操文莉，陳震，邢怡橋

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院眼科中心，武漢 430060)

近年來(lái)，人工智能在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，許多醫(yī)療檢查和操作技術(shù)已逐漸被人工智能技術(shù)所取代[1]。人工智能的出現(xiàn)給傳統(tǒng)醫(yī)療行業(yè)來(lái)了革命性的改變。眼科是高度依賴(lài)影像學(xué)檢查的一門(mén)學(xué)科，大部分眼科疾病基于影像分析進(jìn)行診斷，人工智能可以與眼科很好的結(jié)合，通過(guò)人工智能技術(shù)處理眼科圖像將大大提高臨床眼科醫(yī)師的工作效率。2018年4月12日,首個(gè)應(yīng)用于臨床一線的自主式人工設(shè)備IDx-DR被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)[2],標(biāo)志著人工智能在眼科領(lǐng)域的初步發(fā)展。目前，在青光眼、糖尿病視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變及年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)等疾病中已有很多關(guān)于人工智能輔助診斷的研究[3]。人工智能技術(shù)的發(fā)展在眼科疾病預(yù)測(cè)、檢查、診斷、治療和預(yù)后等方面極大地提高了診療水平[4]。隨著人均壽命的延長(zhǎng)，AMD在全球范圍內(nèi)成為一種日益普遍的疾病，是老年人視力喪失的主要原因之一?；谌斯ぶ悄芗夹g(shù)的輔助篩查系統(tǒng)將有助于進(jìn)行大規(guī)模的AMD篩查，極大地提高疾病診斷效率，有利于緩解醫(yī)療資源短缺[5]?，F(xiàn)主要圍繞人工智能的發(fā)展歷程及其在AMD中的應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 人工智能的產(chǎn)生及發(fā)展歷程

1956年，在達(dá)特茅斯會(huì)議上約翰麥卡錫首次提出了“人工智能”的概念[1]。人工智能是一個(gè)通用術(shù)語(yǔ)，是計(jì)算機(jī)科學(xué)的一個(gè)分支，也是一門(mén)基于計(jì)算機(jī)科學(xué)、心理學(xué)、生物學(xué)、神經(jīng)科學(xué)、哲學(xué)和數(shù)學(xué)等學(xué)科的科學(xué)和技術(shù)，包括機(jī)器學(xué)習(xí)、專(zhuān)家系統(tǒng)、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、圖像識(shí)別等[6-7]。人工智能最初應(yīng)用于游戲及自然語(yǔ)言領(lǐng)域，19世紀(jì)80年代，醫(yī)學(xué)專(zhuān)家系統(tǒng)的興起標(biāo)志著人工智能在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的開(kāi)創(chuàng)性應(yīng)用。專(zhuān)家系統(tǒng)于臨床領(lǐng)域的應(yīng)用卓有成效，但因?yàn)榕R床醫(yī)療案例的復(fù)雜性和廣泛性，很難完成一套包含所有臨床信息規(guī)則的編碼。因此，在1990年專(zhuān)家系統(tǒng)方法被人工智能的另一個(gè)分支機(jī)器學(xué)習(xí)所取代[1]。

機(jī)器學(xué)習(xí)由亞瑟·塞繆爾于1959年首次提出，是人工智能的分支，通過(guò)機(jī)器編寫(xiě)程序并執(zhí)行任務(wù)，而不需要手工編碼。機(jī)器學(xué)習(xí)過(guò)程包括訓(xùn)練集和驗(yàn)證集兩部分。通過(guò)大量的訓(xùn)練數(shù)據(jù)，即不同級(jí)別的圖像作為訓(xùn)練集訓(xùn)練算法模型，另外一些數(shù)據(jù)用來(lái)驗(yàn)證已建立的算法，即驗(yàn)證集。該機(jī)器通過(guò)建立數(shù)據(jù)之間復(fù)雜關(guān)系的模型對(duì)疾病進(jìn)行診斷和分類(lèi)。機(jī)器學(xué)習(xí)主要包括監(jiān)督學(xué)習(xí)和無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)，監(jiān)督學(xué)習(xí)即機(jī)器學(xué)習(xí)通過(guò)帶有標(biāo)簽訓(xùn)練數(shù)據(jù)集推斷得出輸出,通常用于分類(lèi)[8]。而無(wú)監(jiān)督學(xué)習(xí)不涉及對(duì)示例進(jìn)行標(biāo)記，需要研究者對(duì)學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)進(jìn)行分類(lèi)。目前，機(jī)器學(xué)習(xí)在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用主要體現(xiàn)在監(jiān)督學(xué)習(xí)方法上。

深度學(xué)習(xí)是機(jī)器學(xué)習(xí)的子集，是指具有許多層(通常是5層以上)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，負(fù)責(zé)從原始輸入圖像中提取特征的層次結(jié)構(gòu)[9]。深度學(xué)習(xí)模型主要分為兩種，包括大規(guī)模訓(xùn)練人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[10]。目前，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是醫(yī)學(xué)成像中最適合的深層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，是用于圖像識(shí)別和分類(lèi)的強(qiáng)大工具[11]。在深度學(xué)習(xí)中，首先通過(guò)“輸入層”將數(shù)據(jù)輸送到算法。在“隱藏層”，這些數(shù)據(jù)將被進(jìn)一步處理。最后，相關(guān)信息通過(guò)“輸出層”輸出。深度學(xué)習(xí)可自動(dòng)分割人體局部組織特征，從而識(shí)別患病組織[12]。當(dāng)訓(xùn)練數(shù)據(jù)集很大時(shí)，深度學(xué)習(xí)方法顯示出明顯的效果，然而對(duì)于臨床上的罕見(jiàn)病，由于數(shù)據(jù)集有限，其結(jié)果缺乏可解釋性，常受到質(zhì)疑。

2 人工智能在AMD中的應(yīng)用

2.1AMD的篩查和預(yù)測(cè) AMD是黃斑的獲得性疾病，其特征在于光感受器-視網(wǎng)膜色素上皮復(fù)合物的遲發(fā)性神經(jīng)變性而引起的進(jìn)行性視覺(jué)損傷[13]。AMD是發(fā)達(dá)國(guó)家不可逆中心視力喪失的主要原因，影響10%的65歲以上人群和超過(guò)25%的75歲以上人群[14]。預(yù)計(jì)到2040年，全球患病人數(shù)將達(dá)到2.88億[15]。AMD早期癥狀不明顯，易被忽略，晚期容易形成新生血管造成視力不可逆性損害。因此，AMD早期篩查至關(guān)重要。

傳統(tǒng)的AMD的篩查方式較單一，主要依據(jù)黃斑玻璃疣、脈絡(luò)膜新生血管等關(guān)鍵特征，通過(guò)雙目檢眼鏡、眼底照相和光學(xué)相干斷層掃描視網(wǎng)膜成像進(jìn)行檢查。大規(guī)模的篩查需要消耗大量的人力和財(cái)力，很難做到定期隨訪。近年來(lái)，已經(jīng)提出了由非專(zhuān)科醫(yī)師通過(guò)視網(wǎng)膜眼底攝影進(jìn)行檢查代替專(zhuān)科醫(yī)師直接檢查的方法。目前的篩查模型主要是馬爾可夫隊(duì)列模型，包括機(jī)會(huì)檢查、機(jī)會(huì)治療、系統(tǒng)攝影和系統(tǒng)檢查4種策略[16]。Lee等[5]開(kāi)發(fā)了一個(gè)關(guān)于AMD的篩查系統(tǒng)，用于區(qū)分正常和AMD患者的光學(xué)相干斷層掃描圖像，其靈敏度為92.64%，特異度為93.69%。Venhuizen等[17]開(kāi)發(fā)了一個(gè)基于AMD的篩查系統(tǒng)，通過(guò)對(duì)367個(gè)光學(xué)相干斷層掃描圖像進(jìn)行分析，可將AMD的四個(gè)階段和健康狀況區(qū)分開(kāi)來(lái)，靈敏度和特異度均達(dá)到90%以上。此外，還有遠(yuǎn)程設(shè)備進(jìn)行的篩查[18-19]，極大地提高了患者的便利，緩解了城鄉(xiāng)醫(yī)療資源分布不均衡的問(wèn)題，從而進(jìn)一步提高患者就診的依從性，有利于患者早發(fā)現(xiàn)、早治療。

機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域的監(jiān)督學(xué)習(xí)方法主要應(yīng)用于疾病預(yù)測(cè)。一些機(jī)器學(xué)習(xí)方法可提高預(yù)測(cè)模型的可解釋性，如決策樹(shù)方法[20]。另一些方法則可提高預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)性能，如基于深度學(xué)習(xí)的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、支持向量機(jī)等[21]。Shin等[22]開(kāi)發(fā)了AMD進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，利用個(gè)人系統(tǒng)和環(huán)境因素預(yù)測(cè)AMD進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示該預(yù)測(cè)模型具有較好的預(yù)測(cè)能力。Bogunovic＇等[23]建立了基于光學(xué)相干斷層掃描成像的傳入玻璃膜疣回歸數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的預(yù)測(cè)模型，用來(lái)預(yù)測(cè)AMD進(jìn)展，結(jié)果顯示前2年的預(yù)測(cè)曲線下面積為0.75。該模型的主要特點(diǎn)是依據(jù)玻璃膜疣的變化，早期檢測(cè)對(duì)于預(yù)防AMD進(jìn)展具有重要意義。

在眼科診療中，及時(shí)的篩查和治療對(duì)于防止疾病惡化至關(guān)重要，利用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型對(duì)疾病進(jìn)行預(yù)測(cè)可避免傳統(tǒng)預(yù)測(cè)模型的不足，提高疾病篩查和預(yù)測(cè)效率，盡早做出干預(yù)措施，使患者更大程度的受益。

2.2AMD檢查 AMD的傳統(tǒng)檢查方式包括眼底血管造影、光學(xué)相干斷層掃描、多焦視網(wǎng)膜電圖、眼底自發(fā)熒光、視野和視功能等[24]。人工智能技術(shù)的發(fā)展正改變著傳統(tǒng)的檢查方式，智能手機(jī)和遠(yuǎn)程醫(yī)療也越來(lái)越多地應(yīng)用于眼科，幫助篩查和檢測(cè)眼部疾病[25]。目前，隨著智能手機(jī)的普及，許多智能手機(jī)輔助的眼科檢查方案已經(jīng)建立，通過(guò)智能手機(jī)進(jìn)行眼科檢查。2013年，食品藥品管理局批準(zhǔn)了一款名為iExaminer的智能手機(jī)視網(wǎng)膜成像適配器，用于視網(wǎng)膜的檢查[26]。此外，還有ophselfselfie[27]、D-Eye[28]、CellScope Retina[29]等系統(tǒng)加裝在手機(jī)攝像頭上進(jìn)行捕獲眼前段和眼后段圖像。智能手機(jī)還可進(jìn)行眼壓的測(cè)量[30]。

這些智能設(shè)備雖然不能完全取代傳統(tǒng)的眼科檢查儀器，但便攜、操作簡(jiǎn)單、低成本的特點(diǎn)受到廣泛關(guān)注，為偏遠(yuǎn)地區(qū)的患者提供了便利，幫助患者及時(shí)做好病情的監(jiān)測(cè)，同時(shí)也能減輕眼科醫(yī)師的工作量，緩解國(guó)內(nèi)醫(yī)療資源短缺的現(xiàn)狀。

2.3眼底圖像自動(dòng)診斷與分類(lèi) 眼科是一門(mén)以影像學(xué)診斷為主的學(xué)科，許多眼底疾病(如AMD)的診斷主要依靠眼底圖像。人工智能的發(fā)展使得眼底疾病自動(dòng)分析診斷成為可能。傳統(tǒng)的篩查數(shù)據(jù)量大，主觀性強(qiáng)，數(shù)據(jù)分析復(fù)雜，對(duì)于患者和眼科醫(yī)師都是較大的負(fù)擔(dān)，很難做到長(zhǎng)期隨訪。眼底圖像自動(dòng)分析診斷系統(tǒng)可彌補(bǔ)傳統(tǒng)方式的不足，實(shí)現(xiàn)AMD、糖尿病視網(wǎng)膜病變等眼部疾病準(zhǔn)確而快速的篩查，并為疾病診療、預(yù)后評(píng)估等提供參考[31]。

利用基于深度學(xué)習(xí)的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、決策樹(shù)、支持向量機(jī)分類(lèi)等計(jì)算機(jī)技術(shù)，可對(duì)眼部結(jié)構(gòu)進(jìn)行自動(dòng)分割，實(shí)現(xiàn)各類(lèi)眼部疾病的自動(dòng)診斷。Mookiah等[32]開(kāi)發(fā)了一種AMD自動(dòng)檢測(cè)系統(tǒng)，通過(guò)從眼底圖像中提取的熵、高階光譜雙光譜特征、分?jǐn)?shù)維和Gabor小波等特征，然后使用一系列統(tǒng)計(jì)方法選擇特征，并使用一組分類(lèi)器(如k近鄰、概率神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、決策樹(shù)和支持向量機(jī))對(duì)特征進(jìn)行分類(lèi)，結(jié)果平均準(zhǔn)確率大于90%。Kim等[33]提出了一種基于計(jì)算機(jī)圖像處理技術(shù)的玻璃膜疣自動(dòng)檢測(cè)方法，通過(guò)中值濾波器和Renyi閾值算法自動(dòng)分割眼底圖像中的玻璃膜疣，與手動(dòng)分割方法相比，其平均靈敏度為93.37%，明顯優(yōu)于手動(dòng)檢測(cè)方法。該方法的優(yōu)勢(shì)在于通過(guò)感興趣區(qū)域?qū)⒛繕?biāo)限制在黃斑區(qū)域，可以在短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行更精確的檢測(cè)，提高臨床醫(yī)師的診斷效能。Treder等[34]利用開(kāi)源多層深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在光譜域光學(xué)相干斷層掃描中自動(dòng)檢測(cè)健康黃斑和滲出性AMD，準(zhǔn)確度可達(dá)到100%。以上3種方法各有側(cè)重點(diǎn)，在臨床中應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況選擇合適的眼底圖像自動(dòng)診斷系統(tǒng)。

此外，人工智能技術(shù)還可用于疾病分類(lèi)。Grassmann等[35]提出了一種基于深度學(xué)習(xí)的AMD自動(dòng)分類(lèi)算法,該算法區(qū)分早期和晚期AMD的靈敏度為84.2%，正確分類(lèi)了94.3%的健康眼底圖像。Peng等[36]開(kāi)發(fā)了一種名為DeepSeeNet的深度學(xué)習(xí)模型，通過(guò)與年齡有關(guān)的眼病研究簡(jiǎn)化嚴(yán)重程度量表對(duì)AMD患者進(jìn)行自動(dòng)分類(lèi)，準(zhǔn)確度為67.1%。前者主要適用于年齡>55歲的AMD患者，后者的適用范圍較廣，并且與臨床分類(lèi)系統(tǒng)結(jié)合使用，模擬人類(lèi)分級(jí)過(guò)程，其結(jié)果具有可解釋性。

AMD、糖尿病視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變等眼底疾病的診斷主要依靠眼底圖像分析，人工智能技術(shù)輔助的眼底圖像自動(dòng)診斷系統(tǒng)極大地提高了臨床醫(yī)師的工作效率，降低了疾病的誤診率和漏診率，使大規(guī)模篩查變得快速而高效，同時(shí)還可對(duì)疾病嚴(yán)重性進(jìn)行評(píng)估，便于及時(shí)對(duì)疾病進(jìn)行干預(yù)，以降低進(jìn)展為晚期AMD的風(fēng)險(xiǎn)。

2.4AMD治療 AMD目前的治療方式包括對(duì)于干性AMD行補(bǔ)充抗氧化劑、光凝治療等，對(duì)于濕性AMD行光凝、抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子治療、光動(dòng)力療法和黃斑手術(shù)等[37]?？寡軆?nèi)皮生長(zhǎng)因子治療對(duì)于濕性AMD取得了顯著的療效，是目前治療濕性AMD的一線治療方式[38]。但該療法往往需要患者較高的依從性，頻繁規(guī)律地進(jìn)行眼內(nèi)注射才能保持穩(wěn)定的視力。因此，進(jìn)行抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子治療的時(shí)機(jī)、每次眼內(nèi)注射的劑量需要有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師根據(jù)患者實(shí)際情況進(jìn)行評(píng)估，然而在臨床過(guò)程中較難做出準(zhǔn)確的評(píng)估。人工智能技術(shù)的應(yīng)用很好地解決了這一問(wèn)題。

人工智能技術(shù)在預(yù)測(cè)濕性AMD治療指征和藥物需求量方面已取得顯著的效果。Prahs等[39]通過(guò)GoogLeNet初始深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)183 402張視網(wǎng)膜光學(xué)相干斷層掃描圖像進(jìn)行分析，用來(lái)預(yù)測(cè)濕性AMD中抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子治療的指征，結(jié)果預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度達(dá)95.5%。Bogunovic＇等[40]提出了基于隨機(jī)森林的人工智能模型，對(duì)接受蘭尼單抗治療的317例濕性AMD患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，預(yù)測(cè)抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子注射藥物劑量,結(jié)果顯示特異度為84%,表明在預(yù)測(cè)劑量方面，機(jī)器的準(zhǔn)確性更高。人工智能技術(shù)可為臨床醫(yī)師提供決策支持，有利于醫(yī)師對(duì)疾病進(jìn)行更準(zhǔn)確的評(píng)估和治療。

此外，一些研究人員正在研發(fā)微創(chuàng)機(jī)器人輔助設(shè)備，這些設(shè)備可協(xié)助眼科手術(shù)[41-43]。Ullrich等[44]開(kāi)發(fā)了一種用于微型機(jī)器人的無(wú)線電磁控制系統(tǒng)，由眼科醫(yī)師將微型機(jī)器人注入眼內(nèi)，用于靶向藥物輸送和玻璃體切割術(shù)，該項(xiàng)技術(shù)可減少抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子治療的劑量，減少眼科手術(shù)的侵入性，增加了手術(shù)的有效性和安全性。眼睛的結(jié)構(gòu)極其精細(xì)，手術(shù)機(jī)器人可克服人類(lèi)的局限性，提高手術(shù)操作的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性，同時(shí)還可以減輕眼科醫(yī)師在手術(shù)期間承受的身體負(fù)擔(dān)。人工智能系統(tǒng)輔助治療AMD的方式可根據(jù)實(shí)際情況為患者制訂個(gè)性化治療方案，防止治療不足和過(guò)度治療，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，提高治療效果。

2.5AMD預(yù)后評(píng)估 臨床上，不同的患者對(duì)于接受抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子治療的預(yù)后具有顯著的異質(zhì)性，很難進(jìn)行預(yù)測(cè)。人工智能技術(shù)可用來(lái)預(yù)測(cè)AMD的治療結(jié)果。Rohm等[45]通過(guò)5種不同的機(jī)器學(xué)習(xí)算法預(yù)測(cè)經(jīng)3次抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子注射治療的新生血管性AMD患者的視力，結(jié)果顯示3個(gè)月的視力預(yù)測(cè)與真實(shí)情況相當(dāng)，12個(gè)月的視力預(yù)測(cè)與真實(shí)情況具有一定差異，表明機(jī)器學(xué)習(xí)在短期內(nèi)具有較好的視力預(yù)測(cè)價(jià)值。Schmidt-Erfurth等[46]引入了一種基于隨機(jī)森林機(jī)器學(xué)習(xí)方法的預(yù)測(cè)模型，對(duì)頻譜域-光學(xué)相干斷層掃描圖像的生物學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行分析，結(jié)果顯示其預(yù)測(cè)接受蘭尼單抗治療12個(gè)月的新生血管性AMD患者預(yù)后的誤差在8.6個(gè)字母內(nèi)。

人工智能技術(shù)可為患者提前做好預(yù)后評(píng)估，有利于臨床醫(yī)師根據(jù)患者實(shí)際情況及時(shí)調(diào)整治療措施，制訂個(gè)性化的治療方案，也有利于醫(yī)師為患者提供準(zhǔn)確的疾病咨詢。

3 問(wèn)題與展望

盡管人工智能技術(shù)給醫(yī)療行業(yè)帶來(lái)了巨大的便利，但仍存在一定的局限性：①人工智能技術(shù)用于訓(xùn)練和驗(yàn)證需要大量的數(shù)據(jù)集，目前多數(shù)學(xué)習(xí)方法的數(shù)據(jù)集較少，仍需要大量圖像數(shù)據(jù)來(lái)提高準(zhǔn)確度和靈敏度。②不同地區(qū)使用的設(shè)備不同也會(huì)影響結(jié)果的準(zhǔn)確性，人工智能在圖像的質(zhì)量和技術(shù)的使用方面均需要更高的要求。③目前人工智能技術(shù)對(duì)于疾病的診斷缺乏解釋能力，其結(jié)論是通過(guò)訓(xùn)練集學(xué)習(xí)所得，無(wú)法解釋得出結(jié)論的過(guò)程，會(huì)在一定程度上影響臨床醫(yī)師的認(rèn)可度。④機(jī)器不具備可變性，對(duì)于突發(fā)情況無(wú)法進(jìn)行處理，機(jī)器只是輔助疾病診治的工具，臨床醫(yī)師不能過(guò)度依賴(lài)機(jī)器。⑤人工智能對(duì)于一些罕見(jiàn)疾病無(wú)法做出準(zhǔn)確的診斷，臨床上很多患者常合并多種疾病，一般深度學(xué)習(xí)模型較難診斷出所有的類(lèi)別，因此還需要建立更加完善的高精度的智能系統(tǒng)。

人工智能技術(shù)的迅速發(fā)展引起了眼科領(lǐng)域的巨大變革。除AMD外，人工智能技術(shù)在白內(nèi)障、青光眼、糖尿病視網(wǎng)膜病變、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變等眼科疾病中的應(yīng)用也越來(lái)越廣泛。人工智能將臨床醫(yī)師的優(yōu)勢(shì)與深度學(xué)習(xí)的優(yōu)勢(shì)相結(jié)合，可減少疾病的漏診和誤診并進(jìn)行有效的治療，不僅為患者提供了更好的醫(yī)療機(jī)會(huì)，也很大程度地提高了眼科醫(yī)師的工作效率。人工智能在眼科學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用目前仍存在不少問(wèn)題，但相信隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的進(jìn)步以及科研人員的深入研究，人工智能技術(shù)將在眼科學(xué)研究領(lǐng)域及臨床診治上發(fā)揮更顯著的作用。