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        DTI在特發(fā)性震顫及帕金森病腦深部電刺激術(shù)中的應(yīng)用進展

        2021-12-02 15:24:04賴治鈞劉暢劉明財胡力林志國朱敏偉
        醫(yī)學(xué)綜述 2021年14期
        關(guān)鍵詞:核團丘腦特發(fā)性

        賴治鈞,劉暢,劉明財,胡力,林志國,朱敏偉

        (哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科,哈爾濱 150001)

        特發(fā)性震顫和帕金森病作為較常見的運動障礙性疾病,長期影響著人們的生命健康[1-2]。腦深部電刺激術(shù)(deep brain stimulation,DBS)是一種神經(jīng)外科治療方式,是治療特發(fā)性震顫、帕金森病、肌張力障礙等運動障礙性疾病的有效方法。此外,DBS在抑郁癥、強迫癥、癲癇等神經(jīng)及精神疾病中的應(yīng)用也在積極探索中[3-4]。目前DBS具體的作用機制尚不完全清楚,但有證據(jù)表明DBS通過多種復(fù)雜機制發(fā)揮作用,如通過電極的高頻電刺激對靶點核團產(chǎn)生抑制,從而發(fā)揮作用;或通過作用于靶點周圍的神經(jīng)纖維束,并對下游的大腦結(jié)構(gòu)產(chǎn)生效應(yīng)[5]。然而,由于成像技術(shù)等因素的限制,現(xiàn)階段臨床常用的DBS的手術(shù)植入靶點仍為丘腦底核、丘腦腹中間核、蒼白球內(nèi)側(cè)部等腦內(nèi)灰質(zhì)核團,而以特定的白質(zhì)纖維束作為靶點的DBS研究仍較少[6]。彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)作為一種新興的磁共振成像技術(shù),相較于傳統(tǒng)的影像學(xué)技術(shù)能夠無創(chuàng)地顯示人腦白質(zhì)纖維束結(jié)構(gòu)。此前,DTI聯(lián)合神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)已被應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的外科治療。近年來,DTI在特發(fā)性震顫及帕金森病DBS中的應(yīng)用逐漸引起研究者的關(guān)注,研究認為,DBS可能是DTI在神經(jīng)外科應(yīng)用的另一個重要領(lǐng)域[7]。特發(fā)性震顫及帕金森病是DTI輔助用于DBS涉及較多的兩種疾病,現(xiàn)就DTI在特發(fā)性震顫及帕金森病DBS中的研究進展進行綜述。

        1 DTI基本原理

        自20世紀90年代Basser等[8]首次系統(tǒng)闡述DTI的基本原理以來,DTI在科研和臨床應(yīng)用上得到迅猛發(fā)展。彌散指物質(zhì)中的分子由于熱運動而表現(xiàn)出的隨時改變運動方向和位置的現(xiàn)象,是物質(zhì)的根本屬性,也是質(zhì)子運動最主要的方式。自由水的彌散是隨機的,不同方向的彌散程度相同,這種現(xiàn)象稱為各向同性。在人體結(jié)構(gòu)中,水分子的彌散過程受多種因素限制而表現(xiàn)為單位體積內(nèi)不同方向上水分子彌散程度總和各不相同,這種現(xiàn)象稱為各向異性。在腦組織中,神經(jīng)纖維及髓鞘在結(jié)構(gòu)上具有相當?shù)姆较蛐?,水分子在平行于神?jīng)纖維走向的方向上彌散系數(shù)大,而在垂直于神經(jīng)纖維方向上彌散系數(shù)小。DTI是在彌散加權(quán)成像的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種磁共振成像技術(shù),其可以利用擴散敏感梯度從多個方向?qū)λ肿拥膹浬⒏飨虍愋赃M行量化,從而反映活體組織內(nèi)的細微結(jié)構(gòu)[9]。DTI可用于輔助檢查疾病早期腦白質(zhì)的異常病變,更為重要的是可以無創(chuàng)追蹤腦白質(zhì)纖維并反映大腦腦區(qū)間的連通性。白質(zhì)纖維示蹤成像是指基于擴散加權(quán)磁共振數(shù)據(jù)生成腦白質(zhì)纖維路徑的方式。DTI是最常見的白質(zhì)纖維示蹤成像技術(shù)。白質(zhì)纖維示蹤成像使對大腦結(jié)構(gòu)連接的研究成為可能,同時該技術(shù)與外科計劃制訂、與其他臨床應(yīng)用的結(jié)合正在迅速發(fā)展[10-11]。

        2 DTI在DBS中的應(yīng)用

        目前為止,DTI應(yīng)用于DBS的研究已經(jīng)有大量報道。有學(xué)者根據(jù)DTI在DBS中使用的主要方法,將眾多研究劃分為束路激活模型研究、束路鄰近分析、直接纖維束定位三類,束路激活模型研究主要用于分析DBS電刺激所涉及的大腦結(jié)構(gòu);束路鄰近分析用于研究已植入電極與特定白質(zhì)纖維束的位置關(guān)系;直接纖維束定位旨在完成對特定白質(zhì)纖維束的DBS電極植入[11]。DTI在DBS中的應(yīng)用對于闡釋DBS的發(fā)病機制、尋找新的治療靶點,優(yōu)化DBS靶點定位方式具有重要意義。

        2.1特發(fā)性震顫 特發(fā)性震顫是最常見的神經(jīng)運動障礙性疾病之一,影響全世界0.4%~1%的人口,嚴重影響患者的生活質(zhì)量[12]。20世紀50年代,首例因特發(fā)性震顫患者接受DBS治療,隨后DBS已經(jīng)被認為是藥物難治性震顫的標準治療方式[13]。病理生理學(xué)證據(jù)顯示,小腦-丘腦-皮質(zhì)震顫網(wǎng)絡(luò)在介導(dǎo)異常的震顫活動中起關(guān)鍵作用,震顫網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)與DBS的治療效果有關(guān)[14-15]。

        DTI在特發(fā)性震顫DBS靶點核團的識別中發(fā)揮重要作用。丘腦腹中間核(ventral intermediate nucleus of thalamus,Vim)是DBS治療帕金森病、特發(fā)性震顫等疾病引起的震顫的常用靶點[16]。傳統(tǒng)解剖學(xué)觀點認為,Vim是皮質(zhì)下運動整合中樞,Vim接受小腦齒狀核與基底節(jié)的傳入沖動,并投射到中央前回,中央前回又發(fā)出沖動,控制Vim的電活動[17-18]。研究證明,Vim-DBS是治療特發(fā)性震顫的有效方法[19]。臨床常用的核磁共振成像序列無法可靠識別Vim,目前Vim的定位仍依賴于圖譜獲得的間接坐標。由于該靶點的定位方式未考慮到個體差異和解剖變異性,為確保電極植入的準確性,術(shù)中多需要結(jié)合微電極記錄驗證[20];這一驗證方式雖然在一定程度上保證了電極植入的準確性,但增加了手術(shù)時間與成本,同時也增加了腦出血、顱內(nèi)積氣等手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率[21]。研究人員一直試圖探索其他影像學(xué)方法以識別Vim核團。早在2003年,Behrens等[22]利用DTI并根據(jù)丘腦以及不同大腦皮質(zhì)之間的結(jié)構(gòu)連接模式對丘腦核團進行劃分,這是首次報道利用DTI對人類丘腦核團進行劃分,且DTI對于丘腦核團的劃分結(jié)果與解剖學(xué)研究結(jié)果的一致性良好[23]。此后,許多研究也通過上述方法完成了對于丘腦Vim核團的劃分,并獲得了重復(fù)率較高的丘腦核團劃分結(jié)果[24-25]。利用DTI對不同患者的丘腦Vim核團進行個體化識別,不僅在腦科學(xué)研究、術(shù)后調(diào)控甚至在術(shù)前手術(shù)計劃制訂中均有重要意義[26]。已有研究介紹了DTI輔助DBS靶點定位Vim核團的方法[27-28]。Sammartino等[28]利用DTI追蹤內(nèi)側(cè)丘系、皮質(zhì)脊髓束并定位Vim核團,通過比較該方式定義的Vim核團坐標與傳統(tǒng)間接方式確定的坐標,以及該方法確定的丘腦Vim核團的邊界與術(shù)中電生理記錄所確定的邊界,證明利用DTI定位Vim是準確且可靠的。

        有研究將DTI用于與現(xiàn)有靶點存在結(jié)構(gòu)連接的大腦結(jié)構(gòu)的研究,并發(fā)現(xiàn)了與DBS治療震顫有關(guān)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),這對于闡釋DBS治療震顫的機制,探索新的更佳的手術(shù)靶點均具有重要意義[29-30]。Middlebrooks等[29]分析了與DBS治療震顫相關(guān)的大腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu),將已植入電極觸點的組織激活體積(volume of tissue activated,VTA)作為種子點進行白質(zhì)纖維束追蹤,追蹤與電極刺激區(qū)域存在結(jié)構(gòu)連接的大腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu),并探究電極刺激區(qū)域與不同大腦皮質(zhì)之間的連接模式及DBS后臨床療效之間的關(guān)系,結(jié)果表明,電極刺激區(qū)域與大腦皮質(zhì)的輔助運動區(qū)、前運動皮質(zhì)結(jié)構(gòu)強連接時,術(shù)后震顫改善更明顯。隨后Al-Fatly等[30]在探討DBS震顫治療相關(guān)的大腦結(jié)構(gòu)時發(fā)現(xiàn),電極刺激區(qū)域與前運動皮質(zhì)、輔助運動區(qū)的結(jié)構(gòu)連通性和震顫改善有關(guān)。

        利用DTI探究與震顫治療相關(guān)的腦白質(zhì)纖維束時發(fā)現(xiàn),DBS電極對于齒狀-紅核-丘腦束(dentato-rubro-thalamic tract,DRT)的刺激與震顫的改善相關(guān)[31-33]。Coenen等[31]利用DTI以震顫治療有效的DBS電極觸點作為種子點進行白質(zhì)纖維示蹤,追蹤與臨床有效觸點相關(guān)的腦白質(zhì)纖維束,結(jié)果顯示,追蹤到的白質(zhì)纖維束涉及DRT,提示電極對于DRT的刺激可能與患者術(shù)后震顫改善有關(guān)。在此基礎(chǔ)上,Anthofer等[32]分析了DBS電極觸點和DRT距離與術(shù)后臨床療效之間的關(guān)系,結(jié)果表明,術(shù)后臨床有效的電極觸點更接近于DRT。隨后研究證實,DBS電極對于DRT的刺激與術(shù)后震顫改善有關(guān)[33]。近年研究指出,除Vim核團外,丘腦底后區(qū)、未定帶尾側(cè)也是DBS治療震顫的有效靶點[34]。但也有學(xué)者認為,上述3個震顫治療靶點均由DBS電極對DRT的刺激所介導(dǎo)完成,故DRT是DBS治療震顫的潛在靶點[35]。

        DTI為人們提供了一種無創(chuàng)了解人腦神經(jīng)結(jié)構(gòu)的方法,隨著對DBS治療震顫作用機制認識的深入,有學(xué)者嘗試聯(lián)合DTI進行以特定白質(zhì)纖維束為靶點的DBS。Coenen等[36]利用DTI識別了1例頭部震顫患者的DRT,并以此為靶點完成了之后的DBS,術(shù)后該患者的震顫得到了有效控制(>90%)。此后,有研究利用DTI輔助DBS定位DRT以治療震顫疾病,結(jié)果顯示術(shù)后患者的震顫癥狀均獲得良好的控制[37-38]。在此基礎(chǔ)上,為探究DTI輔助DBS定位DRT治療震顫的有效性,Low 等[39]比較了傳統(tǒng)靶點核團定位的DBS和聯(lián)合DTI的DBS這兩種手術(shù)方式的臨床療效,結(jié)果表明,使用DTI定位DRT完成DBS手術(shù)患者的短期內(nèi)震顫改善程度、手術(shù)并發(fā)癥、刺激參數(shù)等方面均優(yōu)于常規(guī)靶點核團定位患者。隨著研究的深入,人們對DBS作用機制、大腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)等的認識不斷增加,以特定白質(zhì)纖維束作為靶點的DBS手術(shù)逐漸引起了研究者的關(guān)注,但相關(guān)研究仍有限,對DTI追蹤白質(zhì)纖維束的標準方案、準確性等方面仍存在爭議,仍需要更廣泛的研究。

        2.2帕金森病 帕金森病是一種進行性的神經(jīng)退行性疾病,主要表現(xiàn)為震顫、強直、運動遲緩的運動癥狀和認知情緒障礙、睡眠障礙等非運動癥狀。目前藥物治療仍是帕金森病的主要治療方法,早期規(guī)范化的藥物治療可在一定程度上控制患者的癥狀,但隨著病程進展,患者多因藥效降低及藥物不良反應(yīng)而需要接受外科手術(shù)治療。DBS作為中晚期藥物難治性帕金森病的有效治療方式,可長時間改善帕金森病的臨床癥狀,提高患者的生活質(zhì)量[40]。

        DTI有助于完成對帕金森病DBS靶點核團內(nèi)部亞區(qū)的劃分。丘腦底核(subthalamic nucleus,STN)是帕金森病DBS最常用的靶點。STN是位于間腦的一個深部灰質(zhì)核,與其他基底神經(jīng)節(jié)以及大腦皮質(zhì)區(qū)域緊密相連。STN可分為感覺運動區(qū)、聯(lián)絡(luò)區(qū)和邊緣區(qū)。STN背外側(cè)的感覺運動區(qū)是DBS治療帕金森病的靶點。STN-DBS術(shù)后的臨床療效取決于手術(shù)患者的篩選和靶點定位的準確性;DBS電極觸點對于STN外或STN內(nèi)非感覺運動區(qū)域的刺激均影響患者的治療效果,甚至引起刺激相關(guān)的不良反應(yīng)[41]。許多研究以Behrens等[22]的研究為基礎(chǔ),利用DTI根據(jù)STN核團與大腦皮質(zhì)的連接模式對STN核團內(nèi)部的亞區(qū)進行劃分,結(jié)果表明,利用DTI劃分STN核團亞區(qū)的方式擁有較高的可重復(fù)性[42]。利用DTI對STN核團內(nèi)部進行劃分,有利于更精細化的術(shù)后程控,且對術(shù)前手術(shù)計劃的制訂等有重要意義[43]。

        有研究利用DTI對接受DBS的患者進行回顧性研究,以植入的DBS電極觸點為種子點追蹤電極刺激所涉及的白質(zhì)纖維束,研究與帕金森病DBS治療相關(guān)的大腦結(jié)構(gòu)[44-46]。Akram等[44]利用DTI探究與DBS術(shù)后不同癥狀改善相關(guān)的大腦皮質(zhì)結(jié)構(gòu),結(jié)果顯示,電極對于與前額葉皮質(zhì)及輔助運動區(qū)存在結(jié)構(gòu)連接的區(qū)域的刺激與僵直的改善有關(guān),電極對于與大腦皮質(zhì)初級運動皮質(zhì)存在結(jié)構(gòu)連接的區(qū)域的刺激與震顫的改善有關(guān),電極對于與輔助運動區(qū)存在結(jié)構(gòu)連接的區(qū)域的刺激與運動遲緩改善有關(guān)。也有研究指出,DBS電極刺激所涉及的大腦結(jié)構(gòu)連接模式可作為預(yù)測DBS術(shù)后療效的獨立預(yù)測因子[45-46]。此外,Vassal等[47]研究發(fā)現(xiàn),接受STN-DBS的帕金森病患者術(shù)后癥狀的改善與電極對連接STN和運動皮質(zhì)的超直接通路(hyperdirect pathway,HDP)的刺激有關(guān)。在另一項研究中,Chen等[48]探討植入電極觸點相對于HDP的距離與術(shù)后療效的關(guān)系,結(jié)果發(fā)現(xiàn),DBS電極觸點與HDP之間的距離和術(shù)后癥狀的改善程度呈負相關(guān)。有研究認為,HDP可能是帕金森病潛在的治療靶點,對于DBS治療有重要意義[49-50]。利用DTI可對DBS電極刺激涉及的白質(zhì)纖維束進行追蹤,探究與DBS刺激相關(guān)的大腦結(jié)構(gòu),這對于研究帕金森病涉及的大腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)、DBS的作用機制、發(fā)現(xiàn)新的更佳的治療靶點均具有重要意義。

        利用DTI可輔助定位帕金森病其他的治療靶點。研究顯示,腳橋核可能是治療帕金森病合并步態(tài)異常及姿勢障礙的有效靶點[51]。但由于臨床常用的核磁共振成像序列難以區(qū)分腳橋核與周圍的神經(jīng)結(jié)構(gòu),因此基于此類核磁成像序列難以對腳橋核核團進行定位[52]?,F(xiàn)階段對于腳橋核的定位仍依賴于圖譜的間接定位。另外,以腳橋核為靶點的DBS無法在術(shù)中進行微電極記錄以驗證靶點定位的準確性,這可能是以腳橋核為靶點的DBS手術(shù)后患者癥狀改善不佳的原因之一[53]。解剖學(xué)研究已證實腳橋核核團被白質(zhì)纖維束包圍,故有研究嘗試使用DTI識別腳橋核核團[54-55]。Alho等[54]的研究證實DTI是劃分腳橋核核團的可靠手段,之后Henssen等[55]的研究也得出相同結(jié)論。雖然上述研究肯定了DTI識別腳橋核核團的能力,但目前尚無利用DTI定位腳橋核核團并應(yīng)用于臨床實際的報道,其在臨床應(yīng)用前仍需要進行深入研究。

        3 DTI應(yīng)用于DBS的局限性

        目前已有將DTI應(yīng)用于DBS的研究報道,但任何一種成像方式均存在局限性。在臨床應(yīng)用中,由于DTI受掃描時間、硬件限制以及患者體位變動、心臟和大血管搏動等因素的影響,所獲得的彌散磁共振數(shù)據(jù)通常不夠理想,可能導(dǎo)致之后的數(shù)據(jù)誤差。另一方面,DTI也存在著根本局限。DTI分辨率較低,體素要遠大于單個神經(jīng)元軸突的直徑,DTI難以分辨復(fù)雜的體素內(nèi)纖維束交叉或非主導(dǎo)的纖維束。且圖像的低信噪比、偽影等可能導(dǎo)致白質(zhì)纖維束追蹤的假陽性或假陰性[56]。此外,現(xiàn)在仍缺少驗證DTI應(yīng)用于DBS的可靠方法以及DTI應(yīng)用于DBS的標準化流程,這在一定的程度上限制了DTI在DBS中的應(yīng)用。

        近年來各種新算法的提出改進了DTI,如多張量纖維束追蹤算法已成功追蹤某些交叉纖維密集的區(qū)域[57]。此外,雖然臨床無法對人體使用神經(jīng)元示蹤技術(shù)驗證DTI的準確性,但將DTI整合到DBS手術(shù)規(guī)劃也能對DTI的準確性進行驗證,如DBS術(shù)中的微電極記錄已經(jīng)驗證了基于DTI的方式對于丘腦核團劃分的準確性[58]。

        4 小 結(jié)

        近年來隨著DBS的不斷推廣,國內(nèi)外眾多醫(yī)療機構(gòu)已經(jīng)相繼開展了DBS治療特發(fā)性震顫及帕金森病的研究,并獲得了積極的治療效果。DTI作為一種無創(chuàng)描述大腦白質(zhì)纖維束的影像學(xué)方法,相較常規(guī)核磁共振成像方法,在DBS中的應(yīng)用有明顯的優(yōu)勢。雖然目前DTI仍存在一些局限性,但DTI在探究DBS治療疾病的機制,發(fā)現(xiàn)并定位更佳的手術(shù)靶點等領(lǐng)域具有極大潛力。未來隨著研究的深入和技術(shù)的發(fā)展,DTI可能成為DBS的重要輔助手段,并更好地造福于包括特發(fā)性震顫及帕金森病在內(nèi)的眾多疾病。

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