王蓉，唐源

【提要】 炎癥性腸?。↖BD）是一組慢性復發(fā)性非特異性腸道炎癥性疾病，其病因復雜、發(fā)病機制尚不完全清楚。IBD病程遷延、反復發(fā)作、預后不佳，IBD常規(guī)治療藥物主要包括5-氨基水楊酸類、糖皮質激素、免疫抑制劑。近年來隨著對IBD研究的深入，生物制劑在IBD的治療中起著關鍵作用。本文主要對生物制劑在IBD治療中的應用加以綜述。

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）包括潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩病（Crohn′s disease，CD），是一類可引起腸內及腸外（骨關節(jié)、眼、皮膚、肝脾等）病變、甚至演變成癌的疾?。?］?；谀壳把芯繑?shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)IBD在歐美國家的發(fā)病率最高可達29.3／10萬人年［2］，高于亞洲國家。近年研究表明亞洲國家IBD發(fā)病率也在逐漸升高，我國IBD發(fā)病率為1.74／10萬人年，其中UC發(fā)病率為1.18／10萬人年，CD發(fā)病率為0.4／10萬人年［3］。IBD常規(guī)治療藥包括5-氨基水楊酸類、糖皮質激素、免疫抑制劑。這些藥物存在臨床療效不佳、病情易反復、手術率高等缺陷。近年來，隨著IBD內鏡下黏膜愈合治療目標的提出，針對IBD治療靶點生物技術的發(fā)展，一些新型生物制劑，作為一種高效、安全、方便的治療藥物，從根本上控制腸道炎癥病變，很大程度地提高了IBD患者的臨床療效及預后，同時也改變了IBD腸外表現(xiàn)治療現(xiàn)狀［4］。生物制劑目前在國內運用率并不高，根據(jù)國內一項IBD流行病學調查研究［5］，國家衛(wèi)生統(tǒng)計局初步估算我國IBD患者生物制劑使用率僅約5.06%，明顯低于歐洲CD患者使用率33.8%及UC患者使用率12.9%［6］。

1 生物制劑的作用機制

目前普遍認為，IBD的發(fā)病機制是在易感基因和環(huán)境因素的作用下，腸黏膜對各種刺激因素產(chǎn)生持續(xù)、過激的免疫應答，致使腸道黏膜處于高敏狀態(tài)，體內免疫和腸道共生菌群失衡［7］，免疫細胞就會對外界抗原產(chǎn)生免疫應答并分泌細胞炎性因子，促進腸黏膜慢性損傷，并逐漸導致各種并發(fā)癥［8］。近年來，隨著生物技術的發(fā)展，針對T細胞、細胞因子和自身抗體等免疫因素，研發(fā)出有關腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白細胞介素、整合素受體等生物制劑以及小分子靶向口服藥物，它們通過不同的作用途徑與各種致炎因子結合，有針對性地拮抗相應免疫應答過程，從而抑制炎癥反應產(chǎn)生，有效保護胃腸黏膜。

2 生物制劑的臨床療效

2.1 腫瘤壞死因子抑制劑

TNF-α是腸上皮細胞免疫反應的核心細胞因子，抗TNFα生物制劑可阻斷TNF與腸黏膜細胞相應受體的結合，從而抑制炎癥反應通路。英夫利昔單抗（infliximab，IFX）是一種人鼠嵌合型IgG1單克隆抗體。適應證包括UC、非狹窄非穿透型CD、瘺管型CD、兒童及青少年CD、腸切除術后CD［9］。大量研究發(fā)現(xiàn)IFX在中重度UC及CD的治療中可有效緩解并維持治療效果，但長期使用易導致嚴重感染等不良后果。Hossain等［10］納入200例IBD患者進行為期3.4年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，患者在IFX治療的期間內類固醇用量從51%減少到10%，同時還有效地改善了患者疾病活動度以及降低了手術率，很大程度上提高了患者的生活質量。國內一項納入1090例IBD患者的系統(tǒng)回顧及Mata分析［11］顯示：IFX治療組臨床緩解率為60.91%、黏膜愈合率為38.10%，均明顯高于非IFX 治療組的臨床緩解率45.68%及黏膜愈合率25.54%。IFX治療組不良反應發(fā)生率為10.11%，明顯低于非IFX治療組的25.83%，不良反應主要包括胃腸道反應、過敏反應、肝腎功能異常、肺炎、霉菌感染等。此外，Harbord等［12］研究發(fā)現(xiàn)IFX對于瘺管型CD及并發(fā)腸外表現(xiàn)的IBD患者具有確切療效。阿達木單克隆抗體（adalimumab，ADA）是一種全人源化IgG1單克隆抗體，免疫原性相對較低，過敏反應、輸液反應的發(fā)生率也相對較低。ADA對中重度活動期UC的誘導緩解、黏膜愈合也具有較好的療效，且未增加感染的發(fā)生。一組研究數(shù)據(jù)分析顯示ADA治療過程中機會性感染、新生腫瘤及淋巴瘤的發(fā)生率較低，分別為0.2%、0.7%及＜0.1%［13］。另外，國外一項新的研究顯示：ADA在治療和緩解IBD病情時，還對腸道菌群有正向調節(jié)作用［14］。戈利木單克隆抗體（golimumab）也是一種全人源化的IgG1單克隆抗體，主要用于中重度UC的治療。研究表明，戈利木單抗可顯著提高臨床應答率、臨床緩解率以及黏膜愈合率，中重度UC治療組和安慰劑組嚴重不良事件發(fā)生率分別為3.0%和6.1%［15］。目前Taxonera等［16］研究表明，在中重度活動期UC治療中，戈利木單抗的早期劑量優(yōu)化可誘導延遲反應和長期臨床獲益。賽妥珠單克隆抗體（certolizumab pegol，CZP）是一種聚乙二醇人源化的單克隆抗體，具有更長的血漿清除半衰期，用于常規(guī)治療反應不佳的中重度CD。在莫斯科臨床研究中心一項關于CZP對CD患者的研究中發(fā)現(xiàn)［17］，在長達6個月甚至更久的CZP治療中，第54周內鏡反應和內鏡緩解率維持在46.2%和30.1%的患者中，黏膜完全愈合；部分肛周病變患者，瘺管緩解、甚至閉合；也有部分患者出現(xiàn)免疫失應答。目前大量研究發(fā)現(xiàn)英夫利昔單抗和戈利木單抗在誘導和維持臨床緩解方面療效相當，而賽妥珠單抗卻對CD免疫失應答患者表現(xiàn)出較好的臨床療效。對于從未接觸過生物制劑的IBD患者，建議優(yōu)先選擇英夫利昔單抗和阿達木單抗。此外，有研究表明聯(lián)合免疫抑制劑治療IBD的患者臨床療效優(yōu)于較接受抗TNF-α單藥治療，但后期腫瘤發(fā)病風險分別是HR＝6.1和HR＝1.9［18］。雖然抗TNF生物制劑對IBD的治療是有效而顯著的，但是10%～40%的IBD患者對TNF-α抑制劑表現(xiàn)為原發(fā)性免疫無應答［19］，治療過程中也會出現(xiàn)一定比例的嚴重感染、腫瘤、自身免疫性反應、皮膚損害以及神經(jīng)血液系統(tǒng)的損害等不良事件，使其在臨床的應用受到一定限制。

2.2 整合素受體拮抗劑

整合素是由α和β亞基組成的一種異二聚體糖蛋白跨膜受體，可介導細胞的黏附、信號轉導和遷移。整合素受體拮抗劑在IBD的運用中則是通過拮抗a4β7整合素與腸黏膜血管地址素細胞黏附分子1（mucosal addressin cellular adhesion molecule-1，MAdCAM-1）相結合，從而抑制炎性細胞聚集活化，防止其遷移至腸道組織，減輕炎癥反應。那他珠單抗（natalizumab）作為一種重組人源化IgG4單克隆抗體，雖可誘導和維持CD臨床緩解，但同時會導致進行性多灶性白質腦?。╬rogressive multifocal leukoencephalopathy，PML）風險增加，故在2005年已退出市場。隨后，維得利珠單抗（vedolizumab，VDZ）于2014年在歐美國家獲批上市。維得利珠單抗是重組人源化免疫球蛋白G1單克隆抗體，獨特作用機制在于阻斷α4β7 T細胞的腸道運輸，從而抑制腸道炎癥反應。法國Amiot等［20］炎癥性腸病治療組的一項前瞻性隊列研究，共納入294例中重度IBD患者，經(jīng)過靜脈輸注VDZ治療，6周后UC及CD患者臨床緩解率分別為32%及31%，30周至54周期間內鏡下評估UC和CD患者黏膜愈合率分別為54.8%和29.8%，其局限性在于評估數(shù)量及病情活動期評估頻率不夠。在瑞典Eriksson等［21］一項納入246例難治性IBD患者的前瞻性研究，VDZ治療52周時CD和UC的臨床緩解率分別為59%和64.1%，研究表明維得利珠單抗治療難治性IBD患者長期效果顯著。Card等［22］臨床試驗通過對糖皮質激素、免疫抑制劑、抗TNF-α抗體治療無效或不能耐受的中重度UC患者進行VDZ維持治療，也證實了對UC患者臨床緩解率及黏膜愈合率有顯著療效。Gut［23］上發(fā)表的一篇關于VDZ安全性的研究顯示，維得利珠單抗治療IBD的感染、腫瘤風險較低，甚至比安慰劑組更低。同時VDZ無PML風險，不增加腫瘤的發(fā)生［24］，也無嚴重的機會性感染風險，具有良好長期有效性及安全性［25］。維得利珠單抗作為具有腸道高選擇性的新型生物制劑，對于中重度IBD患者的腸道黏膜病變具有較好的臨床治療效果，且對UC的療效優(yōu)于CD；現(xiàn)有報告稱維得利珠單抗對于IBD導致的腸外表現(xiàn)（如關節(jié)病變、眼部病變、結節(jié)性紅斑、銀屑病等皮膚病變）也有一定療效［26］，但其起效較為緩慢，達到臨床應答的時間至少為2周。目前關于VDZ在IBD的治療上展現(xiàn)出較好的應用前景。

2.3 白細胞介素拮抗劑

IL-12和IL-23能夠通過刺激輔助性T細胞（Th1、Th17、Th22細胞）增殖從而導致腸黏膜及全身多個組織器官急性炎性損傷［27］，此外還可促進ILC1和ILC3互相轉化，導致腸道慢性炎性損傷。烏司奴單抗是抗白介素12／23因子制劑的代表藥物，能夠通過與二者共有的p40亞單位結合，阻止IL-12／23與細胞表面的相應受體結合而拮抗腸內外炎癥反應。Feagan等［28］關于不同劑量烏司奴單抗對于經(jīng)傳統(tǒng)藥物治療失敗的中重度CD患者的療效觀察中發(fā)現(xiàn)，6周后治療組臨床應答率可高達55.5%，顯著高于安慰劑組28.7%（P＜0.001）。Sands等［29］研究顯示約43.8%的UC患者在烏司奴單克隆抗體治療44周時達到臨床緩解。Lee等［30］研究表明，烏司奴單抗還可誘導緩解肛周病變，CD合并肛瘺患者1年臨床緩解率約23%。Hanauer等［31］一項關于烏司奴單抗安全性方面試驗顯示，156周后治療組嚴重感染發(fā)生率與安慰劑對照組相當，惡性腫瘤的發(fā)生率較低，甚至低于IFX或非生物制劑治療組［32］，提示烏司奴單抗長期維持治療嚴重不良反應發(fā)生率較低。烏司奴單抗對于IBD引起的腸外表現(xiàn)（如銀屑病）也顯示出了長期安全性［33］，能有效提高病人的生存質量、緩解IBD患者的臨床癥狀以及減少住院率和手術率。烏司奴單抗起效快、療效顯著、長期安全性較高，目前是中重度CD患者（尤其是伴有腸內外表現(xiàn)的活動期CD患者）的一線生物制劑。

2.4 其他小分子靶向口服藥物

小分子靶向口服藥物是指化學合成、相對分子質量＜1 000的有機化學物質。目前主要有JAK抑制劑和1-磷酸鞘氨醇受體（sphingosine-1-phosphatereceptor，S1PR）調節(jié)劑這兩大類。JAK共有4種亞型，即JAK-1、JAK-2、JAK-3、酪氨酸激酶2（TYK-2）。JAK抑制劑是一種全新的小分子口服制劑，可通過阻斷細胞內炎癥反應通路而發(fā)揮抗炎作用；JAK抑制劑可競爭性結合ATP與激酶結構域催化位點，抑制JAK磷酸化和STAT激活，從而抑制多種細胞因子進行細胞內信號轉導。1-磷酸鞘氨醇受體調節(jié)劑可抑制T淋巴細胞從胸腺、淋巴結等部位遷出，從而抑制炎癥反應。嚴格意義上講，小分子靶向口服藥物不屬于生物制劑范疇，但兩者均屬于新的靶向藥物。目前上市的JAK抑制劑主要包括托法替尼和非戈替尼，其中托法替尼主要抑制JAK-1／JAK-3，而非戈替尼則選擇性抑制JAK-1。托法替尼對中重度UC有一定治療效果，但不良反應較多，且毒副作用與其劑量呈正相關。JAK抑制劑臨床運用較少且運用時間較短，治療IBD患者的安全性仍需長期監(jiān)測。S1PR調節(jié)劑具有口服方便、半衰期短、無免疫原性等優(yōu)點。但也會出現(xiàn)帶狀皰疹、一過性心動過緩、房室傳導阻滯、白細胞減少癥等不良事件［34］。目前關于S1PR調節(jié)劑對IBD的治療尚不成熟。此外，美國已經(jīng)批準上市的免疫檢驗點抑制劑（ICI）也是治療IBD的靶向藥物制劑，這類藥物通過促進T淋巴細胞存活和抗腫瘤作用，可激活免疫系統(tǒng)，但同時也可能導致炎癥和自身免疫性疾病［35］。目前雖然免疫靶向藥物在IBD治療中也展現(xiàn)了良好的運用前景，但是由于這類藥物在IBD治療中的研究尚少，不足以評估其臨床療效及安全性，仍需進一步試驗研究。

3 生物制劑的藥物風險評價

生物制劑常見的藥物不良反應包括過敏反應、感染（包括EB、CMV、結核感染、敗血癥等）、輸液反應、惡性腫瘤、自身免疫反應、神經(jīng)系統(tǒng)不良事件、充血性心力衰竭以及肝膽損傷等，雖然發(fā)生概率高低不等，但不容小覷。除了藥物不良反應之外，生物制劑在兒童、老年人、妊娠婦女等特殊人群的臨床療效及安全性也是風險評估中極其重要的一部分［36］。研究表明，IFX、ADA及CZP對于誘導改善和維持緩解中重度兒童CD患者的生長發(fā)育障礙有一定療效，但是感染、過敏反應、神經(jīng)系統(tǒng)損害等嚴重不良事件發(fā)生率與成年人相當［37］。目前國內臨床獲批的只有英夫利昔單抗。由于兒童的特殊性，有關生物制劑未能進一步臨床試驗研究及推廣。早期認為IFX在IBD妊娠婦女整個孕期均可使用，最近有研究表明IFX在妊娠中晚期胎盤通過率明顯增高［38］，且藥物清除時間相對于ADA更加延長［39］。因此為了新生兒的安全起見，建議孕中晚期應減少藥量或謹慎使用。Julsgaard等［40］研究表明，VDZ導致妊娠期流產(chǎn)、胎兒畸形及發(fā)育障礙、新生兒感染風險等不良事件的發(fā)生概率與IFX無明顯差異，但藥物胎盤通過濃度均低于IFX及ADA。目前烏司奴單克隆抗體及CZP在妊娠期運用的臨床研究更少，安全性循證醫(yī)學證據(jù)不充分，關于這些生物制劑能否運用于妊娠IBD婦女有待進一步研究［41］。老年IBD患者由于基礎疾病較多、體質較差、多種藥物抵抗、感染及腫瘤發(fā)生風險較大，生物制劑使用的有效性及安全性更應重點關注。生物制劑在IBD維持治療中免疫無應答、藥物繼發(fā)失效、抗-抗體產(chǎn)生等問題也是需要評價的風險指標?，F(xiàn)有文獻報道抗TNF-α制劑維持治療中抗-抗體發(fā)生率約10%～20%，而烏司奴單抗和VDZ維持治療中抗-抗體發(fā)生率相對較低，分別為2.3% 和3.9%［42］。IBD患者生物制劑的使用還可增加腫瘤發(fā)生風險，故需對高危人群進行定期的篩查和有效預防。IBD患者因多種原因導致機體免疫力低下，生物制劑的使用會使病毒［43］、細菌、寄生蟲和真菌等機會性感染的發(fā)生率增高［44］，從而導致IBD病死率增高。特別是在目前新冠病毒影響下，對于一些高風險地區(qū)的IBD患者，由于機體本身免疫功能紊亂或生物制劑后免疫功能抑制，有可能增加SARS-CoV-2感染的風險［45］。因此，部分生物制劑的使用，如IFX的使用可能會削弱患者對新冠病毒的保護性免疫反應，在此類藥物治療期間必須嚴格進行血清學檢測和病毒監(jiān)測［46］。另外，我國炎癥性腸病專家小組也指出對于一些合并嚴重感染的且正在使用生物制劑治療的IBD患者可考慮停用生物制劑，可考慮其他方案替代治療［47］。因此，對于正在接受生物制劑治療的IBD患者，應注意篩查常見的機會性感染病原體，并且綜合考慮各類危險因素，采取個體化措施以降低感染發(fā)生率。此外，還需評估生物制劑運用的經(jīng)濟學成本，分析成本-效益比。美國研究顯示［48］，對于活動期中重度CD患者初次運用生物制劑治療IFX具有絕對的成本-效益優(yōu)勢，其次是ADA，而后是烏司奴單克隆抗體。但對于經(jīng)上述藥物治療失敗的中重度活動期CD患者而言，運用VDZ治療長期療效佳且總花費最低，成本-效益最優(yōu)［49］。因此，選擇生物制劑治療時，應綜合考慮臨床療效、藥物風險以及費用成本等問題，同時兼顧患者意愿以及最終治療目標。

4 小結與展望

隨著對IBD發(fā)病機制越來越清晰的認識，IBD治療正進入“精準”治療的新時代。生物制劑作為一種針對免疫應答環(huán)節(jié)的靶向治療藥物，開創(chuàng)了IBD生物療法的新時代。此類藥物彌補了傳統(tǒng)藥物治療的缺陷，更加安全有效地改善患者的腸道慢性炎癥反應，從根本上改變疾病的預后，為治愈IBD給出新希望。目前生物制劑在IBD治療中顯示出較好的臨床療效及臨床應用，而且部分生物制劑對于改善IBD患者的腸外表現(xiàn)及維持腸道菌群平衡也有一定的療效，其中維得利珠單抗還被推薦成為UC治療的一線生物制劑用藥，阿達木單抗在CD治療中展現(xiàn)較好效果。同時，關于各種生物制劑誘發(fā)的嚴重不良反應也不容忽視。因此，開展有關生物制劑的藥物治療監(jiān)測，可以更好地判斷治療療效以及預防不良事件。此外，在選擇生物制劑治療方案時應結合患者的利益和風險比，綜合考慮并盡量個體化，以便給患者提供最佳治療方案。目前生物制劑在國內的整體運用率不高，國內相關研究及臨床試驗尚少，生物制劑在我國IBD患者廣泛運用的循證醫(yī)學證據(jù)仍不足，其長期使用的安全性尚待進一步考證。關于IBD生物制劑的治療仍需更加深入地探索與發(fā)現(xiàn)。相信隨著生物技術的不斷發(fā)展以及對IBD的深入認識，未來可以彌補這些不足，為IBD患者帶來更大福音。