張伍綜述 劉修恒審校

G蛋白偶聯(lián)受體 (G-protein-coupled receptor，GPCR)是與G蛋白連接的最大膜受體家族,能夠被激素和多肽等不同的配體所激活。 GPCRs與配體結(jié)合后能激活細(xì)胞內(nèi)的G蛋白,通過(guò)不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)不同的細(xì)胞生理病理反應(yīng)。人類(lèi)基因組中含有多個(gè)GPCRs基因，占全部人類(lèi)基因組3%左右。GPCRs已成為藥物研發(fā)中最重要的藥靶之一，大部分研究著重于其負(fù)調(diào)控因子——G蛋白偶聯(lián)受體激酶(GRKs)。GRKs是一種絲氨酸—蘇氨酸激酶，包括氨基端、羧基端和中心活化區(qū)。其中心活化區(qū)可活化激酶的別構(gòu)部位，而氨基端可識(shí)別底物，羧基端則負(fù)責(zé)錨定作用。G蛋白信號(hào)調(diào)節(jié)區(qū)具有GTP酶活性，能通過(guò)增加GTP的水解來(lái)調(diào)節(jié)相應(yīng)的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程。

GRK2基因所編碼的G蛋白偶聯(lián)受體激酶家族的成員蛋白，可使β-腎上腺素能受體，非GPCR細(xì)胞表面受體及細(xì)胞骨架，線粒體和轉(zhuǎn)錄因子蛋白質(zhì)在內(nèi)的多種其他底物發(fā)生磷酸化。以嚙齒動(dòng)物為模型的相關(guān)實(shí)驗(yàn)表明，該基因在胚胎發(fā)育、心臟功能和代謝中的調(diào)節(jié)作用。其相關(guān)調(diào)控途徑包括DAG信號(hào)通路、IP3信號(hào)傳導(dǎo)通路等。其功能在于特異性磷酸化β-腎上腺素能受體和相關(guān)受體的激動(dòng)劑，可能引起脫敏從而改變細(xì)胞內(nèi)一系列的生理病理過(guò)程。

1 GRK2調(diào)節(jié)機(jī)制

1.1 GRK2調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖與代謝 GPCR受到激動(dòng)劑刺激后會(huì)發(fā)生磷酸化, 可通過(guò)GPCR-ARRESTIN-MAPK的級(jí)聯(lián)調(diào)節(jié)，或與EGFR或其他生長(zhǎng)因子受體的交互作用，激活經(jīng)典的G蛋白依賴(lài)性MAPK刺激導(dǎo)致脫敏作用[1]。藥物帕羅西汀能夠阻斷S1P誘導(dǎo)的S1P1(sphingosine-1-phosphate-1)受體磷酸化，并能顯著降低PMA誘導(dǎo)的FTYp誘導(dǎo)的磷酸化，這與GRK2在該機(jī)制中的主要作用是一致的。其機(jī)制在于GRK2通過(guò)磷酸化且與 MAPK途徑下游的相關(guān)受體發(fā)生交互作用，在上皮細(xì)胞中，GRK2通過(guò)與GIT-1結(jié)合而增強(qiáng)了S1P1受體對(duì)MAPK的刺激作用從而促進(jìn)了星形膠質(zhì)細(xì)胞中趨化因子受體對(duì)β-ARRESTIN-MAPK的激活。另外，GRK2增強(qiáng)了上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中整合素對(duì)MAPK信號(hào)傳導(dǎo)的反應(yīng)，并增強(qiáng)了HEK-293細(xì)胞中的表皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)[2]。但是，GRK2減弱了血小板源生長(zhǎng)因子(PDGF)誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞的增殖，以及IGF1依賴(lài)性的人類(lèi)肝細(xì)胞癌增殖[3]。推測(cè)GRK2使這些生長(zhǎng)因子受體的磷酸化脫敏來(lái)實(shí)現(xiàn)。

在癌癥進(jìn)展過(guò)程中，不同類(lèi)型細(xì)胞中的代謝變化適應(yīng)了腫瘤微環(huán)境的變化。通過(guò)整合癌細(xì)胞系細(xì)胞內(nèi)的代謝譜與轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)，可觀察到協(xié)調(diào)葡萄糖和一碳代謝的腫瘤標(biāo)志物，這表明癌癥中碳代謝的調(diào)控與正常細(xì)胞有重大區(qū)別[4]。腫瘤細(xì)胞內(nèi)由于氧氣和養(yǎng)分的量總是處于波動(dòng)中，線粒體功能和氧化還原狀態(tài)也跟隨變化。自噬和蛋白水平的穩(wěn)定，增殖和分化網(wǎng)絡(luò)的信號(hào)等都會(huì)重新進(jìn)行調(diào)節(jié)。GRK2不僅能控制代謝率和腎上腺素能受體，而且已成為胰島素抵抗與肥胖及線粒體功能的重要研究對(duì)象。此外，在發(fā)生胰島素抵抗的高脂飲食小鼠模型中，GRK2水平升高，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)觀察到激酶水平的降低可預(yù)防和逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗和肥胖表型的進(jìn)展[5]。

1.2 GRK2調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞的遷移運(yùn)動(dòng) GRK2在不同細(xì)胞類(lèi)型的遷移中起重要作用。當(dāng)其轉(zhuǎn)膜效應(yīng)增加,EP4受體過(guò)度脫敏,環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平降低。GRK2作為G蛋白偶聯(lián)受體的負(fù)性調(diào)節(jié)劑,可特異性地活化GPCRs,使其磷酸化,從而介導(dǎo)受體脫敏。由于GRK2可觸發(fā)各種趨化因子受體的脫敏，因此可在炎性反應(yīng)過(guò)程中調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中趨化因子活動(dòng)的信號(hào)。此外，LPS可通過(guò)降低GRK2水平從而避免CCR2受體脫敏，以此來(lái)幫助CCL2誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞遷移[6]。GRK2還可通過(guò)不同的機(jī)制在上皮細(xì)胞遷移中起促進(jìn)作用，例如 GRK2可磷酸化細(xì)胞骨架連接蛋白和根蛋白，增強(qiáng)其肌動(dòng)蛋白的重塑、遷移和侵襲能力。 GRK2還可通過(guò)增加MAPK刺激的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間來(lái)維持趨化信使和整聯(lián)蛋白中存在的極性持久性。最后，GRK2能夠通過(guò)激活HDAC6來(lái)控制微管動(dòng)力。 HDAC6是一種胞質(zhì)內(nèi)的組蛋白脫乙?；?，在乳腺癌和其他類(lèi)型的腫瘤中高表達(dá)，HDAC6通過(guò)調(diào)節(jié)皮質(zhì)激素或微管蛋白乙酰化或去乙?；膭?dòng)態(tài)變化來(lái)控制細(xì)胞的生長(zhǎng)、運(yùn)動(dòng)和侵襲[7]。在對(duì)EGF的反應(yīng)中，GRK2與HDAC6結(jié)合并使其磷酸化，從而增強(qiáng)了其α-微管蛋白脫乙?；富钚?，導(dǎo)致了遷移細(xì)胞邊緣處的微管蛋白脫乙?；?，其運(yùn)動(dòng)能力由此得以強(qiáng)化。G蛋白偶聯(lián)受體激酶相互作用蛋白1(GIT-1)是一種有多個(gè)結(jié)構(gòu)域的蛋白，能夠支撐起在黏著斑和細(xì)胞邊緣處參與細(xì)胞遷移的同類(lèi)物質(zhì)， GRK2磷酸化HDAC6前需先借助于外部刺激在S670處使GRK2磷酸化[8]。因此，通過(guò)特定刺激來(lái)動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)GRK2的磷酸化狀態(tài)和亞細(xì)胞定位，從而可以快速切換信息交流的配體，從而使GIT-1信號(hào)體和脫乙酰MTs在皮質(zhì)極性和膜突起中起協(xié)同作用。

1.3 GRK2調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的血管生成和炎性反應(yīng) 腫瘤微血管內(nèi)通常有高度血管生成和滲漏，由于缺乏血管周細(xì)胞，血管變大和擴(kuò)張，導(dǎo)致血液供應(yīng)不足。隨之導(dǎo)致的缺氧又進(jìn)一步促血管生成和促炎性因子分泌，使這一過(guò)程不斷強(qiáng)化。在這種微環(huán)境中，腫瘤相關(guān)脈管系統(tǒng)，腫瘤浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞和間質(zhì)轉(zhuǎn)化細(xì)胞之間相互作用推動(dòng)了腫瘤進(jìn)一步的發(fā)展[9]。GRK2作為重要的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(Ser/Thr激酶)，可維持炎性免疫細(xì)胞和非常規(guī)炎性免疫細(xì)胞之間的平衡，是炎性免疫反應(yīng)中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白。炎性免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)、炎性細(xì)胞因子的分泌及內(nèi)皮功能有關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)都受其調(diào)控[10]。GRK2還是內(nèi)皮細(xì)胞活化和成熟的幾種途徑的信號(hào)節(jié)點(diǎn)，在GRK2下調(diào)后，內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)相關(guān)血管生成刺激的反應(yīng)增強(qiáng)，從而改變了這些細(xì)胞形成管狀結(jié)構(gòu)的能力，進(jìn)而打破了腫瘤細(xì)胞內(nèi)炎性反應(yīng)和血管生成因子的平衡。京尼平苷等藥物可通過(guò)增加抗炎細(xì)胞因子IL-4和TGF-β1來(lái)降低促炎細(xì)胞因子IL-2的生成，從而增強(qiáng)Th1細(xì)胞耐受性，增強(qiáng)Th2活性并具有Th3驅(qū)動(dòng)作用。在該過(guò)程中淋巴細(xì)胞內(nèi)的cAMP水平和GRK2表達(dá)上升，共同發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[11]。此外，GRK2水平降低將會(huì)影響TGF-β信號(hào)，從而通過(guò)及時(shí)地反向調(diào)節(jié)ALK1和ALK5的受體來(lái)控制血管生成的激活階段和分解階段，這一過(guò)程同時(shí)也促進(jìn)了巨噬細(xì)胞通過(guò)改變內(nèi)皮細(xì)胞的化學(xué)趨化分泌及促進(jìn)血管滲漏發(fā)生，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展，從而升高低氧誘導(dǎo)的髓樣細(xì)胞趨化因子梯度[12]。

2 GRK2與常見(jiàn)腫瘤

2.1 GRK2與肝細(xì)胞癌 肝癌是最常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，從世界范圍來(lái)看，我國(guó)擁有最多的患病人數(shù)和最高的致死率，其進(jìn)展快、惡性程度高、預(yù)后差的特性使其研究具有重大意義[13]。肝癌具有極高的侵襲性，微血管侵犯(MVI)被認(rèn)為是肝癌早期復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,并且也是肝移植受者選擇的一個(gè)重要指標(biāo),其與肝癌的診斷、發(fā)生、術(shù)前預(yù)測(cè)及預(yù)后密切相關(guān)[14]。實(shí)驗(yàn)表明腫瘤壞死因子α(TNF-α)和血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)與肝細(xì)胞癌的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移具有重要聯(lián)系，研究表明該過(guò)程是通過(guò)抑制肝細(xì)胞內(nèi)GRK2和相關(guān)受體的功能表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。腫瘤壞死因子受體1(TNFR1)及Ang Ⅱ的受體AT1R和AT2R廣泛分布在肝細(xì)胞表面，GRK2在其中如何調(diào)節(jié)其與腫瘤的一系列病理活動(dòng)，具有十分重要的研究意義。

Ang Ⅱ可以通過(guò)AT1R促進(jìn)各種組織的血管收縮、炎性反應(yīng)、纖維化和細(xì)胞增殖，而通過(guò)AT2R的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)則具有相反的生物學(xué)效應(yīng)[15]。 TNF-α的生物學(xué)作用主要是通過(guò)2種具有不同結(jié)構(gòu)的受體進(jìn)行：TNFR1和TNFR2。Ang Ⅱ是腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)中的關(guān)鍵激素，該系統(tǒng)在腫瘤血管的形成和生長(zhǎng)中起重要作用[16]。TNFR1是NF-κB介導(dǎo)的促炎細(xì)胞存活反應(yīng)和程序性細(xì)胞死亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。 TNFR1調(diào)控的NF-κB信號(hào)失調(diào)是癌癥、炎性反應(yīng)和自身免疫性疾病的基礎(chǔ)[11]。TNFR1幾乎在所有組織細(xì)胞的表面表達(dá)，其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)具有引起炎性反應(yīng)和促進(jìn)細(xì)胞凋亡的雙重生物學(xué)效應(yīng)。而TNFR2主要在免疫系統(tǒng)的細(xì)胞中表達(dá)，部分情況下具有促進(jìn)炎性反應(yīng)發(fā)展的作用，但絕大部分情況下表現(xiàn)為很強(qiáng)的抗炎活性，可以很好地保護(hù)細(xì)胞[17]。在來(lái)自肝癌患者和肝癌小鼠的不同肝臟樣品中，對(duì)比腫瘤和臨近正常組織發(fā)現(xiàn)，AT1R、AT2R和TNFR1表達(dá)水平明顯不同，數(shù)據(jù)表明AT1R和TNFR1的過(guò)表達(dá)將促進(jìn)HCC細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移和侵襲，而高水平的AT2R引起相反的作用[18]。GRK2極有可能參與TNF-α和Ang Ⅱ的受體調(diào)控。

已知GRK2是重要的信號(hào)分子，可以影響HCC細(xì)胞的多種生物學(xué)活性。例如，GRK2通過(guò)抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體的表達(dá)水平和早期生長(zhǎng)反應(yīng)來(lái)抑制HCC細(xì)胞的增殖和遷移能力。另有實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明，HCC患者和HCC小鼠肝臟組織中的GRK2水平顯著降低，并且Bel-7402細(xì)胞中GRK2表達(dá)的下調(diào)促進(jìn)了HCC細(xì)胞的生長(zhǎng)相關(guān)特性。這些發(fā)現(xiàn)表明，GRK2抑制了HCC的發(fā)生和發(fā)展。在HCC細(xì)胞中，Ang Ⅱ、TNF-α和GRK2的水平與細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移和侵襲有關(guān)，從而影響HCC患者的預(yù)后[19]。為了進(jìn)一步明確細(xì)胞因子對(duì)肝癌發(fā)生和發(fā)展的作用機(jī)制，研究肝癌細(xì)胞內(nèi)Ang Ⅱ、TNF-α和GRK2之間的關(guān)系非常重要。

2.2 GRK2與頭頸部鱗狀細(xì)胞癌 頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)源自口腔、咽和喉內(nèi)黏膜上皮的惡性轉(zhuǎn)化，是全球第六大最常見(jiàn)的癌癥類(lèi)型[20]，患者確診后存活率往往很低。在患者中觀察發(fā)現(xiàn)，1/2以上的HNSCC患者經(jīng)歷了復(fù)發(fā)，并且大多數(shù)死于區(qū)域和遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移性疾病，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是其重要的不良預(yù)后因素。局部晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌需要采用多學(xué)科治療的方法,包括手術(shù)+放療、伴或不伴化療及同步放化療。誘導(dǎo)化療目前仍存在爭(zhēng)議。靶向藥物西妥昔單抗已在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的治療中取得滿意的效果。針對(duì)程序性死亡蛋白-1及其配體的抑制劑也顯示出顯著的功效,然而,只有少數(shù)患者可以從單藥治療中受益。為提高免疫療效,聯(lián)合免疫治療成為可選策略[21]。盡管目前已有手術(shù)加放化療結(jié)合的治療方式，但患者的遠(yuǎn)期存活率仍未明顯改善[22]。因此，更好地了解HNSCC發(fā)生和惡性侵襲信號(hào)通路中的分子變化，以用于開(kāi)發(fā)新的治療策略，是改善患者存活率和生存質(zhì)量的重要研究任務(wù)。

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是HNSCC病程中的關(guān)鍵過(guò)程。在腫瘤細(xì)胞侵襲和癌癥進(jìn)展中。 EMT由復(fù)雜的信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子的誘導(dǎo)，miRNA表達(dá)的變化，以及表觀遺傳和翻譯后修飾的過(guò)程。隨著鱗狀細(xì)胞癌(SCC)和未分化梭形細(xì)胞癌的進(jìn)展，已觀察到EMT狀態(tài)與腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)之間的相關(guān)性[23]。GRK2除了在GPCR脫敏中的典型作用外，由于其與細(xì)胞增殖相關(guān)的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)之間的功能聯(lián)系，正在成為潛在相關(guān)的調(diào)控子。在高度分化或未分化的HNSCC腫瘤中，GRK2表達(dá)較低， GRK2水平是HNSCC細(xì)胞中EMT特征的相關(guān)決定因素，HNSCC的發(fā)展與參與各個(gè)階段的關(guān)鍵分子變化密切相關(guān)。在HNSCC細(xì)胞中觀察到內(nèi)源性GRK2的下調(diào)會(huì)觸發(fā)其發(fā)生間充質(zhì)樣改變，此特征往往提示其體內(nèi)侵襲行為增強(qiáng)[24]?？傮w而言，這些數(shù)據(jù)表明，HNSCC細(xì)胞中內(nèi)源性GRK2表達(dá)的下調(diào)有利于EMT進(jìn)展，促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和侵襲性發(fā)展，使其變得更具攻擊性，轉(zhuǎn)移到正常的組織和細(xì)胞，使腫瘤的惡性程度進(jìn)一步提升，大大降低預(yù)后效果。故對(duì)GRK2與HNSCC發(fā)生發(fā)展的一系列分子機(jī)制的研究具有十分重要的臨床意義。

2.3 GRK2與前列腺癌 前列腺癌是老年男性中最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。在一些發(fā)達(dá)國(guó)家中，前列腺癌在男性群體中發(fā)病率、病死率逐年上升，而對(duì)某些特定類(lèi)型又缺乏有效治療手段，因而尋求新的分子機(jī)制以開(kāi)發(fā)新的治療手段顯得十分必要[25]。前列腺癌通常始于前列腺中的雄激素依賴(lài)性病變，可通過(guò)雄激素剝奪療法成功治療。但是，隨著腫瘤發(fā)展為非雄激素依賴(lài)性狀態(tài)后，則缺乏有效的治療方法。 前列腺腫瘤從雄激素依賴(lài)型向非雄激素依賴(lài)型過(guò)渡的相關(guān)因素尚未完全明確，這也是改善疾病預(yù)后的主要障礙。 最近的證據(jù)表明，即使沒(méi)有添加雄激素，非雄激素依賴(lài)型前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)也受到雄激素受體(AR)的調(diào)節(jié)，這表明AR可能被雄激素以外的其他因子激活[26]。

研究表明， GPCR極有可能參與了前列腺腫瘤的雄激素依賴(lài)型向非雄激素依賴(lài)型的轉(zhuǎn)變過(guò)程。對(duì)比惡性前列腺癌標(biāo)本與臨近組織和良性組織，其GPCR表達(dá)水平明顯上升。此外，前列腺癌患者的前列腺中表達(dá)高水平的GPCR配體， GRK2ct肽的表達(dá)限制了血清誘導(dǎo)的PC3細(xì)胞增殖。表達(dá)GRK2ct的PC3細(xì)胞生長(zhǎng)速率下降與G亞基調(diào)節(jié)ERK活化一致，后者可控制生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)過(guò)程[27]。Gβγ亞基在前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活中起著至關(guān)重要的作用，通過(guò)靶向抑制Gβγ信號(hào)表達(dá)可使體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)速率顯著降低。

此外，在前列腺癌患者的組織樣品中觀察GRK2 mRNA和GRK2蛋白的表達(dá)情況時(shí)，發(fā)現(xiàn)GRK2在平滑肌細(xì)胞中的表達(dá)高于腺細(xì)胞。這與前列腺樣品中平滑肌β2-腎上腺素受體的磷酸化可能是由GRK2介導(dǎo)的猜想相一致[28]。GRK2負(fù)責(zé)與cAMP/PKA無(wú)關(guān)的β腎上腺素受體磷酸化，因此被稱(chēng)為“β-腎上腺素激酶”。 GRK2類(lèi)為GRK的“β-腎上腺素受體激酶”亞家族，可在下尿路、逼尿肌平滑肌細(xì)胞中表達(dá)[29]。在受體激活后，GRK2從Gα亞基和相關(guān)受體上解離后，會(huì)被異三聚G蛋白的β/γ亞基激活，GRK2通過(guò)受體的磷酸化作用引發(fā)受體脫敏[11]。最新的研究結(jié)果表明，人參皂苷Rg3 可改善中晚期前列腺癌患者的療效及預(yù)后，由此可能涉及對(duì)患者血清TGF和VEGF的影響，而此通路是否受GRK2調(diào)控有待進(jìn)一步的研究[30]。

以上研究結(jié)果說(shuō)明前列腺平滑肌的α1和β2腎上腺素能受體之間存在相互作用。 α1-腎上腺素受體的活化引起β2-腎上腺素受體的磷酸化。這可能會(huì)增強(qiáng)α1腎上腺素的收縮，并可能由GRK2介導(dǎo)，后者在前列腺平滑肌中表達(dá)。因此，對(duì)惡性前列腺癌中表達(dá)水平上調(diào)的GPCR及其配體的研究，對(duì)前列腺癌的轉(zhuǎn)化機(jī)制和潛在治療具有重大意義。

3 小結(jié)與展望

GRK2是一種多功能蛋白，在多種腫瘤細(xì)胞中異常表達(dá)，可作為腫瘤標(biāo)志物的潛在調(diào)節(jié)劑。GRK2在體內(nèi)的表達(dá)失衡，將會(huì)影響到惡性腫瘤的一系列病理過(guò)程，故可考慮檢測(cè)細(xì)胞或組織內(nèi)的GRK2水平來(lái)指導(dǎo)對(duì)腫瘤患者的檢測(cè)和診斷，對(duì)其研究將具有重要的臨床意義。目前的研究尚有許多未明之處，有待進(jìn)一步的發(fā)掘，如在腫瘤細(xì)胞中，GRK2水平或活性的變化是否能夠調(diào)節(jié)代謝網(wǎng)絡(luò)或線粒體功能；趨化因子受體CXCR4和CXCR7等其他潛在的GRK2靶標(biāo)在一系列腫瘤中高度表達(dá)，并在轉(zhuǎn)移中起作用，但尚未完全了解它們?cè)诎┌Y進(jìn)展中的作用；此外在腫瘤微環(huán)境中存在的其他趨化因子介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)，影響腫瘤細(xì)胞的遷移侵襲和血管生成，也是未來(lái)有意義的研究方向。