周詩銀 吳強(qiáng)

(貴州省人民醫(yī)院心內(nèi)科，貴州 貴陽 550002)

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)是由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)所致的急性呼吸系統(tǒng)傳染性疾病，較同屬冠狀病毒感染所致的嚴(yán)重急性呼吸綜合征及中東呼吸綜合征傳染性更強(qiáng)，于2019年12月首發(fā)于中國湖北省武漢市，隨后迅速蔓延至全球。SARS-CoV-2的基因組與SARS-CoV有82%的同源性，二者均通過其S蛋白與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin-converting enzyme，ACE)2受體結(jié)合感染機(jī)體，但SARS-CoV-2與ACE2受體的親和力是SARS-CoV的10～20倍，這可能是SARS-CoV-2更具傳染性的重要原因[1]。作為呼吸道傳染病的COVID-19，還可引起包括心血管疾病在內(nèi)的全身多個(gè)重要器官受累，導(dǎo)致多臟器功能衰竭和死亡。

1 COVID-19合并心血管疾病

COVID-19患者通常合并基礎(chǔ)疾病的比例較高，一項(xiàng)來自美國醫(yī)療保險(xiǎn)系統(tǒng)紐約地區(qū)12家醫(yī)院的資料[2]顯示，心血管疾病是COVID-19最為常見的合并癥。國內(nèi)武漢市COVID-19疫情早期的研究[3]發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者合并高血壓、冠心病及心力衰竭的比例分別為82.1%、55.4%及35.7%。中國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)公布的關(guān)于COVID-19死亡率的數(shù)據(jù)中，35%有高血壓病史，17%有冠心病病史[4]。合并高血壓、心血管疾病、慢性肺部疾病和糖尿病等基礎(chǔ)疾病者為重癥或危重癥的高危人群，而疫情早期COVID-19危重癥患者的死亡率為61.5%[5]。

1.1 合并高血壓

目前已明確高血壓是COVID-19患者最常見的心血管合并癥，此類患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯高于血壓正常的患者[6]。對中國內(nèi)地上報(bào)的所有COVID-19患者的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，截止2020年2月11日，44 672例確診病例中約12.8%合并高血壓，總體的粗死亡率為2.3%，而合并高血壓的死亡率為6.0%[7]。薈萃分析[8]結(jié)果顯示，15.6%的COVID-19患者合并高血壓，合并高血壓患者的重癥比例為41.7%。

1.2 合并冠心病

美國紐約地區(qū)5 700例COVID-19患者中有11.1%合并冠心病[2]。一項(xiàng)對中國武漢市金銀潭醫(yī)院及肺科醫(yī)院191例COVID-19住院患者的研究顯示，8%的患者合并冠心病，且合并冠心病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)更高[9]。對607例COVID-19患者的研究顯示，有19%合并冠心病，且冠心病為COVID-19患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]，合并冠心病的死亡風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)為未合并冠心病患者的2.9倍[11]。

1.3 合并慢性心力衰竭

慢性心力衰竭患者常為合并多種基礎(chǔ)疾病的老年人，其免疫力相對低下，更易感染SARS-CoV-2。6.6%～13%的COVID-19患者有心力衰竭病史[12-13]，且合并慢性心力衰竭的重癥比例更高，住院時(shí)間更長，死亡風(fēng)險(xiǎn)是無慢性心力衰竭患者的2倍左右。慢性心力衰竭可通過增加左心室充盈壓，增加肺淤血而加重COVID-19患者的肺部病變，嚴(yán)重的肺部感染亦是心血管疾病患者心功能不全加重的重要誘因。

1.4 合并心律失常

目前關(guān)于COVID-19既往合并上述以外的其他心血管疾病的報(bào)道較少，僅有意大利一項(xiàng)臨床研究涉及心律失常，在99例COVID-19患者中，有53.5%的患者合并心血管疾病，其中36%有心房顫動(dòng)病史[14]。

2 COVID-19患者的常見心血管并發(fā)癥

COVID-19患者常見的心血管并發(fā)癥有心律失常、心肌炎、急性心肌梗死和急性心力衰竭。部分研究將高敏肌鈣蛋白I(hs-cTnI)血清水平>99%的參考上限定義為心臟損傷[2，15]，而COVID-19的心血管并發(fā)癥均可表現(xiàn)為以hs-cTnI水平升高的心肌損傷。COVID-19的死亡病例中，既往無心血管基礎(chǔ)疾病的患者有11.8%出現(xiàn)了嚴(yán)重的心臟損傷，包括肌鈣蛋白水平的升高及心臟驟停[4]。武漢首批診斷的41例COVID-19患者有12%出現(xiàn)了以hs-cTnI水平升高為表現(xiàn)的心臟損傷[16]，一項(xiàng)涉及416例COVID-19住院患者的研究中，19.7%的患者有心臟損傷，這類患者中合并高血壓、冠心病和慢性心力衰竭的比例更高，更易并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征、急性腎損傷及凝血功能障礙等嚴(yán)重并發(fā)癥，其死亡率亦較無心肌損傷的患者高10倍，是COVID-19患者死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子[15]。

2.1 心律失常

武漢大學(xué)中南醫(yī)院的138例COVID-19患者中，有16.7%并發(fā)了心律失常，其中重癥患者并發(fā)心律失常的比例為44.4%[17]。COVID-19可并發(fā)各種類型的心律失常，美國心律協(xié)會(huì)發(fā)布的COVID-19并發(fā)心律失常的研究[18]中，心房顫動(dòng)是最常見的快速性心律失常，而嚴(yán)重的竇性心動(dòng)過緩和完全性心臟傳導(dǎo)阻滯是最常見的緩慢性心律失常，但該研究人群既往合并心房顫動(dòng)的比例未知，故其結(jié)果有可能被高估。Bhatla等[12]研究了COVID-19并發(fā)心律失常的情況，700例患者有6.3%并發(fā)了心律失常，其中心房顫動(dòng)25例，非持續(xù)性室性心動(dòng)過速10例，癥狀性心動(dòng)過緩和心臟驟停各9例，發(fā)生心臟驟停者均為重癥患者，且重癥患者入院時(shí)的血鉀水平高于非重癥患者。還有關(guān)于COVID-19患者在并發(fā)心肌炎后出現(xiàn)了完全性房室傳導(dǎo)阻滯的病例報(bào)告[19]。部分治療COVID-19的藥物已被證實(shí)有心臟毒性：氯喹可增加心肌細(xì)胞去極化時(shí)間并延長浦肯野纖維的不應(yīng)期，長期使用會(huì)導(dǎo)致房室結(jié)傳導(dǎo)功能障礙，引起房室傳導(dǎo)阻滯，部分抗病毒藥物、氯喹和阿奇霉素均可通過誘導(dǎo)QT間期延長而引起室性心動(dòng)過速[20]。對于COVID-19患者，尤其是危重癥患者，應(yīng)進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測心電圖和電解質(zhì)等，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理可能導(dǎo)致心律失常的情況，對于已發(fā)生的嚴(yán)重心律失常應(yīng)積極處理。

2.2 急性心肌梗死

由冠狀動(dòng)脈內(nèi)斑塊破裂、裂隙或夾層引起冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成而導(dǎo)致的心肌梗死被定義為1型心肌梗死，而繼發(fā)于各種原因引起心肌氧供需失衡所致的心肌梗死則被稱之為2型心肌梗死。Bangalore等[21]報(bào)道了18例心電圖表現(xiàn)為ST段抬高的COVID-19患者，在9例進(jìn)行了急診冠狀動(dòng)脈造影的患者中有6例表現(xiàn)為1型心肌梗死。28例診斷為ST段抬高型心肌梗死的COVID-19患者中，冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)17例為1型心肌梗死，其余11例則未發(fā)現(xiàn)明確的冠狀動(dòng)脈阻塞性病變，考慮為2型心肌梗死，但亦不能完全除外心肌炎[22]。對于并發(fā)急性心肌梗死的COVID-19患者，應(yīng)在積極藥物治療的同時(shí)，結(jié)合當(dāng)?shù)氐尼t(yī)療條件及患者血流動(dòng)力學(xué)情況，進(jìn)行及時(shí)的再灌注治療。有研究[20]發(fā)現(xiàn)抗病毒藥物可能會(huì)降低氯吡格雷的抗血小板聚集作用，增加替格瑞洛的作用，而普拉格雷則未見受明顯影響的報(bào)道。

2.3 急性心肌炎

心肌炎表現(xiàn)為炎細(xì)胞浸潤和心肌損傷而無心肌缺血，最常見為病毒感染所致。關(guān)于COVID-19并發(fā)心肌炎的報(bào)道多源于個(gè)案報(bào)告，故目前COVID-19并發(fā)心肌炎的發(fā)生率未知。Inciardi等[23]報(bào)道了一例COVID-19并發(fā)心肌炎的病例，磁共振表現(xiàn)為彌漫性心肌間質(zhì)水腫、左心室收縮功能不全及心包積液。另一例既往有心肌炎的患者，在感染SARS-CoV-2后發(fā)生心包積液并迅速進(jìn)展為心臟壓塞[24]。COVID-19合并心肌炎的治療目前尚無統(tǒng)一推薦，除常規(guī)抗病毒治療外，正性肌力藥物、升壓藥、皮質(zhì)類固醇激素、免疫球蛋白及機(jī)械循環(huán)支持治療等在既往病例報(bào)告中均有應(yīng)用[23-25]，但糖皮質(zhì)激素對心肌炎的療效還需大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)[26]，而在病毒復(fù)制活躍時(shí)使用免疫球蛋白需警惕可能會(huì)帶來更為嚴(yán)重的臨床風(fēng)險(xiǎn)[27]，因此，對于COVID-19合并急性心肌炎患者應(yīng)根據(jù)其具體情況制定個(gè)體化治療方案。該部分患者除急性期的心臟損傷外，心肌炎愈合后的長期并發(fā)癥尚未可知，可能會(huì)出現(xiàn)心肌瘢痕所致的室性心律失常等[28]，有待長期隨訪觀察證實(shí)。

2.4 急性心力衰竭

心力衰竭是各種心血管疾病所致的終末階段，COVID-19本身所致的炎癥因子激活及細(xì)胞因子風(fēng)暴會(huì)使心功能不全加重或誘發(fā)急性心力衰竭，而COVID-19并發(fā)的心律失常、心肌梗死和心肌炎均有可能導(dǎo)致急性心力衰竭。191例COVID-19患者中有23%并發(fā)了急性心力衰竭，死亡患者中并發(fā)急性心力衰竭的比例為52%[9]，對113例死于COVID-19的患者的研究顯示，49%無基礎(chǔ)高血壓或其他心血管疾病的死亡患者發(fā)生了急性心力衰竭[29]，合并慢性心力衰竭的患者更易出現(xiàn)心功能惡化，死亡率更高，但發(fā)生急性心力衰竭的患者中大部分無心力衰竭病史或病理基礎(chǔ)[30]，這可能與SARS-CoV-2導(dǎo)致的新發(fā)心臟損傷有關(guān)。合并或并發(fā)心力衰竭均為COVID-19患者發(fā)展為重癥或死亡的危險(xiǎn)因素，因此，對于所有有心力衰竭病史或有急性心力衰竭高危因素的COVID-19患者，應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的液體管理和血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測。對并發(fā)急性心力衰竭的治療需結(jié)合患者的血壓和心率等具體情況，并考慮與COVID-19藥物的相互作用[20]。

3 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑的應(yīng)用

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitior，ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin Ⅱ receptor inhibitor，ARB)通過抑制ACE活性或阻斷血管緊張素Ⅱ與血管緊張素Ⅱ1型受體結(jié)合降低血管緊張素Ⅱ水平及作用，是目前治療高血壓、冠心病和心力衰竭等心血管疾病的基礎(chǔ)藥物。由于COVID-19是病毒通過與人體ACE2受體結(jié)合而感染致病，故在COVID-19疫情早期，關(guān)于ACEI和ARB的應(yīng)用是否可導(dǎo)致機(jī)體易感SARS-CoV-2或?qū)е虏∏榧又氐臓幷摷娂嫛?dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，單獨(dú)的S蛋白可通過下調(diào)ACE2水平而降低病毒感染，但亦會(huì)導(dǎo)致腎素-血管緊張素系統(tǒng)失衡而加劇內(nèi)皮損傷，且S蛋白所致的內(nèi)皮損傷效應(yīng)超過了其降低的病毒感染性[31]，感染了SARS-CoV的小鼠肺中ACE2的膜表達(dá)能力下降，而ARB可通過恢復(fù)ACE2的表達(dá)及組織活性而改善其呼吸功能[32]。鑒于SARS-CoV-2與SARS-CoV的同源性，且二者均通過與ACE2結(jié)合而感染致病，故推測SARS-CoV-2感染后機(jī)體亦會(huì)有同樣的變化。研究[33]顯示，服用ACEI或ARB的心血管疾病患者血漿ACE2的活性并不比未用藥者高；長期接受ARB(奧美沙坦)的高血壓患者尿ACE2水平高于未治療者，而ACEI及其他ARB則對ACE2水平無影響[34]。因此，ACEI/ARB對ACE2的影響暫不明確，而目前缺乏對使用ACEI或ARB的COVID-19患者體內(nèi)ACE2水平及活性測定的相關(guān)臨床研究。即使ACEI或ARB能上調(diào)ACE2的表達(dá)，但ACE2表達(dá)上調(diào)是否會(huì)促進(jìn)SARS-CoV-2感染則尚未可知[35]。

Meng等[36]的研究發(fā)現(xiàn)，ACEI和ARB不僅能降低合并高血壓的COVID-19患者的外周血白介素-6水平，還能增加外周血CD3+和CD8+T淋巴細(xì)胞的水平，降低SARS-CoV-2的病毒載量峰值。在合并心血管疾病的112例COVID-19患者中，重癥組與非危重組及治愈患者與死亡患者間的ACEI/ARB使用率相當(dāng)，該研究表明ACEI/ARB并不影響COVID-19的嚴(yán)重程度及死亡率[3]。Lopes等[37]研究了繼續(xù)使用和停用ACEI/ARB對COVID-19患者臨床結(jié)局的影響，結(jié)果表明兩組間的30 d存活率、出院天數(shù)、心血管事件發(fā)生率及COVID-19的病情進(jìn)展無明顯差異，且繼續(xù)使用ACEI/ARB組的總體不良事件發(fā)生率較停藥組更低。中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)的聲明[38]認(rèn)為，合并高血壓的COVID-19患者可繼續(xù)服用ACEI和ARB。同樣也建議合并心力衰竭的COVID-19患者繼續(xù)使用該類藥物，但需根據(jù)患者的血壓調(diào)整劑量[20]。

4 小結(jié)

高血壓、冠心病和心力衰竭等心血管疾病是COVID-19患者的常見合并癥，也是其發(fā)展為重癥甚至死亡的危險(xiǎn)因素，而COVID-19本身亦會(huì)引發(fā)心律失常、心肌炎、心肌梗死和急性心力衰竭等危及生命的急性并發(fā)癥，部分患者也有可能會(huì)出現(xiàn)心血管系統(tǒng)的慢性損害，值得進(jìn)一步隨訪研究。在針對COVID-19的治療中，需重點(diǎn)關(guān)注其心血管合并癥和并發(fā)癥的管理，結(jié)合患者具體情況和藥物相互作用等，根據(jù)相應(yīng)的心血管疾病指南給予規(guī)范治療，而ACEI/ARB作為部分心血管疾病的基礎(chǔ)用藥，對COVID-19的疾病程度及死亡率并無不良影響，可繼續(xù)使用。