萬光明 薛瑢

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)轉(zhuǎn)型、人口增長、飲食習(xí)慣和生活方式等的改變，全世界糖尿病患病率正在逐年增加。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2019年全球20～79歲的糖尿病患者約4.63 億人，預(yù)計(jì)至2045年將增加到7億人[1]。糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病中最常見和最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，是糖尿病終末器官損害的眼部表現(xiàn)。DR的主要病理變化是毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、基底膜增厚和周細(xì)胞選擇性丟失，進(jìn)而導(dǎo)致微血管瘤形成、血管通透性增加以及血-視網(wǎng)膜屏障功能破壞，最終引起視網(wǎng)膜毛細(xì)血管閉塞、新生血管形成，除了微血管病變之外，還伴有炎癥及神經(jīng)變性發(fā)生。近年來，DR在眼科臨床工作中所占比例不斷上升，DR患者甚至達(dá)到或超過了眼底病醫(yī)生日常工作量的一半。由于DR導(dǎo)致的視力障礙和失明不僅嚴(yán)重威脅糖尿病患者的生活質(zhì)量，同時(shí)給患者家庭和社會(huì)帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。提升對(duì)DR流行病學(xué)的認(rèn)知，重視DR的早期防控，規(guī)范DR的治療策略，對(duì)防止DR發(fā)生、降低DR致盲率至關(guān)重要。

1 DR的流行病學(xué)現(xiàn)狀

隨著糖尿病患病率不斷上升，人口老齡化和糖尿病患者預(yù)期壽命的增加，DR已成為導(dǎo)致成年人失明和中重度視力障礙的主要病因之一[2]。來自全球35項(xiàng)基于糖尿病人群的研究數(shù)據(jù)顯示，目前，全世界DR總體患病率約為34.6%，DR患病風(fēng)險(xiǎn)隨糖尿病病程的增加而逐漸增大，由DR導(dǎo)致的失明人數(shù)占所有盲人病例的2.6%，并且每年還在以8000例新發(fā)失明病例的速度增長[3-4]。2型糖尿病患者DR患病率為25.2%，進(jìn)展至增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變(PDR)者占3.0%，1型糖尿病患者較2型糖尿病患者更易發(fā)生DR，其DR及PDR患病率分別為77.3%和32.4%[5]。不同國家和地區(qū)的DR患病率存在一定差異，在歐洲地區(qū)，36.5%～93.6%的1型糖尿病患者和28.5%～40.3%的2型糖尿病患者患有DR，大多數(shù)亞洲國家報(bào)道的糖尿病人群中DR患病率為12.1%～23.0%[5-7]。在中國普通人群中DR患病率為1.3%，糖尿病人群中DR總體患病率為23.0%，中國農(nóng)村地區(qū)的DR患病率高于城市地區(qū)(分別為29.1%、18.1%)[8]；相反，在印度城市地區(qū)的DR患病率高于農(nóng)村地區(qū)(分別為18.0%、10.8%)[9]。糖尿病黃斑水腫(DME)和PDR是DR導(dǎo)致視力損害最主要的原因，有研究發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病患者DME的患病率為4.2%～7.9%，在2型糖尿病患者中，這一比例為1.4%～12.8%[5]。2型糖尿病患者DME的患病率是PDR患者的兩倍，提示DME可能是引起2型糖尿病患者視力喪失更常見的原因[2,5]。盡管目前人們對(duì)于DR的認(rèn)知和治療已有較大進(jìn)展，但糖尿病和DR不斷上升的患病率仍表明，預(yù)防DR發(fā)生、防止DR進(jìn)展和延緩DR致盲的任務(wù)十分艱巨。

2 DR發(fā)生的危險(xiǎn)因素

DR是一種機(jī)制復(fù)雜的疾病，多種因素交互作用使患者從無癥狀逐步進(jìn)展，最終導(dǎo)致失明。尋找DR發(fā)生的危險(xiǎn)因素，針對(duì)高危因素采取相應(yīng)的干預(yù)措施，有助于預(yù)防DR發(fā)生、延緩DR進(jìn)展。

糖尿病病程、青春期是DR不可改變的危險(xiǎn)因素。糖尿病病程與DR的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，患糖尿病5年、10年和15年后，約25%、60%和80%的1型糖尿病患者并發(fā)DR?；继悄虿?0年后，幾乎所有1型糖尿病患者和60%的2型糖尿病患者眼底將出現(xiàn)不同程度的DR表現(xiàn)[10-11]。在2型糖尿病進(jìn)展為PDR的患者中，有2%的患者病程短于5年，25%的患者病程為25年或更長時(shí)間[12]。青春期是1型糖尿病患者發(fā)生DR的危險(xiǎn)因素，青春期前患糖尿病會(huì)增加DR的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[13]。此外，妊娠也可影響DR的發(fā)生，是DR不易改變的危險(xiǎn)因素。糖尿病患者(尤其是1型糖尿病患者)在妊娠期DR和DME可以快速進(jìn)展，1型糖尿病患者在妊娠期發(fā)生DR的可能性是2型糖尿病患者的3倍，但這種進(jìn)展通常是短暫的，產(chǎn)后可快速消退[14]，而妊娠期間才發(fā)生的糖尿病一般無DR發(fā)生。

除不可改變的危險(xiǎn)因素外，還有一些可控的因素影響DR的發(fā)生和進(jìn)展，血糖是其中一個(gè)關(guān)鍵因素。血糖控制不良的糖尿病患者發(fā)生DR的風(fēng)險(xiǎn)將增加4倍，早期強(qiáng)化和持續(xù)的控制血糖可以減少包括DR在內(nèi)的糖尿病并發(fā)癥[15-16]。糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)(DCCT)和英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)結(jié)果顯示，嚴(yán)格控制血糖并保持糖化血紅蛋白(HbA1c)低于7%可以有效預(yù)防或延緩DR的進(jìn)程[17-18]。但選擇降糖藥物時(shí)需注意藥物的不良反應(yīng)，已有研究表明，噻唑烷二酮類藥物吡格列酮可增加DME的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)與胰島素聯(lián)合使用時(shí)DME風(fēng)險(xiǎn)增加更顯著，提示DME患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用吡格列酮[19]?；诓煌巳旱难芯堪l(fā)現(xiàn)，高血糖是1型糖尿病患者并發(fā)DR的重要危險(xiǎn)因素，相比之下，血壓是2型糖尿病患者發(fā)生DR的危險(xiǎn)因素[16]。血壓相關(guān)的血管變化與糖尿病血管異常相互影響，糖尿病患者出現(xiàn)DR的風(fēng)險(xiǎn)可隨收縮期臂間血壓差的增加而增大，強(qiáng)化血壓控制可以顯著降低DR發(fā)生和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[20]。血脂異常與DR之間的關(guān)系仍未完全清楚，不同研究和試驗(yàn)的結(jié)果不一致。有研究發(fā)現(xiàn)甘油三酯是導(dǎo)致中國糖尿病患者DR發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，控制血脂水平可延緩DR的進(jìn)展，而其他研究則表明甘油三酯、總膽固醇水平與DR之間沒有顯著相關(guān)性[21-23]。對(duì)于新診斷的糖尿病患者，若脂質(zhì)代謝異常，仍建議降低膽固醇、甘油三酯水平以預(yù)防微血管并發(fā)癥發(fā)生。最近的研究報(bào)道，尿微量白蛋白≥300 mg·g-1、腎小球?yàn)V過率<60 mL/(min·1.73 m2)將增加DR的患病風(fēng)險(xiǎn)[24]。在丹麥一項(xiàng)研究中，通過使用降糖藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和他汀類藥物對(duì)高血糖、高血壓、血脂異常和尿微量白蛋白的多因素干預(yù)，使包括DR在內(nèi)的糖尿病微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)降低了50%[25]。

在眼部生物學(xué)特征方面的研究發(fā)現(xiàn)，短眼軸是DR發(fā)生、發(fā)展的危險(xiǎn)因素，長眼軸是DR的保護(hù)性因子，高度近視發(fā)生DR的概率明顯低于正常眼，其保護(hù)機(jī)制可能與眼軸延長影響眼部血流量、血流動(dòng)力學(xué)以及氧需求量等有關(guān)[26]；此外，在屈光參差患者的雙眼中，度數(shù)較低眼更易發(fā)生DR[27]；圓錐角膜患者可能因糖尿病而停止DR進(jìn)展[28]，角膜、鞏膜生物力學(xué)特征等眼球生物學(xué)參數(shù)與DR發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后直接相關(guān)。

除上述因素外，肥胖、代謝綜合征、缺乏運(yùn)動(dòng)鍛煉、炎癥標(biāo)志物、脈絡(luò)膜厚度、遺傳因素等可能與DR發(fā)生、發(fā)展之間存在不同程度的關(guān)聯(lián)，但目前尚無統(tǒng)一定論。

3 DR的預(yù)防與治療

3.1 預(yù)防DR發(fā)生對(duì)DR進(jìn)行病因預(yù)防旨在減少糖尿病患者并發(fā)DR，加強(qiáng)有效的糖尿病管理是防止DR發(fā)生、延緩DR進(jìn)展的基礎(chǔ)，如改善生活方式、堅(jiān)持糖尿病飲食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)鍛煉、戒煙、遵醫(yī)囑藥物治療控制血糖與血壓、定期監(jiān)測(cè)血糖水平等。預(yù)防性DR篩查在防止DR發(fā)生中起關(guān)鍵作用，由于許多DR患者早期無明顯自覺癥狀，通常會(huì)導(dǎo)致治療延遲。據(jù)報(bào)道，印度近一半的糖尿病患者在視力受到嚴(yán)重?fù)p害后才去眼科就診[29]，在中國，首次去眼科就診的糖尿病患者中有67%被發(fā)現(xiàn)患有嚴(yán)重威脅視力的DR[30]。糖尿病患者中5%～10%的患者在1年內(nèi)眼底可由無視網(wǎng)膜病變發(fā)展為DR，若能早篩查、早監(jiān)測(cè)則有助于早期防控DR。因此，如果在初始檢查中未發(fā)現(xiàn)眼底有DR表現(xiàn)，建議每1～2年重新進(jìn)行眼底DR篩查，對(duì)于輕度、中度、重度NPDR和PDR患者，應(yīng)分別每6～12個(gè)月、3～6個(gè)月、少于3個(gè)月和少于1個(gè)月進(jìn)行眼底檢查以明確DR的進(jìn)展情況。

DR傳統(tǒng)篩查通常包括最佳矯正視力(BCVA)、散瞳眼底檢查以及廣域眼底照相。熒光素眼底血管造影檢查還可發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜缺血或新生血管。光學(xué)相干斷層掃描(OCT)檢查可發(fā)現(xiàn)并隨訪DME患者的病情變化。隨著數(shù)字化信息技術(shù)的發(fā)展，互聯(lián)網(wǎng)、人工智能(AI)、移動(dòng)設(shè)備在糖尿病和DR的疾病管理、篩查和預(yù)防中發(fā)揮了重要作用。通過智能手機(jī)如應(yīng)用程序和可穿戴設(shè)備可以為糖尿病患者提供飲食和運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，血壓、血糖監(jiān)測(cè)和設(shè)置用藥提醒等輔助糖尿病管理[31]。目前，基于遠(yuǎn)程醫(yī)療的DR篩查已在多個(gè)國家和地區(qū)實(shí)施，視網(wǎng)膜照片通過遠(yuǎn)程眼科平臺(tái)傳輸?shù)郊虚喥行?，由受過訓(xùn)練的分級(jí)員在遠(yuǎn)程閱讀中心進(jìn)行閱片，并將報(bào)告發(fā)送給初級(jí)保健診所，然后將其提交給眼科醫(yī)生轉(zhuǎn)診[32]。這種篩查方式可在糖尿病人群中及時(shí)發(fā)現(xiàn)DR患者，早期進(jìn)行干預(yù)和治療，此外還能降低因患者依從性差而失訪的可能性。遠(yuǎn)程醫(yī)療和移動(dòng)設(shè)備的結(jié)合為DR篩查帶來了便利，便攜式手持視網(wǎng)膜相機(jī)將采集的眼底照片通過互聯(lián)網(wǎng)傳輸?shù)介喥行?，使DR的篩查不受地域的限制，可以覆蓋到更多的患者[33]。AI在DR篩查中的運(yùn)用日趨成熟，基于AI的技術(shù)如深度學(xué)習(xí)系統(tǒng)(DLS)篩查DR具有較高的敏感性和特異性[34]。最近的一項(xiàng)研究評(píng)估了基于AI的DLS，結(jié)果顯示，DLS檢測(cè)出威脅視力的DR靈敏度為99.42%，DME靈敏度為97.19%[35]。眼底篩查是DR一級(jí)預(yù)防中的關(guān)鍵部分，普及DR篩查可有效降低DR發(fā)生，對(duì)已出現(xiàn)的DR進(jìn)行早期干預(yù)和治療，延緩DR進(jìn)展，但與此同時(shí)仍有很多問題需要解決，如增加足夠訓(xùn)練有素的眼保健專業(yè)人員、廣泛投放篩查設(shè)備等。

3.2 控制DR發(fā)展激光光凝、藥物治療和手術(shù)治療是控制DR進(jìn)展、挽救DR視力的主要治療策略。在糖尿病患者中有超過三分之一的患者患DR，其中又有三分之一的患者患威脅視力的DR，即重度NPDR、PDR和DME。激光光凝目前仍是治療DR的金標(biāo)準(zhǔn)，也是其他治療方法的基礎(chǔ)，因光凝可長久改善視網(wǎng)膜缺血的效果仍無可替代。全視網(wǎng)膜光凝(PRP)通過對(duì)黃斑區(qū)之外的整個(gè)外周視網(wǎng)膜進(jìn)行激光光凝，減少視網(wǎng)膜供氧需求，從而防止新生血管形成，早期行PRP可將高風(fēng)險(xiǎn)PDR的發(fā)生率降低一半，此外還可降低玻璃體積血行玻璃體切割手術(shù)的發(fā)生率，及時(shí)行PRP有助于延緩DR病情進(jìn)展，保護(hù)視功能[36]。

近年來治療DR的藥物不論是在研究階段還是臨床應(yīng)用階段都取得了顯著的進(jìn)展。玻璃體內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素如曲安奈德、地塞米松緩釋劑等，能抑制眼內(nèi)病理性炎癥因子的表達(dá)，減輕黃斑水腫。此外，眼內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)藥物，如雷珠單抗、阿柏西普和康柏西普，可有效減輕DME，并且在短期內(nèi)可降低DR發(fā)展為PDR的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者有用的視力。美國糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床研究網(wǎng)絡(luò)(Diabetic Retinopathy Clinical Research Network,DRCR.Net)顯示，DME患者接受抗VEGF藥物治療或抗VEGF藥物聯(lián)合激光光凝治療效果均優(yōu)于僅激光光凝治療[37]。一項(xiàng)評(píng)估從貝伐單抗或蘭尼單抗轉(zhuǎn)為阿柏西普治療頑固性DME的Meta分析顯示，進(jìn)行轉(zhuǎn)換療法后患者的BCVA和中央黃斑厚度均得到顯著改善且無不良事件發(fā)生[38]。所以，對(duì)于多次進(jìn)行同一種抗VEGF藥物眼內(nèi)注射后視力無明顯改善的頑固性DME患者，可考慮轉(zhuǎn)換藥物療法。抗VEGF藥物或糖皮質(zhì)激素治療可明顯提高DME患者視力，但并不能完全抑制參與DME發(fā)病過程中炎癥因子、趨化因子等相關(guān)細(xì)胞因子的作用，并且兩者的作用均不持久，需要長期、反復(fù)注射給藥，還可能出現(xiàn)注射后眼內(nèi)炎、高眼壓及白內(nèi)障等并發(fā)癥。除眼內(nèi)注射藥物外，口服依那普利和氯沙坦特異性阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)可延緩DR的發(fā)生和進(jìn)展[39]。在輕度視網(wǎng)膜病變的1型糖尿病合并高血壓患者中使用坎地沙坦治療可以有效延緩DR發(fā)展，但對(duì)重度視網(wǎng)膜病變的患者療效則不太明顯[40]。一項(xiàng)針對(duì)DR患者進(jìn)行強(qiáng)力霉素治療的臨床試驗(yàn)研究結(jié)果表明，口服低劑量強(qiáng)力霉素可能誘導(dǎo)DR消退或減慢其進(jìn)展至NPDR或PDR[41]，強(qiáng)力霉素可能是針對(duì)DR炎癥成分的潛在治療策略。Omega-3具有抗炎和抑制新生血管生成的作用，PREDIMED地中海飲食與糖尿病微血管并發(fā)癥研究結(jié)果顯示，在膳食中添加Omega-3可降低DR發(fā)展至威脅視力階段的風(fēng)險(xiǎn)，而富含Omega-3的亞麻籽油能調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜中Omega-3受體GPR120和GPR40的基因表達(dá)和蛋白含量，有望在防治DR中發(fā)揮作用[42]。羥苯磺酸鈣可調(diào)節(jié)和改善毛細(xì)血管通透性、增強(qiáng)血管壁抵抗力，對(duì)包括DR和糖尿病腎病在內(nèi)的糖尿病微血管病變具有一定的保護(hù)作用。多項(xiàng)研究表明，口服羥苯磺酸鈣聯(lián)合其他治療如視網(wǎng)膜光凝、抗VEGF藥物等可獲得更好的療效[43]。

DR進(jìn)展至PDR期導(dǎo)致的玻璃體積血、新生血管膜和牽拉性視網(wǎng)膜脫離是DR引起視力下降和失明的主要原因，當(dāng)患者病情進(jìn)展至嚴(yán)重PDR期則需要進(jìn)行玻璃體切割手術(shù)治療。玻璃體切割手術(shù)的典型適應(yīng)證包括：未清除的玻璃體積血，波及黃斑的牽拉性視網(wǎng)膜脫離，合并孔源性和牽拉性視網(wǎng)膜脫離，致密的黃斑前玻璃體積血等。在出現(xiàn)玻璃體積血后1～6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行玻璃體切割手術(shù)治療的患者其預(yù)后優(yōu)于1年后接受手術(shù)者[44]。在玻璃體切割手術(shù)前預(yù)先進(jìn)行玻璃體內(nèi)抗VEGF藥物注射可縮短手術(shù)時(shí)間、減少術(shù)中出血和早期復(fù)發(fā)性玻璃體積血，并且能促進(jìn)術(shù)后復(fù)發(fā)性玻璃體積血吸收，獲得更好的預(yù)后，但不能減少晚期復(fù)發(fā)性玻璃體積血、復(fù)發(fā)性視網(wǎng)膜脫離或相關(guān)的二次手術(shù)的發(fā)生率[45]。在玻璃體切割術(shù)中進(jìn)行PRP可有效減少術(shù)后活動(dòng)性新生血管形成，提高手術(shù)成功率及改善預(yù)后。一直以來很多書籍及文章中提及DR進(jìn)展至晚期所引起的失明時(shí)，常將其描述為“不可逆轉(zhuǎn)”，這種表述是不恰當(dāng)?shù)?，容易使患者及非專業(yè)人士對(duì)DR的預(yù)后產(chǎn)生誤解，甚至可能使患者喪失繼續(xù)治療的信心，建議修改為“不易逆轉(zhuǎn)”或“難以逆轉(zhuǎn)”。DR進(jìn)展至PDR期并非一定導(dǎo)致不可逆性失明，若能及時(shí)治療，將有可能最大程度恢復(fù)及保留有用的視力。

4 小結(jié)與展望

近年來，有關(guān)DR治療的研究取得了顯著進(jìn)展，盡管玻璃體內(nèi)注射藥物的治療策略改變了DR傳統(tǒng)的治療方法，但仍需進(jìn)一步了解DR相關(guān)分子生物學(xué)機(jī)制，研究新的藥物靶標(biāo)。值得注意的是，中藥在DR防治方面的作用逐漸受到關(guān)注，基于中藥的研究將可能有助于發(fā)現(xiàn)DR治療靶點(diǎn)的新分子。在DR的治療中，激光光凝、藥物以及玻璃體切割手術(shù)的運(yùn)用應(yīng)充分結(jié)合患者的個(gè)體情況，有針對(duì)性地采取最佳的治療方式。DR的發(fā)生和進(jìn)展并非不可控，改善糖尿病患者自我管理行為，良好地控制血糖、血壓，改變飲食和生活方式是防控DR的核心，提高患者和醫(yī)護(hù)人員對(duì)DR的風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，了解DR發(fā)生涉及的危險(xiǎn)因素并及時(shí)采取干預(yù)措施有助于防控DR。此外，應(yīng)呼吁并加強(qiáng)普及預(yù)防性DR篩查，目前，AI在DR篩查中表現(xiàn)出巨大潛力，且已有多個(gè)基于AI的DR篩查模型，然而仍存在一些問題，如測(cè)試準(zhǔn)確率與實(shí)際臨床之間存在一定差距，或上傳圖像質(zhì)量不一，有些甚至無法達(dá)到篩查要求等，今后需要更多的研究關(guān)注并解決這些問題，建立系統(tǒng)的DR篩查程序和網(wǎng)絡(luò)，對(duì)糖尿病患者并發(fā)DR切實(shí)做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。