亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        Notch信號通路與腫瘤微環(huán)境的關(guān)系

        2021-12-03 19:04:50王曉孜薛麗英
        臨床誤診誤治 2021年2期
        關(guān)鍵詞:信號

        王曉孜,李 杰,薛麗英

        Notch信號通路是一條高度保守的信號傳導途徑,參與細胞增殖及分化的調(diào)控。Notch通路的異常與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移密切相關(guān),在不同的腫瘤中起促癌或抑癌作用,其效應(yīng)依賴于腫瘤細胞與腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment, TME)間的相互作用,并在調(diào)節(jié)TME各成分的生物學功能中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[1]。本綜述就Notch信號通路與TME各成分間的關(guān)系進行討論。

        1 Notch信號通路及功能

        Notch信號通路是哺乳動物進化過程中高度保守的信號傳導途徑,參與調(diào)節(jié)細胞分化、增殖及血管生成,在胚胎發(fā)育及組織穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。Notch信號通路的異常與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

        1.1Notch信號通路 Notch信號通路由Notch配體、Notch受體、細胞內(nèi)效應(yīng)分子和Notch的下游靶基因等組成。典型的Notch信號通路是通過Notch受體的胞外區(qū)域和鄰近細胞的Notch配體相結(jié)合而發(fā)揮作用。在哺乳動物中有5種Notch信號通路配體:Jagged1、Jagged2、Delta-like1(DLL1)、Delta-like3及Delta-like4,其對應(yīng)的受體共有4種,即Notch1~4。Notch受體以異二聚體形式存在于細胞膜上,由胞內(nèi)區(qū)(NICD)、Notch跨膜區(qū)及Notch胞外區(qū)組成。Notch受體的胞外區(qū)與配體區(qū)結(jié)合并激活Notch信號通路。細胞內(nèi)效應(yīng)分子在哺乳動物中被稱為RBP-Jκ,是Notch信號通路中起重要作用的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。典型Notch信號通路下游主要靶基因為堿性螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄抑制因子家族Hes/Hey成員。在哺乳動物中,Hes/Hey家族包括Hey1/2/L、Hes1-7、HesL和Dec1/2 13個成員,但只有Hes1/5/7以及Hey1/2/L受Notch信號通路調(diào)控。Notch通路活化后激活下游Hes和Hey基因,影響細胞增殖、分化及血管形成。

        1.2Notch信號通路的特點 典型Notch信號通路由鄰近細胞以旁分泌的方式被激活,其信號傳導主要由CBF-1/RBP-Jκ介導,在細胞相互接觸時被誘導,無需蛋白激酶和第二信使參與。典型Notch信號通路的活化經(jīng)過3次裂解:在相鄰細胞釋放的配體作用下,Notch受體在S1裂解點發(fā)生第一次裂解,形成活化的異二聚體;受體配體結(jié)合后在裂解點S2、S3發(fā)生第二、三次裂解,釋放NICD;NICD轉(zhuǎn)入細胞核,與細胞內(nèi)效應(yīng)分子結(jié)合并募集MAML家族蛋白進一步形成轉(zhuǎn)錄復合物,激活下游靶基因。

        1.3Notch信號通路的功能 Notch信號通路參與細胞的增殖、凋亡、分化以及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT),在腫瘤發(fā)生發(fā)展及侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用[2-3]。研究認為,Notch是新生血管的主要調(diào)控因子,內(nèi)皮細胞中Jagged1過表達可導致腫瘤血管增生,而Jagged1失活導致血管生成減少及腫瘤生長速度減慢[4]。Notch信號通路在胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌和胃癌等實體瘤的發(fā)病中起重要作用。在前列腺癌中發(fā)現(xiàn),Notch1的過表達增強了PC-3細胞的遷移、侵襲及EMT,而其下調(diào)則減緩細胞的遷移和侵襲[5]。Notch信號通路激活可促進人和鼠胃癌細胞的增殖[6-7]。在乳腺癌細胞中,Notch信號通路可促進干細胞的生存和自我更新[8],配體DLL1發(fā)揮致癌作用[9]。因此,Notch信號通路的激活可能促進癌細胞的增殖,是腫瘤發(fā)生的必要條件。

        2 Notch信號通路與TME的關(guān)系

        TME主要包括血管、免疫細胞、成纖維細胞和細胞外基質(zhì)等[10],在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。腫瘤細胞可通過自分泌或旁分泌,改變和維持自身生存和發(fā)展的條件,促進腫瘤的生長;而TME可通過調(diào)節(jié)腫瘤細胞基因表達、表觀遺傳學,以及腫瘤細胞與其周圍環(huán)境相互作用,進而影響腫瘤的生物學行為。TME中的免疫細胞包括髓源性抑制細胞(MDSCs)、調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)和腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAMs)等,被認為是腫瘤發(fā)展主要調(diào)控因子。

        2.1Notch信號通路對腫瘤相關(guān)成纖維細胞(CAFs)的調(diào)控 CAFs由成纖維細胞激活后形成,維持腫瘤細胞生存和增殖的最佳微環(huán)境,在促進腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移及血管生成中發(fā)揮重要作用[11-13]。研究發(fā)現(xiàn),CAFs可分泌白細胞介素-6,激活Notch信號通路,促進肝癌細胞的干細胞樣特性,進而促進肝癌的發(fā)展[14]。而在乳腺癌中,Notch信號通路參與介導雌激素GPER信號在癌細胞和CAFs中的作用[15]。Zhang等[16]研究認為,人乳頭狀甲狀腺癌組織中轉(zhuǎn)化生長因子-β1的表達隨著Notch1和p-Smad3水平升高而升高,與CAFs中α-平滑肌肌動蛋白表達明顯相關(guān)??梢奛otch和轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)/Smad3通路參與腫瘤細胞與CAFs間的相互作用。而在口腔鱗狀細胞癌和肺癌中,CAFs中Notch3的表達可促進血管生成,參與腫瘤的生長[17]。

        2.2Notch信號通路對MDSCs的調(diào)控 MDSCs來源于骨髓祖細胞和未成熟髓細胞,是樹突狀細胞、巨噬細胞和(或)粒細胞的前體,在腫瘤免疫逃逸中起重要作用。腫瘤細胞分泌細胞因子或趨化因子,將MDSCs募集至靶器官,而MDSCs可通過分泌精氨酸酶-1、誘導型一氧化氮合酶、活性氧等抑制CD4+和CD8+ T細胞增殖,并分泌白細胞介素-10和TGF-β促進Treg的募集[18-19],從而誘導免疫抑制,使腫瘤細胞逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視,最終促進腫瘤發(fā)展及轉(zhuǎn)移。研究表明,在黑色素瘤中,抑制Notch1可減少MDSCs和Treg的募集,促進CD8+ T細胞的募集[18]。

        2.3Notch信號通路對Treg的調(diào)控 Treg是CD4+ T細胞亞群,參與穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)和腫瘤免疫逃逸,具有免疫負調(diào)節(jié)作用,在腫瘤的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。FOXP3是Treg的主調(diào)節(jié)因子,在Treg的發(fā)育和生物學功能方面起重要作用[20]。

        Notch信號通路可調(diào)節(jié)FOXP3的轉(zhuǎn)錄及Treg的分化。既往研究顯示,Notch通路mRNA表達與腫瘤組織中Treg數(shù)目及其FOXP3 mRNA表達呈反比,Notch的下調(diào)促進Treg的浸潤和三陰性/基底樣乳腺癌表型[21]。但Mao等[22]研究認為,在人頭頸部鱗狀細胞癌(head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC)組織中FOXP3的表達與Notch1無明顯相關(guān),但FOXP3的表達與Notch1下游Hes1的表達呈正相關(guān)。Ikemoto等[23]發(fā)現(xiàn),胰腺導管內(nèi)乳頭狀粘液癌組織中Jagged1的表達、外周血中Treg的數(shù)量均高于腺瘤,且Treg數(shù)目與Jagged1明顯相關(guān),表明Notch信號通路與Treg的浸潤及侵襲可能相關(guān)。

        2.4Notch信號通路對自然殺傷(NK)細胞的調(diào)控 NK細胞是固有的免疫細胞,可通過細胞毒性作用直接殺傷腫瘤細胞,也可分泌促炎因子和趨化因子調(diào)節(jié)其他免疫細胞的功能和適應(yīng)性免疫反應(yīng),從而發(fā)揮抗腫瘤作用。Notch信號通路在NK細胞的發(fā)育及生物學功能中起重要作用,參與NK細胞早期發(fā)育階段和晚期成熟階段的調(diào)控。在Notch1細胞內(nèi)效應(yīng)分子RBP-Jκ缺失的小鼠模型中,NK細胞晚期成熟延遲,表型改變[24]。Dongdong等[25]研究表明,在急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)中,壬二酸通過激活Notch信號通路促進NK細胞和T細胞增殖以及腫瘤壞死因子-α、γ干擾素的分泌,從而更有效地殺傷AML細胞。在乳腺癌中,Notch3是腫瘤干細胞(CSCs)中PD-L1過表達的調(diào)節(jié)因子,通過mTOR信號通路上調(diào)PD-L1,并維持CSCs特性[26]。

        2.5Notch信號通路對TAMs的調(diào)控 巨噬細胞主要來源于骨髓單核細胞,主要包括M1和M2兩種表型,不僅參與免疫應(yīng)答,而且在腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用。典型的M1型巨噬細胞分泌白細胞介素-12,促進殺滅腫瘤細胞;而M2型巨噬細胞分泌白細胞介素-10,可促進腫瘤發(fā)生[27]。TAMs作為TME中的主要細胞類型,在腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移中起著關(guān)鍵作用,與大部分癌癥的不良預(yù)后有關(guān)。

        Notch信號通路在TAMs的極化中發(fā)揮重要作用。Notch信號通路激活后,使巨噬細胞表現(xiàn)為M1型[27-28]。有研究表明,Notch信號通路通過DLL4阻止M2型巨噬細胞極化[29]。另有研究表明Notch信號通路可通過其下游信號分子miR-125a、miR-148a-3p的表達促進巨噬細胞向M1型極化[28,30]。Notch信號通路通過其下游信號分子SOCS3調(diào)節(jié)巨噬細胞的極化,Notch信號通路激活可促進巨噬細胞極化為M1型,增加其抗腫瘤活性,從而抑制腫瘤生長[27-28]。NF-κB激活蛋白在膠質(zhì)瘤中通過靶向Notch1調(diào)節(jié)基質(zhì)細胞衍生因子1和巨噬細胞集落刺激因子的分泌來改變TAMs的募集和極化[31]。

        而阻滯Notch信號通路可誘導巨噬細胞形成M2型TAMs[27]。在多種腫瘤間質(zhì)中,TAMs主要表現(xiàn)為M2型,與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)[32-34]。有研究表明,結(jié)直腸癌中Notch2通過miR-195-5p下調(diào)促進腫瘤細胞發(fā)生EMT,并分泌白細胞介素-4,進而激活巨噬細胞,使其呈現(xiàn)M2表型,從而促進腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移[35]。乳腺干細胞產(chǎn)生的DLL1激活鄰近巨噬細胞中的Notch信號通路,增強Wnt配體的表達并作用于乳腺干細胞,促進乳腺干細胞的生長[36]。在非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)中,由TAMs產(chǎn)生的白細胞介素-10通過JAK1/STAT1/NF-κB/Notch1信號通路促進NSCLC的CSCs樣特性,從而促進NSCLC的發(fā)展[37]。然而,Mao等[22]認為在HNSCC中抑制Notch1通路,能減少TME中MDSCs、TAMs、Treg亞群以及免疫檢查點分子的表達從而抑制HNSCC的發(fā)展。可見,Notch信號通路可調(diào)控TAMs極化,進而影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

        3 小結(jié)

        Notch信號通路在調(diào)節(jié)腫瘤細胞生長及TME中各免疫細胞功能中發(fā)揮重要作用,針對Notch信號通路進行干預(yù)可能對腫瘤的治療有重要意義,其受體或配體可能成為抗腫瘤治療的靶點。但TME中免疫細胞存在多樣性,并且Notch信號傳導調(diào)控極其復雜,仍需深入研究Notch信號通路在不同TME中所起的作用及其機制。

        猜你喜歡
        信號
        信號
        鴨綠江(2021年35期)2021-04-19 12:24:18
        完形填空二則
        7個信號,警惕寶寶要感冒
        媽媽寶寶(2019年10期)2019-10-26 02:45:34
        孩子停止長個的信號
        《鐵道通信信號》訂閱單
        基于FPGA的多功能信號發(fā)生器的設(shè)計
        電子制作(2018年11期)2018-08-04 03:25:42
        基于Arduino的聯(lián)鎖信號控制接口研究
        《鐵道通信信號》訂閱單
        基于LabVIEW的力加載信號采集與PID控制
        Kisspeptin/GPR54信號通路促使性早熟形成的作用觀察
        久久aⅴ人妻少妇嫩草影院| 国产成人自产拍免费视频| 亚洲av性色精品国产| 午夜视频在线观看国产| 亚洲黄色精品在线播放| 国产av剧情刺激对白| 亚洲成a人无码| 国产亚洲日韩欧美一区二区三区 | 亚洲精品99久久久久久| 尤物精品国产亚洲亚洲av麻豆| 丁香婷婷激情视频在线播放| 亚洲国产av精品一区二区蜜芽| 国产av无码专区亚洲av琪琪| 日韩久久一级毛片| 国产亚洲欧美在线播放网站| 色男色女午夜福利影院| 蜜臀av在线播放一区二区三区| 亚洲女初尝黑人巨高清| 欧美老熟妇欲乱高清视频| 国产suv精品一区二区| 热久久久久久久| 久久久久久岛国免费网站| 亚洲一区二区三区免费的视频| 一二三区无线乱码中文在线| 亚洲精品美女久久久久久久| 精品无码专区久久久水蜜桃| 亚洲中文字幕久久精品蜜桃| 少妇一区二区三区精选| 精品亚洲一区二区三区四区五| √天堂中文官网在线| 欧美巨大巨粗黑人性aaaaaa| 国产av一区二区三区丝袜| 在线视频亚洲一区二区三区| 国产成人久久精品一区二区三区 | 中国老太婆bb无套内射| 亚洲人成网站在线观看播放| 扒开非洲女人大荫蒂视频| 久久99精品久久只有精品| 精品国产免费一区二区三区| 日韩av在线毛片| 99久久亚洲精品加勒比|