楊向娜 沈 凌 鄧 健 葉綺娜

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心，廣東 廣州 510623

川崎病(Kawasaki disease，KD)是一種自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致的急性系統(tǒng)性血管炎，常發(fā)生于5歲以下兒童，已成為兒童獲得性心臟病的主要病因[1]。川崎病的主要臨床癥狀表現(xiàn)為：持續(xù)發(fā)熱 5 d 或5 d以上，四肢末梢變化(包括急性期的手足硬性腫脹、掌及指趾末端充血，恢復(fù)期的指趾端甲床皮膚移行處有膜狀脫皮)，多形性皮疹，雙側(cè)結(jié)膜充血，口唇充血皸裂，口腔粘膜彌漫充血，舌乳頭呈楊梅舌，急性期非化膿性頸淋巴結(jié)腫脹[2]。雖然大劑量靜脈免疫球蛋白(IVIG)和阿司匹林治療能有效緩解患者的炎癥反應(yīng)，減少冠脈病變的發(fā)生率，但部分患者療效欠佳，出現(xiàn)丙球無(wú)反應(yīng)。研究證明[3]川崎病的治療中20%對(duì)初始IVIG治療無(wú)反應(yīng)，這些無(wú)反應(yīng)者比有反應(yīng)者的冠狀動(dòng)脈瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯更高。丙球無(wú)反應(yīng)川崎病[4]定義為治療開始 36 h 后仍有不同程度的持續(xù)性發(fā)熱。在一項(xiàng)納入378例患者的研究中[5-6]，持續(xù)發(fā)熱的患者發(fā)生冠狀動(dòng)脈異常的風(fēng)險(xiǎn)幾乎是對(duì)初始IVIG治療有反應(yīng)患者的9倍。因此，探索新療法，更有效地防治KD及其冠脈損傷，是臨床急需解決的難題。

根據(jù)川崎病的傳變過(guò)程及臨床特點(diǎn)，屬于中醫(yī)“溫病”范疇，其治法以衛(wèi)氣營(yíng)血分期辨證為主[7-10]。衛(wèi)氣營(yíng)血辨證是中醫(yī)“溫病”的辨證精華，大量研究[11]也表明在大劑量IVIG和阿司匹林的基礎(chǔ)上加用中藥治療可有效減輕川崎病的臨床癥狀，減少冠脈病變的發(fā)生，然而遺憾的是中醫(yī)對(duì)于采用衛(wèi)氣營(yíng)血辨證論治川崎病的臨床研究目前還未有嚴(yán)謹(jǐn)、系統(tǒng)的科學(xué)評(píng)價(jià)，本研究全面搜集與之相關(guān)的臨床研究文獻(xiàn)，運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)方法，客觀分析衛(wèi)氣營(yíng)血辨證法論治川崎病，以期為后續(xù)臨床辨證治療提供可靠、真實(shí)的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①采用衛(wèi)氣營(yíng)血辨證法[12]或中醫(yī)中藥治療川崎病的臨床研究文獻(xiàn);②運(yùn)用中醫(yī)治療川崎病的總結(jié)性文獻(xiàn);③名老中醫(yī)治療川崎病的經(jīng)驗(yàn)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①單純采用西醫(yī)療法治療川崎病的臨床研究文獻(xiàn);②發(fā)表出現(xiàn)重復(fù)的臨床研究文獻(xiàn);③采用不同的中藥處方作為觀察組的比較研究;④采用動(dòng)物作為研究對(duì)象研究中藥治療川崎病療效的評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn);⑤研究對(duì)象為中醫(yī)治療川崎病合并有其它疾病的患者。

1.3 檢索策略 資料選擇國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)采用衛(wèi)氣營(yíng)血辨證法或中醫(yī)中藥治療川崎病的臨床研究文獻(xiàn)。檢索詞包括：中文文獻(xiàn)檢索“衛(wèi)氣營(yíng)血”“衛(wèi)氣營(yíng)血辨證法”“中醫(yī)辨證”“川崎病”“皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征”等；英文文獻(xiàn)檢索“Healthy qi for blood” “healthy qi for blood dialectics”,“TCM syndrome differentiation”,“kawasaki disease”,“skin mucosal lymph node syndrome”。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2019年國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的使用中醫(yī)中藥或中西醫(yī)結(jié)合治療川崎病的臨床研究文獻(xiàn)。文獻(xiàn)來(lái)源于中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CMB)、PubMed、百度學(xué)術(shù)。通過(guò)檢索主題詞初步篩選文獻(xiàn)，后對(duì)入選文獻(xiàn)進(jìn)行再次篩選。

1.4 文獻(xiàn)篩選 對(duì)納入的文獻(xiàn)由2名研究者分別獨(dú)立審閱文獻(xiàn)題目及其摘要，依照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)選取符合規(guī)定的文獻(xiàn)并閱讀全文，由研究者對(duì)選定的文獻(xiàn)進(jìn)行資料整理。最后2名研究者對(duì)最終選定文獻(xiàn)進(jìn)行交叉核對(duì)，若出現(xiàn)分歧，則共同討論，最終意見一致方可使用，必要時(shí)可尋求相關(guān)專家?guī)椭鉀Q。

2 結(jié)果

2.1 篩選文獻(xiàn)流程 采用關(guān)鍵詞檢索，初次檢索到衛(wèi)氣營(yíng)血辨證法及中醫(yī)中藥治療川崎病的臨床研究文獻(xiàn)231篇，通過(guò)排除重復(fù)、動(dòng)物性研究等不適合納入要求的文獻(xiàn)192篇，最終39篇[13-51]文獻(xiàn)被納入。如圖1所示。

2.2 納入文獻(xiàn)的特征 納入的39篇文獻(xiàn)中，采用衛(wèi)氣營(yíng)血辨證法論治川崎病的文獻(xiàn)31篇，其中衛(wèi)氣營(yíng)血辨證法論治川崎病初期治則主要以辛涼解表、清熱解毒為主，銀翹散、白虎湯為主要方劑加減。詳見表1。衛(wèi)氣營(yíng)血辨證法論治川崎病極期治則主要以清氣涼營(yíng)為主，方劑主要為清營(yíng)湯、清瘟敗毒飲加減。詳見表2。衛(wèi)氣營(yíng)血辨證法論治川崎病后期治則主要以益氣養(yǎng)陰，活血化瘀為主，方劑主要為沙參麥冬湯、竹葉石膏湯、生脈散加減。詳見表3。采用中藥自擬處方治療川崎病的文獻(xiàn)2篇，其一方劑包含生地黃、麥門冬、玄參、金銀花、連翹、牡丹皮、赤芍等；其二方劑為生地黃，連翹，知母，赤芍，麥門冬，丹參等。詳見表4。采用其他中藥處方治療川崎病的文獻(xiàn)6篇，方劑為解毒化瘀地黃湯、清熱解毒化瘀方、血府逐瘀湯加減等。詳見表4。

圖1 衛(wèi)氣營(yíng)血辨證法或中醫(yī)中藥治療川崎病文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 衛(wèi)氣營(yíng)血辨證論治川崎病初期匯總

表2 衛(wèi)氣營(yíng)血辨證論治川崎病極期匯總

表3 衛(wèi)氣營(yíng)血辨證論治川崎病后期匯總

表3 衛(wèi)氣營(yíng)血辨證論治川崎病后期匯總

表4 采用其他處方或自擬處方治療川崎病匯總

2.3 衛(wèi)氣營(yíng)血辨證法治療川崎病中醫(yī)證候分型 表5表明邪在衛(wèi)氣同病證、氣營(yíng)兩燔證、氣陰兩傷證3個(gè)證型的均值都在1.35以上，等級(jí)和均大于41。而邪戀陰傷證、熱入營(yíng)血證兩個(gè)證型的均值都在0.46以下，等級(jí)和均小于15。不嚴(yán)重百分比衛(wèi)氣同病證、氣營(yíng)兩燔證、氣陰兩傷證分別為19.9%、3.2%、3.7%，邪戀陰傷證、熱入營(yíng)血證分別為67.4%、73.8%，相對(duì)偏高。綜合各證型的均值、等級(jí)和、不重要百分比可以得出，各研究學(xué)者對(duì)衛(wèi)氣同病證、氣營(yíng)兩燔證、氣陰兩傷證這3個(gè)證型的意見集中度高。而對(duì)邪戀陰傷證、熱入營(yíng)血證這兩個(gè)證型的意見集中度偏低。

表5 采用衛(wèi)氣營(yíng)血辨證法治療川崎病癥候分類集中程度

2.4 衛(wèi)氣營(yíng)血辨證法治療川崎病常用治則 衛(wèi)氣營(yíng)血辨證法治療川崎病初期采用辛涼透表,清熱解毒；疏風(fēng)清熱,透邪解毒兩種治則治療川崎病的學(xué)者較多，所占比例分別為42.1%、31.6%。而采用涼血清熱解毒治療川崎病的學(xué)者較少，所占比例為18.8%。具體見表6。

表6 衛(wèi)氣營(yíng)血辨證法治療川崎病初期運(yùn)用的治則匯總

衛(wèi)氣營(yíng)血辨證法治療川崎病極期絕大多數(shù)研究學(xué)者采用清氣涼營(yíng), 解毒進(jìn)行治療，所占比例為64.5%。而采用解毒化瘀治則來(lái)治療川崎病的次之，所占比例分別為19.4%。而采用清熱解毒、涼血治則治療川崎病的較少，所占比例均為16.1%。具體見表7。

衛(wèi)氣營(yíng)血辨證法治療川崎病后期多數(shù)研究學(xué)者采用益氣養(yǎng)陰治則來(lái)進(jìn)行治療，所占比例均為59.7%。采用清熱養(yǎng)陰治療川崎病的次之，所占比例為22.6%。而采用活血化瘀治則治療川崎病比例為32.2%，多數(shù)為兼癥治療。具體見表8。

2.5 用藥頻次 對(duì)所選39篇文獻(xiàn)中治療川崎病的95個(gè)處方所用藥物的頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，使用頻次>10的藥有22味。前五位依次是赤芍、連翹、生地黃、甘草、玄參。見表9。

表7 衛(wèi)氣營(yíng)血辨證法治療川崎病極期運(yùn)用的治則匯總

表8 衛(wèi)氣營(yíng)血辨證法治療川崎病后期運(yùn)用的治則匯總

表9 治療川崎病的處方中頻次>10的藥物

3 討論

近年，眾多中醫(yī)學(xué)者開始關(guān)注KD并對(duì)該病進(jìn)行了相關(guān)治療和研究。其實(shí)中醫(yī)學(xué)并沒(méi)有對(duì)川崎病的治療記錄，學(xué)者根據(jù)川崎病的傳變過(guò)程及臨床特點(diǎn)，將KD歸入中醫(yī)“溫病”范疇。川崎病的發(fā)病乃因外感溫?zé)嵝岸?，侵犯肺衛(wèi)，迅速化火，內(nèi)迫營(yíng)血，熱毒走竄流注，耗傷津液，并可內(nèi)陷于心，熱凝血瘀，留滯經(jīng)脈[52]，屬于中醫(yī)的“溫?zé)帷毙岸尽?/p>

據(jù)統(tǒng)計(jì)分析的許多文獻(xiàn)研究表明KD發(fā)病急，癥狀改變快，發(fā)熱為主要見癥，初期風(fēng)熱在衛(wèi)，邪入氣分，患者多表現(xiàn)為發(fā)熱惡寒，周身出現(xiàn)不規(guī)則的紅斑丘疹伴隨瘙癢，手掌皮膚充血等；極期熱入氣營(yíng)、氣營(yíng)兩燔，患者多表現(xiàn)為壯熱不退，煩躁出疹，眼結(jié)膜充血，口唇紅干，脈動(dòng)有力等，且KD病情的進(jìn)展是有規(guī)律性；后期邪毒入里，氣陰兩傷，患者多表現(xiàn)為低熱多汗，食欲不振，舌苔發(fā)紅少津，脈象細(xì)數(shù)等。KD的證候分類主要是衛(wèi)氣同病證、氣營(yíng)兩燔證、氣陰兩傷證。故KD可按衛(wèi)氣營(yíng)血辨證分期進(jìn)行診治。另外，“瘀熱”是形成KD的證候之一，貫穿整個(gè)病程始終，加上因溫?zé)嵝岸疽桌奂瓣帤猓虼嘶钛?，護(hù)陰應(yīng)貫穿整個(gè)治療過(guò)程[53]。

通過(guò)統(tǒng)計(jì)大量相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)果表明根據(jù)KD初期見癥，多采用辛涼透表，透邪解毒方藥進(jìn)行治療，如銀翹散、銀翹白虎湯；進(jìn)入極期時(shí)，根據(jù)KD極期見癥，多采用清氣涼營(yíng)方藥進(jìn)行治療，如清營(yíng)湯、清瘟敗毒飲；而進(jìn)入后期時(shí)，根據(jù)KD后期見癥，多采用益氣養(yǎng)陰，清余熱方藥進(jìn)行治療，如沙參麥冬湯、竹葉石膏湯。此外，連翹入心肝膽經(jīng)，具有清熱解毒、辛涼透表的功效，多用于KD初期；赤芍和玄參均能清熱涼血、養(yǎng)陰潤(rùn)燥、解毒退熱，在KD極期使用頻繁；地黃清熱涼血、養(yǎng)陰生津、潤(rùn)燥，多于KD后期方劑中添加；甘草清熱解毒、補(bǔ)脾益氣，調(diào)和藥性，降低或緩和藥物烈性或毒副作用，在KD的初期、極期和后期均有使用。

對(duì)于川崎病應(yīng)早診斷早治療，可減少對(duì)冠狀動(dòng)脈的損傷。雖然大劑量靜脈免疫球蛋白(IVIG)和阿司匹林治療能有效緩解患者的炎癥反應(yīng)，減少冠脈病變的發(fā)生率，但部分患者療效欠佳，因此，探索新療法，更有效地防治川崎病及其冠脈損傷，是臨床急需解決的難題。大量文獻(xiàn)研究[54-55]表明中醫(yī)采用衛(wèi)氣營(yíng)血辨證法論治川崎病可改善患兒臨床癥狀，縮短病程，減輕冠脈損傷。川崎病患者自體免疫系統(tǒng)低下，發(fā)病急驟，鑒于中藥藥性發(fā)揮延緩，不易有立根見影的效果，故治療應(yīng)首先配合大劑量免疫球蛋白，該藥可減輕冠脈損傷，減少冠脈瘤的發(fā)生，其治療地位無(wú)法替代。目前大量文獻(xiàn)關(guān)注于川崎病本身的發(fā)病特點(diǎn)，尚未有關(guān)于免疫球蛋白干預(yù)治療川崎病后的中醫(yī)證候分析和辨證論治文獻(xiàn)，這是未來(lái)需要探討的思路。