肖 玲 戴 岳

中國藥科大學中藥學院，江蘇 南京 210009

大蒜始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，為百合科蔥屬植物大蒜(AlliumsativumL.)的鱗莖，別名獨蒜、獨頭蒜、胡蒜，在我國各地均有分布?！侗静菥V目》中記載大蒜“通五臟，達諸竅，去寒濕，辟邪餓，消癰腫”，《藥性切用》卷之四中菜部有載“性味辛溫，通竅辟穢，導滯殺腥”。大蒜是著名的食藥同源植物，不僅可用于平常調(diào)味、食用，還可參與中藥配伍，《摘元方》中所述“蒜切片，貼足心，取效止，可治療腦漏鼻淵”。隨著研究越發(fā)深入，發(fā)現(xiàn)大蒜具有較強的藥用價值。研究[1]表明，大蒜主要化學成分包括含硫化合物、烯丙基甲基硫化物、S-烯丙基半胱氨酸和S-烯丙基巰基半胱氨酸等)、氨基酸類、苷類和其他微量元素。

二烯丙基三硫醚(DATS)是一種油狀且具有揮發(fā)性的物質(zhì)，為大蒜活性成分中活性最高的有機硫化物[2]，具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤等藥理作用，其生物主要來源為大蒜蒸餾提取物，其化學結構如圖1所示。DATS的藥理作用研究受到國內(nèi)外學者們的廣泛關注，筆者對其藥理作用及藥代動力學研究進展，以期促進對相關機制的研究，為新藥的研發(fā)提供理論基礎。

圖1 DATS的化學結構

1 藥理活性

1.1 抗炎作用 在炎癥性腸病中，將DATS膠束顆粒噴灑在小鼠腸腔的腔室表面上，可對疾病進行靶向治療[3]。在脂多糖(LPS)誘導的小鼠足水腫模型中，腹腔注射DATS能降低LPS誘導的IL-6，IL-10和TNF-α等促炎因子的產(chǎn)生，并通過下調(diào)AKT1/TGF-β激酶介導的NF-κB和MAPK信號通路來抑制炎癥反應[4]。此外，DATS能夠抑制LPS誘導的RAW264.7細胞中誘導型一氧化氮合酶表達和一氧化氮產(chǎn)生[5]。同樣，在LPS誘導BV2小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生炎癥介質(zhì)方面，DATS能顯著抑制LPS誘導的NO和PGE2產(chǎn)生，且能夠通過抑制IκB-α的磷酸化來抑制NF-κB的核易位，這些研究揭示DATS的抗炎作用。

1.2 抗氧化作用 DATS已被證明是大蒜含硫化合物中最有效的抗氧化成分[6]。在阿霉素(DOX)處理大鼠后，持續(xù)8周每周1次腹腔注射DATS，能明顯上調(diào)相關抗氧化酶活力及減輕DOX引起腦的氧化應激[7]。在酒精性脂肪肝大鼠模型中，Chen等[8]發(fā)現(xiàn)，DATS能降低模型大鼠體內(nèi)ROS和MDA的水平，并提高抗氧化酶的含量，抑制脂質(zhì)積累和氧化應激來保護乙醇誘導的肝損傷，改善酒精性脂肪肝。Lei等[9]證明DATS能保護內(nèi)皮型一氧化氮合酶免受氧化的低密度脂蛋白(ox-LDL)侵害，發(fā)現(xiàn)DATS可逆轉(zhuǎn)ox-LDL對細胞cGMP和NO產(chǎn)生的抑制作用。向暉等[10]證明DATS可改善過氧化氫所導致的晶狀體渾濁和蛋白凝聚。Hsieh等[11]發(fā)現(xiàn)DATS靶向ROS介導的PKCδ激活進而抑制AGE誘導的心肌細胞凋亡發(fā)揮抗糖尿病的作用，表明DATS具有良好的抗氧化活性。

1.3 抗腫瘤作用 流行病學研究[12]表明，食用大蒜和洋蔥等蔥屬蔬菜可降低癌癥的發(fā)病率，這與DATS優(yōu)異的抗腫瘤活性密切相關。Liu等[13]證明DATS抑制乳腺癌細胞中的MMP2/9基因表達，抑制NF-κB信號通路的活化，進而抑制癌細胞轉(zhuǎn)移。Zheng等[14]用DATS處理8505C細胞，發(fā)現(xiàn)DATS能降低8505C細胞的生存能力，促進細胞DNA損傷標志物H2A.X的磷酸化，表明DATS能通過觸發(fā)間變性甲狀腺癌8505C細胞中的DNA損傷來誘導腫瘤細胞在G2/M細胞周期停滯，從而發(fā)揮其抗觸發(fā)間變性甲狀腺瘤的藥理作用。有研究表明[15]DATS調(diào)節(jié)多種癌癥標志性途徑包括：抑制癌變；清除自由基；調(diào)節(jié)酶活性；抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白質(zhì)折疊；抑制癌細胞的行為，例如細胞增殖，凋亡抗性和免疫逃逸。

1.4 免疫調(diào)節(jié)作用 DATS處理黑色素瘤小鼠后[16]，體內(nèi)CD8+T和樹突狀細胞數(shù)目明顯增加，髓樣抑制細胞的免疫抑制活性明顯降低，T細胞的增殖得到恢復進而更好地發(fā)揮免疫監(jiān)視作用。在白血病小鼠模型中，DATS可以促進WEHI-3白血病小鼠巨噬細胞吞噬作用，提高NK細胞活性和改善小鼠免疫應答反應[17]。在自身免疫性疾病方面，DATS處理類風濕性關節(jié)炎患者的成纖維樣滑膜細胞(RA-FLS)，能顯著降低關節(jié)炎癥細胞因子的產(chǎn)生，降低細胞活力并誘導RA-FLS凋亡。在膠原誘導關節(jié)炎小鼠模型中，DATS顯著減少膠原誘導的關節(jié)炎(CIA)小鼠炎癥細胞因子的產(chǎn)生并通過恢復Th17和Treg細胞兩者之間的平衡，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[18]。

1.5 其他藥理作用 DATS還有其他藥理作用?？咕和ㄟ^對比大蒜揮發(fā)油中四種二烯丙基硫化物對金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等菌株(總共276種臨床分離株)的抗菌活性，發(fā)現(xiàn)DATS抗菌活性最佳[19]；抗血小板聚集：DATS通過巰基反應有效抑制凝血酶，U46619和膠原蛋白誘導的血小板凝集[20]；調(diào)節(jié)脂代謝：在HFD誘導的肥胖大鼠模型中，DATS能顯著恢復肝功能參數(shù)[21]。心肌保護：在高糖處理的H9c2細胞和糖尿病大鼠心臟中，CSE的表達受到抑制，心臟的保護作用減弱，DATS處理增加CSE的表達進而恢復CSE介導的心肌保護作用[22]。

2 藥物代謝動力學特征

目前關于DATS的藥代動力學研究比較少。在一項大鼠藥代動力學研究[23]中，將10 mg劑量的DATS注入大鼠頸靜脈后，DATS血漿濃度在1 min內(nèi)達到5.5 μg/mL的峰值，隨后在24h內(nèi)穩(wěn)定恢復到基線水平。采用微乳劑靜脈注射技術給大鼠注射30 mg/kg DATS，3h內(nèi)血漿濃度達到7.06 μg/mL的峰值[24]。在人體攝入730 μmol的DATS膠囊后，在20h左右達到最大值，烯丙基甲基硫醚是口氣中的已知成分，也是OSCs的假定分解產(chǎn)物，其濃度也在5h左右達到最大值[25]。DATS的進一步藥代動力學研究對其的開發(fā)至關重要。

3 小結與展望

DATS作為大蒜主要活性成分具有多種藥理作用，相關作用機制也逐步得到闡明，有機硫化物代表DATS具有作為新藥開發(fā)的潛力。但DATS具有刺激性氣味，同時穩(wěn)定性與生物利用度較差，限制其作為藥物進一步研究與開發(fā)?？舍槍ι鲜霾蛔銓ATS進行結構修飾或劑型改良[26]，以提高其穩(wěn)定性與生物利用度，減少刺激性和掩蓋不良氣味，才能更好地服務于臨床。