宮玉冰，王榮

（1.承德醫(yī)學(xué)院，河北 承德 067000；2.滄州市人民醫(yī)院，河北 滄州 061000）

1 癲癇對(duì)兒童骨代謝的影響

對(duì)于大部分確診的癲癇患者，AEDs 勢必會(huì)對(duì)骨代謝造成影響。目前尚不清楚這種增加的風(fēng)險(xiǎn)是否與應(yīng)用藥物、癲癇本身或是其他潛在的合并癥有關(guān)[1]。鞠俊[2]選取患伴有中央和中顳區(qū)棘波的兒童良性癲癇（Benign Childhood Epilepsy with Centro-temporal Spikes,BECT）的兒童作為實(shí)驗(yàn)的研究對(duì)象。該對(duì)象的選取一定程度上控制了混雜因素。其研究結(jié)果表明藥物治療組與健康對(duì)照組相比骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物明顯降低，而骨礦物質(zhì)無差異。推測癲癇可能對(duì)類骨質(zhì)形成過程直接產(chǎn)生影響；亦或是睡眠中的癲癇放電所引起的顯著睡眠質(zhì)量下降對(duì)兒童的生長發(fā)育、激素水平及精神狀態(tài)等的影響。近期一項(xiàng)研究也印證了第二點(diǎn)：癲癇患兒痙攣發(fā)作時(shí)，快速眼動(dòng)期睡眠項(xiàng)明顯縮短，而Ⅰ期睡眠項(xiàng)增長，睡眠結(jié)構(gòu)的紊亂必定影響睡眠質(zhì)量[3-4]。上述兩個(gè)實(shí)驗(yàn)很難將藥物或是AEDs 對(duì)骨代謝產(chǎn)生影響區(qū)分開來。近期在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有研究者對(duì)失神癲癇大鼠進(jìn)行研究中發(fā)現(xiàn)，盡管癲癇發(fā)作和藥物治療組的維生素D 和鈣水平均降低，但僅在藥物治療組中發(fā)現(xiàn)PTH和骨轉(zhuǎn)換生物標(biāo)志物明顯升高。由此可見二者均對(duì)骨代謝產(chǎn)生了影響，其關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜，要謹(jǐn)慎解釋。

2 抗癲癇藥物對(duì)兒童骨代謝的影響

2.1 傳統(tǒng)抗癲癇藥物單藥治療對(duì)骨代謝的影響

傳統(tǒng)抗癲癇藥物多數(shù)為酶誘導(dǎo)劑。長期口服VPA可以減少成骨細(xì)胞的增殖，改變膠原合成以及誘導(dǎo)維生素D 分解代謝。在國內(nèi)，劉淼研究結(jié)果表明丙戊酸單藥治療6 個(gè)月內(nèi)即對(duì)學(xué)齡期兒童ALP 產(chǎn)生影響。而在魏春風(fēng)[5]的研究中，患者進(jìn)行為期一年的VPA 單藥治療后，血清鈣、磷及ALP 均無改變；僅PTH 高于健康兒童。在國外的研究中Fan D 等[6]認(rèn)為長期應(yīng)用VPA 在增加癲癇患者BALP 的同時(shí)降低了BMD 及25（OH）D3的水平。相反，Albaghdadi O 等[7]研究結(jié)果表明，在骨密度改變的情況下，VPA 單藥治療沒有顯著改變骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的值，且用藥時(shí)間與骨密度無相關(guān)性。綜上所述，丙戊酸鈉對(duì)骨代謝影響可因基礎(chǔ)條件的差別而異。

2.2 新型抗癲癇藥物單藥治療對(duì)骨代謝的影響

在國內(nèi)外的報(bào)道中，作為非酶誘導(dǎo)劑的新型抗癲癇藥物（OXC、LEV 等），對(duì)骨代謝的影響沒有統(tǒng)一的定論。在動(dòng)物研究中，Anwar MJ[8]發(fā)現(xiàn)左乙拉西坦不影響骨代謝轉(zhuǎn)換標(biāo)志物。目前國內(nèi)大部分研究國得出了相似的結(jié)論。在劉淼研究中，短期應(yīng)用新型抗癲癇藥物對(duì)骨代謝無影響。在石凱麗等[9]為期1年的隨訪觀察研究表明，LEV 對(duì)癲癇兒童BMD及PTH 的影響不顯著。在國外的研究中，短期應(yīng)用LEV 治療可明顯減低骨密度，然而在治療之前缺乏基線BMD 測量的前提下結(jié)論有一定出入[10]。而Hepsen MS 等[11]發(fā)現(xiàn)服用LEV 2年以上的患兒其血清骨代謝指標(biāo)無差異。受到患者體質(zhì)、受試者基線BMD、用藥時(shí)間以及發(fā)作類型等的影響，檢測結(jié)果難免會(huì)有偏差。而一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[12]結(jié)果顯示，接受LEV 喂養(yǎng)的大鼠BMD 顯著增加，結(jié)果表明LEV 可能對(duì)骨質(zhì)有保護(hù)作用，但機(jī)制尚不清楚。

2.3 多藥聯(lián)合治療對(duì)骨代謝的影響

對(duì)于有多種發(fā)作形式或難治性癲癇，在單藥足療程應(yīng)用后仍不能很好的控制者往往選擇多藥聯(lián)合治療。近年來研究影響因素的文章層出不窮。一項(xiàng)關(guān)于兒童維生素D 缺乏癥相關(guān)危險(xiǎn)因素的多因素的分析結(jié)果顯示：長期應(yīng)用多種抗癲癇藥物是引起維生素D 降低的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，各種單藥無明顯差異[13]；而郭華愛[14]的研究結(jié)果顯示除了用藥數(shù)量，其發(fā)作類型、治療時(shí)間亦為癲癇患者BMD 降低的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，究竟是那種藥物引起副作用此文并未做出說明。我們可以初步得出，多藥治療及癲癇本身會(huì)通過不同機(jī)制對(duì)骨代謝產(chǎn)生影響。而國外部分學(xué)者的研究卻相反。一項(xiàng)橫斷面研究中顯示用AED多種療法治療的患者組骨礦物質(zhì)密度無明顯變化[15]。綜上所述，臨床醫(yī)生在積極控制患者癲癇發(fā)作的同時(shí)避免不必要的多藥聯(lián)合治療。

3 與AED 相關(guān)骨病的治療

在癲癇病人群中，補(bǔ)充維生素D 仍然是骨折風(fēng)險(xiǎn)的唯一易于改變的決定因素，并已被推薦使用。按照英國營養(yǎng)科學(xué)咨詢委員會(huì)的建議，所有開始使用AEDs 的患者建議每天至少補(bǔ)充400IU 維生素D，通常在標(biāo)準(zhǔn)制劑中補(bǔ)充1000mg 鈣，并控制維生素D目標(biāo)血清濃度＞50nmol/L。極度缺乏者（＜30nmol/L）至少需要4000IU/d 的劑量并維持?jǐn)?shù)周，達(dá)到正常的血清濃度后轉(zhuǎn)為標(biāo)準(zhǔn)補(bǔ)充劑。他們可能需要高劑量來改善骨骼礦化[16]。近期梁英武等[17]得出了的結(jié)果表明維D 合劑添加治療對(duì)癲癇兒童骨代謝問題有一定的改善作用。在國外，Mikati MA 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，癲癇組患兒每周需要攝取8000～10000IU 維生素D 才可維持正常水平。

4 總結(jié)與展望

多項(xiàng)研究表明，抗癲癇藥物對(duì)骨代謝存在一定的影響。在臨床工作中，家長的訴求讓我們?cè)絹碓蕉嗟囊庾R(shí)到：在控制患兒發(fā)病的前提下，注重生活質(zhì)量也應(yīng)成為我們用藥時(shí)的考量指標(biāo)。為研究癲癇及AEDs 對(duì)骨代謝的長期影響，大樣本多中心臨床試驗(yàn)至關(guān)重要。