王喜梅 吳永健

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院，北京 100037)

一氧化氮(NO)通路受損與多種心血管疾病(如心力衰竭、高血壓和肺動(dòng)脈高壓等)密切相關(guān)。然而，由于NO供體藥物或吸入NO在臨床治療中的局限性，再加上近年來(lái)NO-可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(sGC)-環(huán)鳥(niǎo)苷酸(cGMP)信號(hào)通路相關(guān)機(jī)制研究的不斷深入，sGC激動(dòng)劑在心血管系統(tǒng)的臨床應(yīng)用得到廣泛開(kāi)展。sGC是NO-sGC-cGMP通路中關(guān)鍵的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)酶，其激動(dòng)后催化三磷酸鳥(niǎo)苷生成cGMP。cGMP通過(guò)調(diào)節(jié)下游的蛋白激酶G、cGMP依賴(lài)的磷酸二酯酶及cGMP門(mén)控離子通道，從而參與心血管、神經(jīng)及免疫系統(tǒng)等多種生理和病理調(diào)節(jié)。大量研究顯示，cGMP活性減低可引起內(nèi)皮功能障礙、血管收縮、血管僵硬和不良重構(gòu)，以及腎和冠狀動(dòng)脈血流減少等。而sGC激動(dòng)劑通過(guò)活化下游的cGMP在抗心肌缺血，改善左心室重塑，改善心力衰竭，抑制炎癥和纖維化，改善代謝等方面發(fā)揮重大作用。

sGC激動(dòng)劑發(fā)揮心血管保護(hù)作用不依賴(lài)于NO濃度，直接激活cGMP這一重要細(xì)胞內(nèi)的第二信使。根據(jù)開(kāi)啟sGC的活性是否需血紅素輔基，sGC激動(dòng)劑主要分為sGC刺激劑和sGC激活劑兩大類(lèi)。sGC刺激劑可不依賴(lài)于NO，但需依賴(lài)含有鐵的血紅素輔基直接激活sGC-cGMP信號(hào)通路；也可提高sGC對(duì)內(nèi)源性NO的敏感性，進(jìn)而與NO產(chǎn)生協(xié)同作用。sGC激活劑則可通過(guò)結(jié)合到sGC的特定位置使sGC的空間構(gòu)象發(fā)生轉(zhuǎn)變而開(kāi)啟sGC的活性，進(jìn)一步激活下游的cGMP信號(hào)通路，達(dá)到治療疾病的目的。近年來(lái)開(kāi)發(fā)了多種血紅素依賴(lài)的sGC刺激劑(如BAY 41-2272、vericiguat、riociguat和praliciguat等)和非血紅素依賴(lài)的sGC激活劑(如cinaciguat和TY-55002等)。

1 sGC激動(dòng)劑與心血管疾病相關(guān)重大研究試驗(yàn)的發(fā)展歷程

Stasch等[1]于2001年在Nature雜志上報(bào)道了第一個(gè)口服sGC刺激劑BAY 41-2272的開(kāi)發(fā)，該刺激因子可不依賴(lài)于NO的濃度，通過(guò)與sGC亞基上的調(diào)控位點(diǎn)相結(jié)合，進(jìn)而發(fā)揮一系列生物學(xué)作用。研究結(jié)果顯示BAY 41-2272在NO缺乏誘導(dǎo)的高血壓大鼠模型中具有血小板活性，可降低血壓，提高高血壓動(dòng)物存活率，因此可能為治療心血管疾病提供一種新方法。此后的研究又進(jìn)一步證實(shí)，BAY 41-2272不僅可介導(dǎo)心力衰竭動(dòng)物模型全身和腎動(dòng)脈血管擴(kuò)張，降低血壓，增加心輸出量，而且在不激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的前提下保持其腎小球?yàn)V過(guò)率，增加腎臟灌注[2]。后期隨著研究的廣泛開(kāi)展，有關(guān)sGC激動(dòng)劑的心血管疾病相關(guān)重大研究結(jié)果相繼問(wèn)世。2009年一項(xiàng)臨床研究顯示，sGC激活劑cinaciguat可降低急性失代償性心力衰竭患者的心臟前后負(fù)荷，增加心輸出量[3]。然而隨后的COMPOSEⅡb研究顯示短期靜脈內(nèi)cinaciguat注射可明顯降低急性心力衰竭患者的血壓，但并不能改善患者的心臟指數(shù)和呼吸困難癥狀。鑒于該藥對(duì)患者呼吸困難和心臟指數(shù)無(wú)明顯影響，且即使低劑量也有降壓作用，因此靜脈注射cinaciguat對(duì)急性心力衰竭患者的益處有待商榷[4]。2013年一項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床研究結(jié)果顯示，靜脈注射cinaciguat可顯著降低急性心力衰竭患者的心臟負(fù)荷，但因高劑量靜脈注射cinaciguat引起嚴(yán)重低血壓事件，該試驗(yàn)被提前終止[5]。DILATE-1研究發(fā)現(xiàn)，riociguat可明顯降低舒張性心力衰竭(射血分?jǐn)?shù)>50%)合并肺動(dòng)脈高壓患者的收縮壓和右心室舒張末期面積[6]。vericiguat是一款口服的sGC刺激劑，目前正開(kāi)發(fā)用于射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭(HFrEF)和射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭(HFpEF)患者的治療。SOCRATES-REDUCED和SOCRATES-PRESERVED兩大試驗(yàn)分別研究vericiguat對(duì)HFrEF和HFpEF患者的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)vericiguat可明顯提高該類(lèi)患者的生活質(zhì)量，但未改善患者12周時(shí)N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平和左心房容積大小。其結(jié)果陰性可能與隨訪時(shí)間短有關(guān)，建議臨床隨訪更長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)明確兩組的心血管事件終點(diǎn)是否有差別[7-8]。VICTORIA是第一個(gè)針對(duì)心力衰竭惡化患者對(duì)vericiguat進(jìn)行評(píng)估的臨床研究。結(jié)果顯示，當(dāng)和其他可用的抗心力衰竭藥物聯(lián)合使用時(shí)，與安慰劑相比，vericiguat顯著降低了慢性心力衰竭患者(射血分?jǐn)?shù)<45%)惡化事件后心力衰竭住院或心血管死亡復(fù)合終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[9]。VITALITY-HFpEF研究主要是評(píng)估vericiguat對(duì)HFpEF患者日?；顒?dòng)中身體機(jī)能的安全性和有效性。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，vericiguat 15 mg/d或10 mg/d治療24周均未改善心力衰竭患者的身體機(jī)能限制評(píng)分[10]。目前正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)DYNAMIC和CAPACITY HFpEF研究分別是評(píng)估riociguat和praliciguat對(duì)HFpEF患者的影響，期待后續(xù)相關(guān)研究結(jié)果的發(fā)布[11-12]。

2 sGC激動(dòng)劑的心血管保護(hù)作用

2.1 改善缺血再灌注損傷

由于NO生物利用度的降低和sGC的NO不敏感形式的增加，NO-sGC-cGMP信號(hào)途徑的保護(hù)作用在一些心血管疾病中被中斷。而cinaciguat可優(yōu)先激活這些不敏感和氧化的sGC形式，增強(qiáng)NO-cGMP通路在心肌缺血再灌注后的相關(guān)保護(hù)作用?；A(chǔ)研究結(jié)果顯示cinaciguat預(yù)處理可減少心肌細(xì)胞的壞死和凋亡，減少心肌梗死面積，對(duì)心肌缺血再灌注損傷起到重要保護(hù)作用[13]。另外的研究在心肌缺血再灌注開(kāi)始時(shí)給予riociguat，發(fā)現(xiàn)小鼠的心肌梗死面積更小，并能更好地長(zhǎng)期保存左心室收縮功能，這些結(jié)果提示，再灌注治療時(shí)sGC激動(dòng)劑可能是一種預(yù)防心肌梗死后心力衰竭有效的治療策略[14]。cinaciguat預(yù)處理可改善低溫體外循環(huán)心臟停跳術(shù)后的心肌和內(nèi)皮功能，減輕缺血再灌注損傷[15]。此外，研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)cinaciguat預(yù)處理的供體心臟，在進(jìn)行心臟移植后心臟的左心室功能得到明顯改善[16]。研究顯示刺激NO-GC-cGMP通路的藥物依賴(lài)于心肌細(xì)胞的大電導(dǎo)鈣離子激活鉀(BK)通道，發(fā)揮缺血再灌注的相關(guān)心臟保護(hù)作用，心肌細(xì)胞缺少BK通道使心臟更易發(fā)生缺血再灌注損傷，增加BK活性有利于缺血再灌注心肌的存活。因此心肌線(xiàn)粒體BK通道作為減少心肌梗死后急性心臟損傷和長(zhǎng)期不良事件的有效靶點(diǎn)[17]。

2.2 抗心力衰竭和改善心臟重構(gòu)

NO-GC-cGMP通路作為一種對(duì)正常心臟和血管功能至關(guān)重要的途徑，目前sGC成為治療心力衰竭的關(guān)鍵藥物靶點(diǎn)，在抗心力衰竭治療中發(fā)揮重要作用。一項(xiàng)研究riociguat對(duì)左心功能障礙導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓患者的雙盲、隨機(jī)和安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，患者使用該藥16周，肺動(dòng)脈壓力未見(jiàn)明顯降低，但該藥耐受性較好，并且可降低肺及全身血管阻力，改善心臟指數(shù)[18]。而DILATE-1研究主要是評(píng)估riociguat對(duì)舒張性心力衰竭(射血分?jǐn)?shù)>50%)合并肺動(dòng)脈高壓患者的急性血流動(dòng)力學(xué)影響，與安慰劑組相比，riociguat并未對(duì)平均肺動(dòng)脈壓力有明顯影響，但可明顯降低患者的收縮壓和右心室舒張末期面積[6]。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示riociguat可明顯降低心力衰竭患者的NT-proBNP，而vericiguat未對(duì)NT-proBNP產(chǎn)生上述影響。其一方面原因可能是由于不同研究入選心力衰竭患者基線(xiàn)差異所致，另一方面這兩種sGC激動(dòng)劑潛在的抗心力衰竭機(jī)制不同，仍需更多的研究證實(shí)[19]。

大量的基礎(chǔ)研究也相繼證實(shí)sGC激動(dòng)劑具有抑制心肌纖維化，改善心肌肥厚和心室重塑等心臟保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)在過(guò)度壓力負(fù)荷誘導(dǎo)的心肌肥厚大鼠模型中，cinaciguat在不影響血壓情況下，可有效改善病理性心肌肥厚的程度[20]。此外，cinaciguat與其他激動(dòng)劑減輕心臟負(fù)荷和改善心臟重構(gòu)機(jī)制不同，cinaciguat主要是通過(guò)增加蛋白激酶G(PKG)的活性，選擇性抑制心肌纖維化、氧化應(yīng)激和心肌細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而改善左心室重塑[21]。另外，cinaciguat可通過(guò)阻止糖尿病大鼠模型心臟結(jié)構(gòu)和分子的改變，進(jìn)而改善心臟功能，因此，藥物活化sGC可能成為一種治療糖尿病心肌病的新方法[22]。由于sGC激動(dòng)劑可使心力衰竭患者的血壓明顯降低，導(dǎo)致該類(lèi)藥物在患者的臨床應(yīng)用上受到一定程度的限制。而TY-55002作為一種新的短效sGC激活劑，它通過(guò)短效舒張血管而大大降低了急性心力衰竭動(dòng)物模型的低血壓風(fēng)險(xiǎn)[23]。因此，在急性心力衰竭的藥物治療中，TY-55002有望成為具有重大應(yīng)用潛力的創(chuàng)新藥物。

2.3 改善心肌代謝效率

基礎(chǔ)研究顯示給予riociguat處理后，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的冠狀動(dòng)脈阻力和全身血管阻力均有顯著下降，riociguat可明顯提高健康幼豬的心臟代謝效率[24]。此外riociguat可輕微改善心肌淀粉樣變性患者的6分鐘步行試驗(yàn)距離、心功能分級(jí)和心輸出量等指標(biāo)，可能與其改善心肌代謝效率有關(guān)。由于該研究為單中心小規(guī)模臨床試驗(yàn)，其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步的相關(guān)研究來(lái)揭示[25]。

2.4 降低肺動(dòng)脈壓力和抑制肺血管重塑

大量的研究證實(shí)sGC激動(dòng)劑可降低肺動(dòng)脈壓力和阻力，抑制肺血管重塑，提高肺動(dòng)脈高壓患者的運(yùn)動(dòng)耐量[26-28]。其中最有代表性的為riociguat，是第一個(gè)成功從試驗(yàn)轉(zhuǎn)向臨床應(yīng)用的sGC激動(dòng)劑。2013年riociguat被FDA批準(zhǔn)用于動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓和慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓且世界衛(wèi)生組織心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)的患者，取得良好的臨床治療效果。

2.5 減輕炎癥

炎癥和氧化應(yīng)激在心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起重要作用。高敏C反應(yīng)蛋白作為系統(tǒng)性炎癥的標(biāo)志物，與心肌梗死和心力衰竭等疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后密切相關(guān)。而心力衰竭患者尿酸常升高，且尿酸水平和心力衰竭嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)。SOCRATES-REDUCED第二階段研究顯示，vericiguat治療12周可明顯降低HFrEF患者體內(nèi)高敏C反應(yīng)蛋白和尿酸水平，但未發(fā)現(xiàn)治療組和安慰劑組的臨床事件有明顯差異[29]。這一結(jié)果提示可能需更長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)隨訪不同治療組高敏C反應(yīng)蛋白和尿酸的降低是否與臨床預(yù)后相關(guān)。另外，基礎(chǔ)研究結(jié)果顯示在白介素-1β誘導(dǎo)的白細(xì)胞聚集和黏附的小鼠模型中，BAY 41-2272通過(guò)抑制P選擇素的表達(dá)和白細(xì)胞募集發(fā)揮抗炎作用[30]。praliciguat可抑制心腎衰竭動(dòng)物模型體內(nèi)的炎癥和纖維化，改善心腎損傷[31]。最新的研究發(fā)現(xiàn)sGC激活劑cinaciguat除了減少炎癥和氧化應(yīng)激，改善心肌細(xì)胞功能，還可調(diào)節(jié)sGC-cGMP-PKG信號(hào)通路，使肥厚相關(guān)激酶鈣離子/鈣調(diào)素依賴(lài)性蛋白激酶Ⅱ、蛋白激酶C和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶2活性正?；?，這表明cinaciguat不僅改善心力衰竭，也是心肌肥厚患者的潛在治療選擇[32]。

2.6 降低血壓與改善血糖和血脂水平

研究顯示舒尼替尼誘發(fā)的單純高血壓模型在具有完整的內(nèi)皮依賴(lài)的腎血管阻力調(diào)節(jié)前提下，其腎皮質(zhì)sGC下調(diào)。這提示高血壓模型中sGC下調(diào)發(fā)生在腎血管外，增加腎內(nèi)鈉潴留。而使用sGC激動(dòng)劑cinaciguat后可明顯降低其血壓[33]。盡管cGMP信號(hào)通路在心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展與治療過(guò)程中發(fā)揮重要的作用，但迄今為止，其具體機(jī)制僅有部分得到證實(shí)。最新的研究顯示，sGC激動(dòng)劑不僅具有松弛血管平滑肌的作用，還可提高胰島素敏感性，改善血糖和血脂水平[34]。

3 小結(jié)與展望

sGC作為一個(gè)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)酶，為心血管疾病藥物的研發(fā)提供了新的靶目標(biāo)。隨著人們對(duì)sGC激動(dòng)劑心血管保護(hù)研究的深入，該類(lèi)藥物展現(xiàn)出廣闊的臨床應(yīng)用前景。sGC激動(dòng)劑在治療心力衰竭和肺動(dòng)脈高壓等心血管疾病中具有良好的效果，也是未來(lái)心臟缺血再灌注損傷、心肌肥厚和心肌代謝異常等疾病臨床治療的潛在選擇。然而，仍存在一系列臨床實(shí)際應(yīng)用問(wèn)題需解決，如心力衰竭患者聯(lián)合使用sGC激動(dòng)劑和其他抗心力衰竭藥物時(shí)，如何減少或避免體位性低血壓和暈厥等不良反應(yīng)的發(fā)生，啟動(dòng)sGC激動(dòng)劑的時(shí)機(jī)及使用療程，不同的sGC刺激劑和激活劑在不同的心血管疾病中的具體保護(hù)作用機(jī)制等需進(jìn)一步研究證實(shí)。此外，具有組織靶向性的sGC激動(dòng)劑的研發(fā)，將進(jìn)一步擴(kuò)大該類(lèi)藥物的臨床應(yīng)用潛力，從而使更多的心血管疾病患者受益。