魯嘉熙 梁成柏

賁門(mén)失弛緩是一種以食道蠕動(dòng)異常和食管下端括約肌不完全舒張為主要特征的食道動(dòng)力障礙疾病[1]。賁門(mén)失弛緩的發(fā)病率約2～3/100 000人，患病率約為0.01%[2]。賁門(mén)失弛緩的癥狀多種多樣，常見(jiàn)的癥狀包括吞咽困難、呃逆、胸痛、體重下降等[3]。在賁門(mén)失弛緩的患者中，食管癌、吸入性肺炎、下呼吸道感染的發(fā)病率及死亡率顯著升高[4]。賁門(mén)失弛緩的診斷需要患者表現(xiàn)出典型的癥狀及食管測(cè)壓、鋇餐X線(xiàn)攝影或上消化道內(nèi)鏡檢查中的1項(xiàng)或多項(xiàng)提示賁門(mén)失弛緩[5]。賁門(mén)失弛緩的治療措施包括如硝酸酯類(lèi)或鈣離子通道阻滯劑類(lèi)的藥物治療及腔鏡下Heller肌切開(kāi)(LHM)和內(nèi)鏡下治療。賁門(mén)失弛緩的內(nèi)鏡治療方法包括食管下端括約肌肉毒桿菌毒素(BT)注射、球囊擴(kuò)張(PD)及經(jīng)口內(nèi)鏡下肌切開(kāi)(POEM)等。本文主要對(duì)近年來(lái)賁門(mén)失弛緩的內(nèi)鏡治療措施研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，并對(duì)未來(lái)的發(fā)展進(jìn)行展望。

一、BT注射

BT是一種通過(guò)快速而緊密地與膽堿能神經(jīng)末梢結(jié)合，阻止乙酰膽堿釋放，從而達(dá)到致癱瘓肌肉效果的藥物。在賁門(mén)失弛緩患者的食管下端括約肌注射BT，會(huì)使括約肌癱瘓，收縮減弱，壓力降低，從而達(dá)到治療賁門(mén)失弛緩的目的。一般采用25 U的BT注射至食管下端括約肌的4個(gè)壁。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果證明了BT注射對(duì)于賁門(mén)失弛緩的治療效果顯著優(yōu)于安慰劑組，初次治療效果與球囊擴(kuò)張或Heller肌切開(kāi)相同，但遠(yuǎn)期(6個(gè)月以上)效果劣于球囊擴(kuò)張[6-9]。有研究表明，BT注射作為初次治療的方法對(duì)于緩解癥狀有較好的效果，但這種效果只能持續(xù)3～4個(gè)月，因此必須每年進(jìn)行多次治療[10-14]。使用過(guò)BT的患者可能會(huì)產(chǎn)生纖維化，使進(jìn)一步的外科手術(shù)治療的難度更大，有研究表明會(huì)使穿孔的發(fā)生率增加[15-16]。

二、PD

PD是賁門(mén)失弛緩最早的治療方法之一，其主要作用是伸展并撕裂環(huán)形肌纖維，從而使受破壞的食管下端括約肌失去收縮功能，進(jìn)而降低靜息壓。進(jìn)行球囊置入時(shí)，使用硬質(zhì)導(dǎo)絲在影像學(xué)引導(dǎo)下將球囊定位在食管下端壓力較大處，再在監(jiān)控壓力的同時(shí)進(jìn)行打氣，通常將氣囊的壓力加至50～70 kPa，維持15～60秒，從而達(dá)到斷裂肌纖維的效果。PD在兒童患者中也廣泛使用，多項(xiàng)研究表明一次或多次PD能夠改善兒童賁門(mén)失弛緩患者的吞咽困難癥狀[17-19]。雖然PD在緩解吞咽困難方面療效較好，但對(duì)于治療前有胸痛患者的胸痛癥狀療效較差[7]。一系列研究發(fā)現(xiàn)PD相比POEM或Heller肌切開(kāi)療效較差，但在安全性方面與這兩種方法比較無(wú)明顯差異[20-23]。最近的一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)對(duì)于初次治療的患者，PD與POEM在穿孔率、需要進(jìn)一步手術(shù)治療、胃食管反流、反流性食管炎及嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率方面比較無(wú)明顯差異，但PD的并發(fā)癥發(fā)生率較高，總的來(lái)說(shuō)，PD的手術(shù)成功率低于POEM[24]。PD的并發(fā)癥包括穿孔、胸痛、胃食管反流等，其中穿孔最為嚴(yán)重，發(fā)生率約為1.5%，但患者術(shù)后出現(xiàn)的并發(fā)癥大多較輕且可控[25-26]。由于有穿孔的風(fēng)險(xiǎn)，指南建議未曾治療過(guò)的患者使用30 mm的球囊開(kāi)始治療[5,27-28]。第二次擴(kuò)張使用35 mm的球囊可延長(zhǎng)復(fù)發(fā)時(shí)間[5,29]。

三、POEM

自2008年P(guān)OEM問(wèn)世以來(lái)，作為一種創(chuàng)傷小、安全且有效的賁門(mén)失弛緩及食管動(dòng)力障礙的治療措施迅速在全世界流行起來(lái)。POEM的手術(shù)指征廣泛，包括被認(rèn)為是外科肌切開(kāi)手術(shù)相對(duì)禁忌證的S形食管在內(nèi)均可應(yīng)用[30]。POEM也可在經(jīng)其他治療方式失敗的患者中進(jìn)行。

POEM在患者全身麻醉下進(jìn)行，包括4個(gè)步驟：首先，在胃食管結(jié)合部(GEJ)上方10 cm處進(jìn)行黏膜下注射生理鹽水和靛胭脂，將黏膜層“墊”起；然后切開(kāi)黏膜層暴露黏膜下層形成2 cm的切口；再分離黏膜下層，形成黏膜下層隧道，并延長(zhǎng)隧道至賁門(mén)3 cm處；最后沿隧道切開(kāi)環(huán)形肌，鈦夾夾閉隧道入口。

在過(guò)去的10年里，關(guān)于POEM的安全性、有效性、手術(shù)指征的研究相繼問(wèn)世，且將其與傳統(tǒng)治療手段(如Heller肌切開(kāi))進(jìn)行比較[31-32]。這項(xiàng)技術(shù)已在許多研究中證明并發(fā)癥的發(fā)生率較低且具有初次治療臨床反應(yīng)好、短期持續(xù)性好的特點(diǎn)，通常80%～90%的患者會(huì)在術(shù)后立刻獲得癥狀的緩解[30,33-35]。在首次接受治療的患者中，POEM與Heller肌切開(kāi)的成功率無(wú)明顯差異，但均顯著高于PD[24]。在長(zhǎng)期療效方面，POEM的癥狀緩解率達(dá)到73%～80%，與Heller肌切開(kāi)的癥狀緩解率無(wú)明顯差異[36-37]。POEM治療食管動(dòng)力障礙的手術(shù)失敗率與術(shù)前Eckardt評(píng)分、是否曾經(jīng)接受過(guò)治療、S形食管及食管擴(kuò)張度≥Ⅱ級(jí)(即食管直徑≥3.5 cm)有關(guān)[38]。由于POEM相關(guān)研究出現(xiàn)僅有10余年，因此更長(zhǎng)期的臨床療效和更大樣本的臨床試驗(yàn)還有待報(bào)道。此外，由于賁門(mén)失弛緩是一種進(jìn)展性疾病，因此隨著時(shí)間的推移，POEM術(shù)后患者可能再次出現(xiàn)癥狀而需要再次手術(shù)，但關(guān)于再次POEM手術(shù)的相關(guān)研究較少。對(duì)于曾進(jìn)行Heller肌切開(kāi)后仍有復(fù)發(fā)或存在持續(xù)吞咽困難的患者，POEM是一個(gè)較好的選擇[39-42]。POEM不僅比再次進(jìn)行腔鏡手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)小，而且可以更簡(jiǎn)單地避開(kāi)前次手術(shù)的位置。

POEM的一個(gè)主要問(wèn)題在于食管下端括約肌的破壞會(huì)導(dǎo)致胃食管反流。有學(xué)者認(rèn)為Heller肌切開(kāi)術(shù)合并胃底折疊術(shù)可以防止反流的發(fā)生，仍應(yīng)該作為賁門(mén)失弛緩的治療措施。有短期臨床研究發(fā)現(xiàn)，接受POEM的患者相比接受Heller肌切開(kāi)和胃底折疊術(shù)的患者確實(shí)更容易出現(xiàn)胃食管反流癥狀、反流性食管炎及食管pH異常[43]。

四、小結(jié)

BT注射療效好且安全可靠，但長(zhǎng)期療效較差，需要多次治療，可以考慮作為短期癥狀緩解的治療方法。PD由于其良好的治療效果和較低的并發(fā)癥發(fā)生率，仍是賁門(mén)失弛緩的一線(xiàn)治療手段，但需注意穿孔的可能。POEM作為一種新的、微創(chuàng)的治療方法，具有創(chuàng)傷小、療效好、安全性高的優(yōu)點(diǎn)，目前也已成為賁門(mén)失弛緩的一線(xiàn)治療方法之一，但也存在手術(shù)醫(yī)生學(xué)習(xí)周期長(zhǎng)的缺點(diǎn)。在臨床上，需要根據(jù)患者的具體病情選擇最佳的治療方案。