賴(lài) 娜，龐雅玲，王養(yǎng)維

（1.延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院,陜西延安 716000；2.陜西省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，西安 710068）

在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，無(wú)論男性還是女性，非同日兩次測(cè)得的空腹血尿酸水平超過(guò)420μmol/L，即稱(chēng)為高尿酸血癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)[1]，目前中國(guó)高尿酸血癥的患病率是13.3%，已成為繼糖尿病之后又一常見(jiàn)代謝性疾病。高尿酸血癥（hyperuricemia,HUA）不一定會(huì)出現(xiàn)臨床癥狀，當(dāng)體內(nèi)血尿酸過(guò)高，沉積在關(guān)節(jié)、組織中會(huì)引起痛風(fēng)。但是，除了與痛風(fēng)密切相關(guān)外，也有越來(lái)越多的證據(jù)表明血尿酸（serum uric acid,SUA）與心血管疾病、慢性腎臟病、糖尿病等疾病相關(guān)[2]。目前，還有許多人對(duì)高尿酸血癥的認(rèn)識(shí)還局限在痛風(fēng)這個(gè)水平。本文就高尿酸血癥與多系統(tǒng)疾病之間的聯(lián)系作一綜述，旨在為臨床研究及治療提供理論依據(jù)。

1 尿酸的代謝

尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，80%由人體細(xì)胞代謝產(chǎn)生，20%從食物中獲得[3]。大約70%的尿酸通過(guò)腎臟排泄，只有30%通過(guò)腸道及膽道排泄[4]。在腎臟和腸道中，主要參與尿酸代謝的蛋白分別是尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（URAT1）和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9（GLUT9），而尿酸排出困難的主要原因是其水溶性差，大多數(shù)動(dòng)物，因其體內(nèi)的尿素酶能將尿酸氧化為尿囊素，尿囊素的水溶性是尿酸的100 倍，因此能將尿酸有效地排出體外[5-6]。然而，進(jìn)化論的觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為，人體內(nèi)適度存留的尿酸，增加了鹽的敏感性，并可能在缺乏鹽的環(huán)境中維持了血壓穩(wěn)定，這是人類(lèi)從爬行類(lèi)動(dòng)物轉(zhuǎn)變?yōu)橹绷⑿凶弑夭豢缮俚某煞諿7]。因此，人、猩猩和長(zhǎng)臂猿等人科動(dòng)物的尿酸氧化酶基因大約在1 000～2 200 萬(wàn)年前就已經(jīng)失活，導(dǎo)致尿酸在體內(nèi)聚集[8]。可是面對(duì)當(dāng)今這個(gè)物質(zhì)極大豐富的時(shí)代，人體內(nèi)存留過(guò)多的尿酸，反而會(huì)增加患病風(fēng)險(xiǎn)。

2 血尿酸與多系統(tǒng)疾病之間的關(guān)系

2.1 與心血管疾病之間的關(guān)系 流行病學(xué)表明[9-10]，高尿酸血癥與心血管疾病之間存在關(guān)聯(lián)，包括冠心病、心衰、高血壓等疾病。近期一項(xiàng)包含超過(guò)100萬(wàn)例研究對(duì)象的meta分析顯示[11]，較高水平的SUA 是心血管疾?。╟ardiovasculardisease,CVD）死亡率增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，SUA與CVD 死亡風(fēng)險(xiǎn)之間存在正的劑量-反應(yīng)關(guān)系,與男性相比，女性的關(guān)系更強(qiáng)，當(dāng)SUA大于6mg/dl 時(shí)，這種正向關(guān)系更穩(wěn)定。分析其機(jī)制可能與下列因素有關(guān)：①尿酸可以通過(guò)炎癥反應(yīng)，使得血管內(nèi)皮功能受損，最終減慢冠狀動(dòng)脈血流速度[12]；②尿酸鹽晶體本身有一定的危害作用，沉積在血管壁，損傷內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，從而誘導(dǎo)并加速動(dòng)脈粥樣硬化[13]；③高水平的尿酸通過(guò)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、血管平滑肌細(xì)胞增殖刺激腎素血管緊張素系統(tǒng)，抑制內(nèi)皮一氧化氮的釋放，使得微血管損傷，腎臟血管收縮，最終導(dǎo)致動(dòng)脈硬化和高血壓的發(fā)生[14]。

冠狀動(dòng)脈造影 (coronary angiogram CAG) 被公認(rèn)為是診斷冠狀動(dòng)脈病變的金標(biāo)準(zhǔn),該方法可直接判斷冠脈的狹窄程度，但因其具有創(chuàng)傷性、可重復(fù)性差、費(fèi)用昂貴等缺點(diǎn),導(dǎo)致臨床應(yīng)用受限[15]。血尿酸水平是一種簡(jiǎn)單無(wú)創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)有效的指標(biāo)。劉華等[16]根據(jù)冠脈病變SYNTAX 評(píng)分對(duì)冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)分，研究結(jié)果顯示高SYNTAX 評(píng)分的冠心病患者血UA水平較高，且與冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，證實(shí)UA 是冠心病患者冠狀動(dòng)脈病變程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。唐寶華等[17]將冠脈造影結(jié)果，按照美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(ACC/AHA) 評(píng)分法進(jìn)行評(píng)價(jià)后發(fā)現(xiàn)，血清尿酸水平與ACC/AHA 積分正相關(guān)，提示SUA與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度有關(guān),而與其病變支數(shù)無(wú)關(guān)，這一結(jié)果與GUO 等[18]的研究不完全一致,他們的研究提示血尿酸水平不僅與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度有關(guān),且與其病變支數(shù)有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)[19]血尿酸水平與心衰之間也存在劑量-效應(yīng)關(guān)系，血尿酸每增加1mg/dl，發(fā)生心力衰竭的幾率就增加19%。然而KANBAY 等[20]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于單純的心衰患者，降尿酸治療會(huì)增加全因和心血管死亡率的風(fēng)險(xiǎn)，但是對(duì)于并發(fā)有高尿酸血癥的心衰患者，降低尿酸治療則會(huì)降低風(fēng)險(xiǎn)。高尿酸血癥會(huì)增加高血壓發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)[21-22]。CICERO 等[23]通過(guò)檢測(cè)未治療高血壓組、未控制高血壓組及對(duì)照組血清中SUA水平，發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療和控制不良的高血壓患者SUA水平明顯高于對(duì)照組，這可能是降壓治療中血壓控制較差的另一個(gè)原因。提示及時(shí)評(píng)估SUA水平及有效控制高尿酸血癥對(duì)高血壓患者有一定意義，特別是對(duì)那些抗高血壓治療反應(yīng)不佳的患者。DE BECKER等[24]研究指出對(duì)于有高血壓前期或高血壓家族史的兒童和年輕人，尤其是在并發(fā)有肥胖、糖尿病的情況下，建議監(jiān)測(cè)并保持血尿酸水平低于正常上限，其中兒童、青年女性、青年男性應(yīng)分別將血尿酸水平控制在330，360 和415μmol/L。

2.2 與慢性腎臟病之間的關(guān)系 近年來(lái)，許多觀(guān)察性研究調(diào)查了普通人群和患有慢性腎臟病患者中血尿酸水平與慢性腎病的相關(guān)性。

很多研究表明高尿酸血癥是新發(fā)慢性腎臟?。╟hronic kidney disease,CKD）[25]、進(jìn)展性CKD[26-27]和CKD 相關(guān)死亡率[28]的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究[29]評(píng)估了居住在中國(guó)的社區(qū)老年人中SUA 和CKD之間的關(guān)系，在排除年齡、血糖、高血壓、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)和體質(zhì)指數(shù)（BMI）等其他潛在混雜因素之后，發(fā)現(xiàn)高尿酸與CKD 風(fēng)險(xiǎn)增加之間存在性別差異，女性高尿酸血癥與CKD之間的關(guān)聯(lián)比男性強(qiáng)。這種性別差異可能是雌激素的影響，雌激素通過(guò)抑制尿酸鹽重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（URAT1）、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9（GLUT9）、尿酸外排轉(zhuǎn)運(yùn)體ATP 結(jié)合盒亞家族G 成員2（ABCG2）蛋白質(zhì)水平，促進(jìn)腎尿酸排泄并降低SUA水平。SRIVASTAVA 等[30]對(duì)3 885例慢性腎功能不全隊(duì)列（CRIC）中CKD Ⅱ～Ⅳ期患者的血清尿酸濃度進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)在初始eGFR＞45ml/min·（1.73 m2）的患者中，尿酸水平是進(jìn)展為透析或移植的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。UCHIDA 等[31]分析后表明，對(duì)于CKD患者SUA 的目標(biāo)值應(yīng)低于420μmol/L，以抑制向終末期腎臟疾病的進(jìn)展。高尿酸血癥影響慢性腎臟病的機(jī)制有：①尿酸晶體黏附在腎小管上皮細(xì)胞表面，引起管腔阻塞以及誘發(fā)炎癥反應(yīng)[32-33]；②誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙，腎血管阻力升高，腎血流減少，改變腎血流動(dòng)力學(xué)[34]；③直接作用于腎間質(zhì)，導(dǎo)致纖維化[35]。

然而，關(guān)于尿酸與慢性腎臟病之間的研究并不總是一致的。在一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中，CHINI 等[36]對(duì)1 094例巴西工人進(jìn)行了研究，隨訪(fǎng)5年后得出UA水平與新發(fā)CKD 無(wú)關(guān)的結(jié)論。此外，研究發(fā)現(xiàn)[37]在III～V 期CKD患者中，UA水平與腎功能下降率不相關(guān)，III～V 期CKD患者的UA水平與開(kāi)始腎臟替代治療（RRT）的時(shí)間也無(wú)顯著關(guān)系。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)[38]，與安慰劑相比，在慢性腎病和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高的患者中，別嘌呤醇治療并不能減緩eGFR 的下降。KIMURA 等[39]對(duì)443例CKD Ⅲ期患者隨機(jī)分配接受非布索坦(黃嘌呤氧化酶的非嘌呤抑制劑)或安慰劑治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2年的尿酸鹽降低治療（urate-lowering therapy,ULT）并沒(méi)有緩解慢性腎病的進(jìn)展。

2.3 與糖尿病之間的關(guān)系 有關(guān)研究顯示[40]，高尿酸血癥通過(guò)加劇胰島素抵抗和胰島β 細(xì)胞功能缺陷，誘發(fā)和加重了糖代謝紊亂。高尿酸血癥不僅可以影響糖尿病及其慢性并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的多個(gè)環(huán)節(jié)[41]，還與糖尿病前期有一定關(guān)系，國(guó)內(nèi)學(xué)者郝盼蕊等[42]研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸升高伴隨著糖尿病前期（Pre-DM）患病風(fēng)險(xiǎn)增加，提示臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)在血尿酸水平升高（≥300μmol/L）的人群中進(jìn)行Pre-DM 的篩查，并對(duì)其進(jìn)行必要的健康教育。

ZHU 等[43]研究發(fā)現(xiàn)尿酸通過(guò)Notch 信號(hào)通路在高糖條件下促進(jìn)人視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡和ICAM-1，IL6，MCP-1，TNF-a 等炎癥因子的表達(dá)，因此高尿酸血癥通過(guò)增加Notch 信號(hào)通路的活性促進(jìn)糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)展。Notch 信號(hào)通路成為了糖尿病視網(wǎng)膜病變的潛在治療靶點(diǎn)。最近一項(xiàng)關(guān)于血清尿酸水平在T2DM 患者視網(wǎng)膜病變（DR）發(fā)病中的預(yù)測(cè)作用的研究結(jié)果顯示[44]，SUA與DR呈正相關(guān)，并通過(guò)對(duì)402例T2DM 且無(wú)DR 的患者隨訪(fǎng)5年后發(fā)現(xiàn)，T2DM 患者SUA 304.0μmol/L，可能作為T(mén)2DM 患者發(fā)生DR 的一個(gè)閾值。UA 導(dǎo)致DR 的機(jī)制可能包括有：①UA 的促氧化,促炎作用；②UA 促進(jìn)胰島素抵抗；③UA 促進(jìn)細(xì)胞Notch 信號(hào)通路活化。李紅艷等[45]研究發(fā)現(xiàn)，在血清中尿酸通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能的失調(diào)、血管平滑肌細(xì)胞的增殖、腎小球小動(dòng)脈的損傷以及腎小動(dòng)脈管壁的增厚等方面影響著糖尿病腎病，提示血清尿酸水平可以作為判斷糖尿病腎病的出現(xiàn)及蛋白尿嚴(yán)重程度的指標(biāo)。糖尿病周?chē)窠?jīng)病變與高水平的血尿酸也存在一定的相關(guān)性，一項(xiàng)病例對(duì)照研究[46]顯示，并發(fā)有糖尿病周?chē)窠?jīng)病變者的平均血尿酸為4.70±0.96 mg/dl，而未并發(fā)者為4.36±0.89mg/dl。YE 等[47]研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸是中國(guó)女性糖尿病足潰瘍的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

高尿酸血癥不但促進(jìn)胰島β 細(xì)胞功能衰竭，而且可以誘發(fā)和加重糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病足病等一系列慢性并發(fā)癥的發(fā)生，發(fā)展。

2.4 與銀屑病之間的關(guān)系 銀屑病是一種遺傳相關(guān)的免疫介導(dǎo)的疾病，表現(xiàn)在皮膚和（或）關(guān)節(jié)[48]。銀屑病的病因通常被認(rèn)為與氣候、陽(yáng)光照射以及種族相關(guān)[49]。1958年，LEA 等[50]首次提出銀屑病可能與高尿酸血癥有關(guān)。此后，多項(xiàng)研究也報(bào)道了銀屑病患者的SUA水平高于對(duì)照組[51-53]。LI 等[54]進(jìn)行薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，這種相關(guān)性存在種族/地區(qū)依賴(lài)性模式，來(lái)自西歐的銀屑病患者更容易患高尿酸血癥。LAI 等[55]對(duì)香港銀屑病關(guān)節(jié)炎（PsA）患者調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，超重PsA 患者更容易患高尿酸血癥。

2.5 與神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間的研究 在某些情況下尿酸對(duì)人體有保護(hù)作用。尤其是在阿爾茨海默氏?。ˋD）和帕金森病(PD)中，UA 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)機(jī)制包括：①尿酸能有效降低體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平；②尿酸可降低腦脊液β-淀粉樣蛋白（Aβ）水平；③血清尿酸可以降低糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）活性、增強(qiáng)絲氨酸/蘇氨酸激酶(AKT)活性，進(jìn)而減少多巴胺能神經(jīng)元的丟失，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[56-58]。一項(xiàng)小鼠實(shí)驗(yàn)[59]也印證了這一觀(guān)點(diǎn)，通過(guò)腹腔注射MPTP 誘導(dǎo)小鼠發(fā)生PD，小鼠分別用尿酸或生理鹽水處理13 天之后，觀(guān)察發(fā)現(xiàn)尿酸改善PD 小鼠的行為表現(xiàn)和認(rèn)知能力。尿酸的作用機(jī)制可能是通過(guò)Nrf2-ARE 信號(hào)通路抑制海馬IL-1b 的表達(dá)，降低血清和海馬白細(xì)胞介素-1b（IL-1b），IL-6和腫瘤壞死因子-a（TNF-a）水平，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。有研究發(fā)現(xiàn)[60]，吉蘭巴雷綜合征(GBS)患者的血清UA 較健康對(duì)照組明顯降低，證明高尿酸是GBS 患者的保護(hù)因素。LEI 等[61]研究認(rèn)為SUA水平與缺血性卒中的預(yù)后有顯著的正相關(guān)。國(guó)外一項(xiàng)研究[62]顯示，血尿酸水平與急性缺血性卒中患者的預(yù)后不良之間呈U 形關(guān)系，當(dāng)SUA 處于340～410μmol/L 的范圍時(shí)，患者預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)最低。

3 總結(jié)及展望

綜上所述，除了作為痛風(fēng)指標(biāo)之外，尿酸與多種疾病相關(guān)，高尿酸血癥可以涉及多學(xué)科、多專(zhuān)業(yè)，是多系統(tǒng)受累的全身性疾病。我們不能簡(jiǎn)單地將尿酸視為一種代謝廢物，尿酸在有些疾病中可能發(fā)揮了毒性作用，同時(shí)疾病的發(fā)生發(fā)展與血尿酸水平也有一定的關(guān)系，相反地在有些疾病中卻具有保護(hù)作用，而目前還沒(méi)有統(tǒng)一的定論。當(dāng)高尿酸血癥并發(fā)心腦血管疾病、糖尿病、慢性腎臟病等疾病時(shí)，血尿酸水平應(yīng)控制在什么范圍仍需要大量的研究來(lái)指導(dǎo)臨床。