李子潔，劉婷婷，吳錚，鄭文榮，王宇峰，祝自新，田欣，鄭瑞芳，邢建國，孫芳玲，王文,

(1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物室，北京 100053；2.遵義醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)藥理教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室暨特色民族藥教育部國際合作聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，貴州 遵義 563006；3.北京市老年病醫(yī)療研究中心，北京 100053；4.新疆維吾爾自治區(qū)藥物研究所，烏魯木齊 830002)

腦卒中是世界第三大疾病負(fù)擔(dān)[1]，具有高發(fā)病率、高病死率和高致殘率的特點(diǎn)。雖然臨床在腦卒中的初級(jí)預(yù)防、診斷、治療(如溶栓和取栓)、護(hù)理和康復(fù)訓(xùn)練方面均取得了一定進(jìn)展，但仍有約2/3的腦卒中患者持續(xù)遭受神經(jīng)功能缺損的傷害，僅有不到20%的患者能夠恢復(fù)正常生活[2]。運(yùn)動(dòng)功能障礙是腦卒中后常見的并發(fā)癥，包括偏癱、舞蹈樣動(dòng)作、共濟(jì)失調(diào)、痙攣和動(dòng)作不協(xié)調(diào)等，給患者家庭和社會(huì)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)壓力[3-4]。腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)是一個(gè)進(jìn)展性的動(dòng)態(tài)過程，臨床主要采用康復(fù)訓(xùn)練、藥物療法和心理疏導(dǎo)等進(jìn)行干預(yù)[5]。但這些方法均存在有限性和異質(zhì)性，通常不能滿足大多數(shù)患者完全自主恢復(fù)的需求。目前，各種創(chuàng)新的神經(jīng)康復(fù)策略不斷出現(xiàn)，旨在提高神經(jīng)的可塑性，改善運(yùn)動(dòng)功能。電刺激作為一種新型神經(jīng)-肌肉調(diào)控手段為腦卒中患者的康復(fù)提供新途徑。其利用低頻或高頻脈沖信號(hào)輸出作用在軀體特定部位調(diào)節(jié)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)信號(hào)傳遞，促進(jìn)神經(jīng)可塑性，達(dá)到改善患者運(yùn)動(dòng)功能的目的。目前，電刺激在急性腦卒中和慢性腦卒中治療中均具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值和潛力?，F(xiàn)就電刺激在腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能障礙治療中的研究進(jìn)展予以綜述。

1 腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能障礙的發(fā)病機(jī)制

腦卒中后患者表現(xiàn)為肌肉無力、肌肉協(xié)調(diào)障礙、肌肉疲勞運(yùn)動(dòng)障礙、偏癱等癥狀，可能的發(fā)病機(jī)制包括①大腦皮質(zhì)的興奮性改變：腦卒中后局部缺血或出血導(dǎo)致大腦血液供應(yīng)中斷，進(jìn)而致運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的放電頻率減少、興奮性改變。有研究表明，腦卒中后大腦半球內(nèi)部以及大腦半球之間的興奮性和抑制性通路連接紊亂，導(dǎo)致易興奮的運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)組織損害和髓鞘脫失，從而影響運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)輸出[6]。②皮質(zhì)脊髓束傳導(dǎo)及脊髓通路損傷：腦卒中后皮質(zhì)脊髓束傳導(dǎo)信號(hào)中斷、軸突傳遞失調(diào)、營養(yǎng)輸入缺失甚至脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元募集失調(diào)，導(dǎo)致脊髓通路在感覺輸入和肌肉收縮模式中產(chǎn)生異常，進(jìn)一步導(dǎo)致患者的運(yùn)動(dòng)控制障礙[7]。③肌肉纖維重組：腦卒中可引起肌肉纖維構(gòu)成的重組，包括肌肉選擇性萎縮、Ⅱ型肌纖維減少、Ⅰ型肌纖維肥大和運(yùn)動(dòng)單位尺寸增大。其可能的原因?yàn)椋孩倏缤挥|運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)單位去神經(jīng)支配，進(jìn)而導(dǎo)致肌纖維特性改變；②代償性運(yùn)動(dòng)策略和失用性肌萎縮[8]。

2 電刺激在腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能障礙治療中的應(yīng)用

根據(jù)治療裝置植入方式的不同，臨床電刺激治療腦卒中可分為侵入式電刺激和非侵入式電刺激。侵入式電刺激主要包括：①腦深部電刺激(deep brain stimulation，DBS)，可將電脈沖傳遞至特定的大腦區(qū)域，以減輕運(yùn)動(dòng)障礙的震顫；②脊髓電刺激，發(fā)送電流給脊髓神經(jīng)抑制疼痛信號(hào)或改善神經(jīng)功能；③神經(jīng)肌肉電刺激(neuromuscular electrical stimulation，NMES)，刺激完整的下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元激活癱瘓或麻痹的肌肉。非侵入式電刺激主要包括經(jīng)皮神經(jīng)電刺激(transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS)和經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)，TENS通過電流刺激皮膚表面，使神經(jīng)纖維受到一定的刺激；tDCS則以弱直流電(1～2 mA)刺激頭皮，根據(jù)電極的極性，激發(fā)或抑制皮質(zhì)興奮性。其中，DBS、NMES、tDCS和TENS四種電刺激方法在臨床的應(yīng)用相對(duì)成熟[9-10]。

2.1DBS DBS是一種公認(rèn)、安全的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，通過在腦內(nèi)植入神經(jīng)刺激器(即腦起搏器)，將電脈沖發(fā)送至腦內(nèi)特定核團(tuán)，從而治療各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。目前，DBS已廣泛應(yīng)用于帕金森病、癲癇、肌張力障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、抑郁癥等疾病的治療。DBS可通過刺激丘腦底核和蒼白球內(nèi)側(cè)部治療帕金森病以及肌張力障礙[11]；通過刺激丘腦前核和海馬治療癲癇和運(yùn)動(dòng)障礙[12]；通過刺激亞屬前扣帶附近的白質(zhì)區(qū)域、腹側(cè)內(nèi)囊/腹側(cè)紋狀體治療抑郁癥等精神系統(tǒng)疾病[13]。

DBS應(yīng)用于腦卒中患者的康復(fù)治療主要是改善患者神經(jīng)源性疼痛，促進(jìn)患者運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)。DBS刺激靶點(diǎn)的選擇是運(yùn)動(dòng)功能調(diào)控首先要解決的問題。研究發(fā)現(xiàn)，DBS直接靶向?qū)?cè)內(nèi)囊后肢可改善腦卒中患者運(yùn)動(dòng)功能障礙[14-16]。內(nèi)囊后肢可介導(dǎo)軀體中特定組織的皮質(zhì)脊髓束，將重要信息從初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)M1區(qū)傳遞至脊髓中下行運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，控制高級(jí)中樞肌肉收縮能力，對(duì)肌肉麻痹和痙攣的調(diào)節(jié)有重要作用。如Elias等[17]的研究納入20例腦卒中后痙攣性輕癱患者，其中14例患者進(jìn)行了內(nèi)囊后肢DBS治療，在治療過程中有11例患者的運(yùn)動(dòng)功能在一定程度上得到恢復(fù)，且手術(shù)植入無并發(fā)癥。小腦齒狀核是小腦-丘腦-皮質(zhì)通路的起點(diǎn)，可介導(dǎo)小腦至丘腦向皮質(zhì)投射，參與調(diào)控皮質(zhì)興奮性、可塑性，對(duì)運(yùn)動(dòng)功能的康復(fù)有積極影響[18]。Wathen等[19]招募嚴(yán)重上肢運(yùn)動(dòng)功能障礙缺血性腦卒中患者，開展小腦齒狀核DBS治療腦卒中的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)通過磁共振成像、代謝成像、局部場電位記錄等輔助措施發(fā)現(xiàn)，采用物理康復(fù)與DBS相結(jié)合的方法可改善缺血性腦卒中所致的上肢偏癱，為臨床小腦DBS治療腦卒中提供參考。此外，Wu等[20]對(duì)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)缺血大鼠進(jìn)行小腦齒狀核DBS治療發(fā)現(xiàn)，小腦齒狀核DBS結(jié)合運(yùn)動(dòng)康復(fù)訓(xùn)練可促進(jìn)側(cè)腦室下區(qū)神經(jīng)發(fā)生，從而促進(jìn)腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)。另有文獻(xiàn)報(bào)道，DBS腹側(cè)中核可較大程度緩解腦卒中患者的震顫問題，且療效與患者年齡、震顫持續(xù)時(shí)間、起病年齡及隨訪時(shí)間均無關(guān)[21]。可見，DBS在腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)方面具有較大潛力。但目前的研究仍處于初步探索階段，未來還需對(duì)電刺激技術(shù)(包括靶點(diǎn)探索及作用機(jī)制)進(jìn)行深入研究。

2.2NMES 早在1964年就有關(guān)于NMES治療腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能障礙的文獻(xiàn)報(bào)道[22]。腦卒中和脊髓損傷均會(huì)損害上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和(或)其輸出的運(yùn)動(dòng)通路，導(dǎo)致上/下肢癱瘓。而NMES可以通過刺激失去自主運(yùn)動(dòng)功能的神經(jīng)元，使其恢復(fù)自主運(yùn)動(dòng)，減少偏癱患者的上/下肢運(yùn)動(dòng)功能障礙或手部運(yùn)動(dòng)功能損傷[23]。NMES一般將電極放置于目標(biāo)肌肉、支配目標(biāo)肌肉的神經(jīng)、肌肉表面附近或肌肉上方皮膚的運(yùn)動(dòng)點(diǎn)，施加低頻脈沖電流刺激；其通常應(yīng)用頻率為12～50 Hz、脈沖振幅為0～100 mA或脈沖寬度為0～300 ms的電流刺激調(diào)節(jié)誘發(fā)肌肉收縮的強(qiáng)度，改善肌功能[24-25]。Rosewilliam等[26]通過對(duì)66例失去上肢功能的腦卒中患者行前臂背側(cè)腕部伸肌NMES證實(shí)，NMES腕部伸肌可增加患者的腕部伸展和抓握的肌肉強(qiáng)度，但對(duì)腕部的活動(dòng)范圍無顯著改善。Yang等[27]應(yīng)用踝關(guān)節(jié)背屈肌或足屈肌NMES治療腦卒中患者的下肢運(yùn)動(dòng)功能障礙發(fā)現(xiàn)，NMES踝關(guān)節(jié)背屈肌可提高患者的步行能力，改善步態(tài)對(duì)稱性。另外，某些物理治療聯(lián)合NMES具有更好的療效。Xu等[28]將69例腦卒中足下垂患者隨機(jī)分為三組，其中對(duì)照組行常規(guī)康復(fù)治療；鏡像治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上行彎曲和伸展腳踝訓(xùn)練，同時(shí)用鏡子觀察腿部鏡像內(nèi)運(yùn)動(dòng)反射情況；鏡像治療+NMES組則在鏡像治療組的基礎(chǔ)上再增加每周5 d，每天0.5 h的神經(jīng)肌肉電刺激(頻率為50 Hz，強(qiáng)度為10 mA)，持續(xù)治療4周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在10米步行測試中，鏡像治療+NMES組患者的表現(xiàn)較單純鏡像治療組更好，患者步行能力顯著提高且痙攣減少。由此可見，長期NMES治療(持續(xù)6周以上)或與其他干預(yù)措施聯(lián)合使用，均可顯著改善腦卒中患者的步態(tài)、行走速度、下肢平衡、肌肉痙攣等，但目前尚缺乏對(duì)NMES的分期分型及長時(shí)間的隨訪研究。

目前，NMES減少運(yùn)動(dòng)損傷和活動(dòng)受限的機(jī)制尚未明確，可能是外周和中樞效應(yīng)共同作用的結(jié)果。NMES的外周效應(yīng)包括加強(qiáng)肌肉收縮力和抗疲勞、減輕水腫、將快收縮易疲勞的Ⅱ型糖酵解肌纖維轉(zhuǎn)化為慢收縮抗氧化的Ⅰ型肌纖維、增加動(dòng)脈血流量和舒張內(nèi)皮依賴性皮膚血管；中樞效應(yīng)則主要是通過增強(qiáng)皮質(zhì)興奮性，確保突觸前和突觸后活動(dòng)同步，引起感覺運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)長期增強(qiáng)，進(jìn)而導(dǎo)致功能性皮質(zhì)重組，促進(jìn)運(yùn)動(dòng)再學(xué)習(xí)等[25]。

2.3tDCS tDCS是一種通過浸泡鹽水的海綿的表面電極傳遞恒定、低強(qiáng)度直流電，調(diào)節(jié)大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性的非侵入性電刺激技術(shù)[29-30]。與其他電刺激相比，tDCS對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的刺激更安全、高效，在神經(jīng)康復(fù)領(lǐng)域內(nèi)有廣闊的應(yīng)用前景。磁共振成像檢查發(fā)現(xiàn)，接受tDCS的腦卒中患者大腦未出現(xiàn)組織水腫、血腦屏障失衡以及腦組織結(jié)構(gòu)改變等[31]。tDCS主要通過3種不同的電極放置方式調(diào)控大腦神經(jīng)元靜息電位的變化：①陽極電極放置在大腦的假定感興趣區(qū)域(如病變位置的初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì))，陰極電極放置在對(duì)側(cè)眼眶上方(陽極刺激)；②陰極電極放置在大腦的假定感興趣區(qū)域，陽極電極放置在對(duì)側(cè)眼眶上方(陰極刺激)；③陽極刺激和陰極刺激同時(shí)應(yīng)用，陽極放在同側(cè)病變的假定感興趣區(qū)域，陰極放在對(duì)側(cè)感興趣區(qū)域(雙側(cè)大腦半球刺激)。一般情況下，陽極刺激可導(dǎo)致皮質(zhì)興奮性增加，而陰極刺激可導(dǎo)致皮質(zhì)興奮性降低。

臨床試驗(yàn)證明，tDCS對(duì)慢性或急性期腦卒中患者運(yùn)動(dòng)功能障礙的康復(fù)均有促進(jìn)作用[32]。Rocha等[33]將20例慢性腦卒中患者分為陽極tDCS組、陰極tDCS組和對(duì)照組，其中對(duì)照組只進(jìn)行上肢重復(fù)性任務(wù)訓(xùn)練，陽極tDCS組和陰極tDCS組每周行3次tDCS，并在第4周療程結(jié)束時(shí)進(jìn)行上肢運(yùn)動(dòng)功能Fugl-Meyer評(píng)估。結(jié)果顯示，只有陽極tDCS組患者的Fugl-Meyer評(píng)分提高、患者運(yùn)動(dòng)功能顯著改善。陰極tDCS在改善腦卒中患者的日常生活能力和手臂功能方面均具有一定作用，但其有效性取決于皮質(zhì)脊髓束的完整性[34]。Bornheim等[34]對(duì)急性腦卒中發(fā)作后1個(gè)月內(nèi)的患者行重復(fù)性tDCS治療(陽極tDCS，每天20 min，每周5次)，并隨訪1年，然后對(duì)患者進(jìn)行Wolf運(yùn)動(dòng)功能測試、上/下肢部分Fugl-Meyer評(píng)估和體感測試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)tDCS后患者運(yùn)動(dòng)功能顯著改善。Au-Yeung等[35]將10例慢性腦卒中手功能受損患者隨機(jī)分為陽極tDCS組、陰極tDCS組和假手術(shù)組，結(jié)果顯示，經(jīng)過每天20 min，連續(xù)5 d的治療后，陰極tDCS組患者的Purdue釘板測試評(píng)分低于陽極tDCS組和假手術(shù)組，提示陰極tDCS可增強(qiáng)麻痹手的捏力，提高腦卒中后輕度至中度手功能受損患者的手指靈活度。研究還發(fā)現(xiàn)，根據(jù)腦卒中的嚴(yán)重程度和腦卒中區(qū)域范圍采用個(gè)體化的tDCS方案，可將tDCS療效的個(gè)體間差異降至最低[30]。但目前臨床尚缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或系統(tǒng)性評(píng)價(jià)等證明陰極tDCS的可行性。

有學(xué)者認(rèn)為，腦卒中后對(duì)側(cè)大腦半球的抑制可影響病變側(cè)大腦半球皮質(zhì)興奮性，加重癱瘓肢體損傷，因此通過tDCS抑制對(duì)側(cè)大腦半球活動(dòng)的興奮性激活，有助于腦卒中幸存者的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)[36]。也有學(xué)者認(rèn)為，對(duì)側(cè)大腦半球的皮質(zhì)興奮性可以補(bǔ)償同側(cè)大腦半球受損的功能，因此通過tDCS增加對(duì)側(cè)大腦半球的活動(dòng)，有助于患者運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)[37]?？梢?，tDCS改善腦卒中患者運(yùn)動(dòng)功能的機(jī)制還有待進(jìn)一步明確。

2.4TENS TENS是一種通過放置在皮膚上的電極刺激周圍神經(jīng)提供感覺纖維輸入而引起肌肉收縮的電刺激方式，具有無痛、無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、操作方便的優(yōu)點(diǎn)[38]。與NMES刺激運(yùn)動(dòng)纖維不同，TENS刺激軀體感覺纖維。TENS通過激活阿片肽和γ-氨基丁酸及其受體，干擾脊髓水平痛覺輸入的傳遞，減少上行脊髓丘腦束輸入，使疼痛減輕[39-40]。研究發(fā)現(xiàn)，TENS對(duì)腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能障礙康復(fù)也有一定效果，尤其是腦卒中患者的運(yùn)動(dòng)、感覺、肩痛、偏癱、吞咽障礙、尿失禁等問題[41]。Yen等[42]將TENS電極貼在急性腦卒中患者的下肢脛前肌和股四頭肌運(yùn)動(dòng)點(diǎn)上(每周5 d，每天30 min，持續(xù)2周)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者的體位評(píng)估量表評(píng)分和功能獨(dú)立性測量分?jǐn)?shù)均顯著增加。TENS設(shè)備攜帶方便，治療過程簡單、可行，患者在治療過程中可自由活動(dòng)。Park等[43]選取34例慢性腦卒中后伴有痙攣的患者，于患肢四頭肌和腓腸肌行TENS治療(頻率100 Hz、脈沖寬度200 μs，刺激時(shí)間30 min)，并于治療前1周和治療后1周分別測量患者痙攣度、靜態(tài)和動(dòng)態(tài)平衡以及步態(tài)能力。結(jié)果顯示，TENS治療后患者患肢的痙攣狀態(tài)、靜態(tài)和動(dòng)態(tài)平衡(前后搖擺和旁側(cè)搖擺)均顯著改善，表明TENS可有效促進(jìn)步長和步頻恢復(fù)，增加下肢軀體感覺功能，提高站立姿勢的穩(wěn)定性。Kwong等[44]將80例慢性腦卒中患者隨機(jī)分為單側(cè)腓總神經(jīng)TENS聯(lián)合任務(wù)導(dǎo)向訓(xùn)練組和雙側(cè)腓總神經(jīng)TENS聯(lián)合任務(wù)導(dǎo)向訓(xùn)練組，結(jié)果顯示，雙側(cè)腓總神經(jīng)TENS聯(lián)合任務(wù)導(dǎo)向訓(xùn)練治療組患者的運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)評(píng)分、階躍評(píng)分和Berg平衡量表評(píng)分均高于單側(cè)腓總神經(jīng)TENS聯(lián)合任務(wù)導(dǎo)向訓(xùn)練組，表明TENS聯(lián)合任務(wù)導(dǎo)向訓(xùn)練可提高局部踝關(guān)節(jié)力量以及下肢協(xié)調(diào)、平衡和活動(dòng)能力。但由于目前TENS治療腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能障礙的臨床研究樣本量較小，且隨訪時(shí)間較短，因此無法確定其長期的延滯效應(yīng)。

關(guān)于TENS的作用機(jī)制，有研究表明，TENS可增加受刺激部位的皮質(zhì)-運(yùn)動(dòng)興奮性，改變感覺和運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)圖譜；可促進(jìn)中樞神經(jīng)可塑性，通過影響α運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的興奮性和觸發(fā)感覺運(yùn)動(dòng)重組，抑制痙攣狀態(tài)；還可通過促進(jìn)有效的運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)改善運(yùn)動(dòng)功能[45]。但TENS如何通過皮膚和本體感覺輸入促進(jìn)上肢運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)仍需要進(jìn)一步研究。

3 小 結(jié)

電刺激作為新型神經(jīng)調(diào)控技術(shù)在治療腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能妨礙方面具有重要作用。DBS、NMES、tDCS和TENS等治療方法分別通過電流刺激腦部核團(tuán)、特定肌肉群、大腦皮質(zhì)和皮膚表面的不同部位調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動(dòng)，達(dá)到治療腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能障礙的目的。但腦卒中引發(fā)的運(yùn)動(dòng)功能障礙具有異質(zhì)性、個(gè)體易感性，且目前腦卒中后肢體障礙所涉及的復(fù)雜修復(fù)機(jī)制和有效治療時(shí)間窗等也尚未明確，因此給包括電刺激在內(nèi)的康復(fù)治療策略的研發(fā)帶來巨大挑戰(zhàn)。目前腦卒中患者電刺激治療的時(shí)間和部位、刺激參數(shù)(頻率、強(qiáng)度、時(shí)間等)以及刺激同時(shí)聯(lián)合的康復(fù)治療方案等差異均較大，同時(shí)各種電刺激儀的研究設(shè)計(jì)、電極放置方式、導(dǎo)聯(lián)數(shù)目和測量指標(biāo)等也各有側(cè)重。因此，未來還需進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化的多中心試驗(yàn)，以更好地驗(yàn)證電刺激治療的臨床療效，同時(shí)還應(yīng)合理優(yōu)化物理治療方案，從最佳靶點(diǎn)、療效、安全性、經(jīng)濟(jì)性等方面滿足患者的個(gè)性化需求。