操作

運(yùn)動狀態(tài)下的右心導(dǎo)管操作較靜息狀態(tài)下更為困難，耗時更長，運(yùn)動中CO和PAWP的測量易受到呼吸循環(huán)的影響。不同體位下測量PVR也存在差異，直立狀態(tài)下的PVR高于坐位[14]，所以運(yùn)動狀態(tài)下右心導(dǎo)管的操作尚需進(jìn)一步規(guī)范，且在運(yùn)動過程中多時點(diǎn)測量mPAP和CO以求斜率來診斷運(yùn)動誘導(dǎo)的肺動脈高壓在臨床并不實用[4]。

3 臨床意義

早期的心肺疾病表現(xiàn)為靜息狀態(tài)下無異常而運(yùn)動狀態(tài)下失代償。運(yùn)動誘導(dǎo)的肺動脈高壓是心肺疾病的早期階段在許多研究中得到證實[3，15，24-25]。Tolle等[26]在一項回顧性的研究中對比了78例運(yùn)動誘導(dǎo)的肺動脈高壓患者，15例肺動脈高壓患者以及16例正常對照的心肺運(yùn)動的指標(biāo)，研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動誘導(dǎo)的肺動脈高壓患者的峰值耗氧量和CO介于正常人群和肺動脈高壓患者之間，提示運(yùn)動誘導(dǎo)的肺動脈高壓是肺動脈高壓的早期階段。此外，很多處于臨界肺動脈高壓的患者，即靜息狀態(tài)下mPAP大于正常閾值(20 mm Hg)但未達(dá)到肺動脈高壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)(25 mm Hg)，存在運(yùn)動狀態(tài)下的肺動脈高壓[24，27]。而存在運(yùn)動誘導(dǎo)的肺動脈高壓的患者可能進(jìn)展為肺動脈高壓[28-29]。肺動脈高壓患者的預(yù)后與肺動脈的壓力密切相關(guān)，隨著肺動脈壓力的增加，患者的遠(yuǎn)期生存率明顯降低。Ho等[30]在一項納入714例主訴有勞力性呼吸困難且射血分?jǐn)?shù)保留的患者的前瞻性隊列研究中，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動狀態(tài)下mPAP/CO斜率>3 mm Hg·min·L-1患者相比于斜率正常的患者年齡更大，有更多的心肺合并癥，運(yùn)動耐力更低，峰值耗氧量更低且右心室功能更差，其再住院率和全因死亡率是mPAP/CO斜率正常人群的2倍。隨后，對運(yùn)動誘導(dǎo)的肺動脈高壓患者按照肺血管疾病和左心疾病進(jìn)行亞組分析提示，無論是毛細(xì)血管前性還是毛細(xì)血管后性因素導(dǎo)致的運(yùn)動誘導(dǎo)的肺動脈高壓均與不良預(yù)后密切相關(guān)。

積極的肺動脈高壓靶向藥物治療可使存在運(yùn)動誘導(dǎo)的肺動脈高壓的患者獲益，已在一項前瞻性、單中心、開放標(biāo)簽的對于結(jié)締組織疾病伴肺血管損傷患者的研究中得到證實[25]。但該研究樣本量較小，僅觀察了29例運(yùn)動誘導(dǎo)的肺動脈高壓的患者(14例服用肺動脈高壓靶向藥vs 15例未服用肺動脈高壓靶向藥)，且局限于結(jié)締組織疾病伴肺血管損傷的患者，所以其結(jié)論尚不能推廣到整個運(yùn)動誘導(dǎo)的肺動脈高壓人群。對運(yùn)動誘導(dǎo)的肺動脈高壓的患者的治療仍需大樣本的，多中心的隨機(jī)對照研究來進(jìn)一步探索。

4 展望

雖然對于運(yùn)動誘導(dǎo)的肺動脈高壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)目前尚存在爭議，且現(xiàn)有的以運(yùn)動時mPAP/CO的斜率>3 mm Hg·min·L-1為標(biāo)準(zhǔn)無法區(qū)分毛細(xì)血管前性和毛細(xì)血管后性運(yùn)動誘導(dǎo)的肺動脈高壓，即不能區(qū)分肺血管的病變和左心疾病。但對于運(yùn)動狀態(tài)下肺動脈高壓這一病理狀態(tài)的識別有助于揭示不明原因勞力性呼吸困難患者潛在的病理生理改變以及早期診斷心肺疾病。對于存在肺動脈高壓危險因素和處于臨界肺動脈高壓的患者，識別其運(yùn)動狀態(tài)下的肺動脈高壓有助于危險分層和預(yù)后評估。隨著侵入性心肺運(yùn)動試驗的發(fā)展，對運(yùn)動誘導(dǎo)的肺動脈高壓的認(rèn)識有望得到進(jìn)一步提高。此外，目前對于運(yùn)動誘導(dǎo)的肺動脈高壓患者遠(yuǎn)期預(yù)后的研究較少，仍需更多前瞻性的研究進(jìn)一步探索。