蘇愛(ài)玲，余章斌，陳玉林，朱金改，錢苗

罕見(jiàn)病為一組疾病的統(tǒng)稱，目前國(guó)際上已甄別出的罕見(jiàn)疾病約6 000～8 000種[1]。由于世界各國(guó)種族、人口數(shù)量、經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平和醫(yī)療保障承受能力等不同，各國(guó)對(duì)罕見(jiàn)病定義不盡相同[2-5]。2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)提出罕見(jiàn)病專家共識(shí)，成人患病率＜1/50萬(wàn)，新生兒發(fā)病率＜0.1‰的遺傳病可作為罕見(jiàn)病[6]。我國(guó)對(duì)罕見(jiàn)病暫無(wú)明確的立法規(guī)定，2018年5月國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)等五部委聯(lián)合制定了《第一批罕見(jiàn)病目錄》，其中包含121種罕見(jiàn)病，為我國(guó)罕見(jiàn)病管理工作提供了依據(jù)，但罕見(jiàn)病種類繁多，有些疾病雖未被納入第一批罕見(jiàn)病目錄，但根據(jù)美國(guó)罕見(jiàn)病網(wǎng)站（https://rarediseases.info.nih.gov）能夠查詢到的疾病仍歸屬于罕見(jiàn)病。

約80%的罕見(jiàn)病由遺傳缺陷引起，多具有遺傳異質(zhì)性，好發(fā)于兒童，且致死致殘率高達(dá)75%，所以加強(qiáng)臨床醫(yī)生對(duì)兒童尤其嬰幼兒罕見(jiàn)病的認(rèn)識(shí)，能提高兒童生存率及生存質(zhì)量，改善預(yù)后，減少減輕家庭、社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，進(jìn)而改善和提高人口素質(zhì)[7-8]。本研究對(duì)南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院（我院）近幾年明確的罕見(jiàn)疾病的檢出率、臨床特征、基因缺陷和后期隨訪等情況進(jìn)行總結(jié)，以期對(duì)廣大臨床兒科醫(yī)生有所幫助。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選取2013年1月—2020年12月在我院出生且在新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（neonatal intensive care unit，NICU）治療的新生兒，且經(jīng)血、尿串聯(lián)質(zhì)譜篩查或基因檢測(cè)明確為罕見(jiàn)病的患兒為研究對(duì)象。本研究為回顧性研究，通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批（批號(hào)：寧婦倫字【2018】54號(hào)），并獲所有患兒監(jiān)護(hù)人知情同意。

1.2 檢測(cè)方法新生兒出生72 h后采集足跟血3大滴，直接采集到濾紙片上，要求血斑直徑＞8 mm，浸透濾紙正反兩面，在室溫條件下自然風(fēng)干，檢查合格后存放于篩查專用塑料袋中，密閉保存在2～8℃冰箱中，集中將血樣送篩查實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，行串聯(lián)質(zhì)譜篩查技術(shù)明確。串聯(lián)質(zhì)譜篩查采用芬蘭公司生產(chǎn)的超高效液相質(zhì)譜聯(lián)用儀（TQD），用非衍生化法多種氨基酸、肉堿等測(cè)試試劑盒將標(biāo)本離子化，根據(jù)不同離子運(yùn)動(dòng)行為及質(zhì)荷比將離子分開(kāi)，獲得質(zhì)譜圖，篩查出的可疑陽(yáng)性新生兒及時(shí)電話告知其復(fù)查，對(duì)疑似病例進(jìn)行基因突變分析。生后72 h內(nèi)發(fā)病且懷疑遺傳代謝性疾病患兒送檢血尿?yàn)V紙片至我院篩查中心行串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)明確，懷疑基因疾病者送至外院（嘉檢醫(yī)學(xué)）行臨床外顯子測(cè)序技術(shù)明確。

2 結(jié)果

2.1 罕見(jiàn)病種類及檢出率我院2013—2020年NICU住院率大約9.84%～12.25%。篩查出的34例罕見(jiàn)病中男19例，女15例。2013年罕見(jiàn)病檢出率在0.43‰，2016年和2017年檢出率約1‰，2020年檢出率達(dá)4.39‰，2019年、2020年罕見(jiàn)病檢出率明顯上升。見(jiàn)表1。34例罕見(jiàn)病包括神經(jīng)肌肉-骨骼疾病4例，遺傳代謝性疾病18例，內(nèi)分泌疾病2例，染色體缺失、異常6例（貓叫綜合征4例，7q36缺失綜合征1例，Prader-Willi綜合征1例），免疫系統(tǒng)疾病1例，其他3例，其中遺傳代謝性疾病占比最高（約占53%），其次為神經(jīng)肌肉-骨骼疾病（約占11%）。見(jiàn)表2。經(jīng)我院新生兒生后常規(guī)串聯(lián)質(zhì)譜篩查診斷的罕見(jiàn)病共15例，主要為先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（10例），部分輕癥甲基丙二酸血癥（5例），其余19例均通過(guò)外院臨床外顯子測(cè)序技術(shù)確診。

表1 罕見(jiàn)病年度及性別分布情況

表2 34例罕見(jiàn)病患兒的疾病分類

2.2 臨床特征及實(shí)驗(yàn)室檢查本研究中的罕見(jiàn)病患兒絕大部分為足月兒，5例為早產(chǎn)兒，根據(jù)疾病種類不同，其各自的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查各有不同。遺傳代謝性疾病主要經(jīng)篩查發(fā)現(xiàn)。1例甲基丙二酸血癥患兒因?yàn)槌阅滩钊朐海蠼?jīng)足跟血篩查明確；1例肉堿-?；鈮A轉(zhuǎn)移酶缺乏癥患兒因?yàn)樾奶粑E停入院，經(jīng)胸外按壓、正壓通氣和糾正電解質(zhì)紊亂等綜合治療后，存在難以糾正的高鉀血癥，頻繁心跳驟停，緊急送檢血、尿液串聯(lián)質(zhì)譜及基因檢測(cè)，血、尿片篩查2 h回報(bào)結(jié)果，家屬最后放棄治療。瓜氨酸血癥主要表現(xiàn)為肝內(nèi)膽汁淤積，肝臟腫大，肝功能異常。先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥主要為失鹽型，表現(xiàn)為皮膚著色深，外生殖器有或無(wú)性畸形，嚴(yán)重者脫水貌，體質(zhì)量不增，實(shí)驗(yàn)室檢查17α-羥孕酮升高，低鈉、高鉀血癥。目前臨床上，新生兒肌小管肌病和桿狀體肌病發(fā)病較多，主要表現(xiàn)為母體妊娠期羊水多，生產(chǎn)時(shí)多有窒息史，生后全身肌張力低下，生后需呼吸機(jī)支持，長(zhǎng)期呼吸機(jī)治療不能脫機(jī)。貓叫綜合征、Prader-Willi綜合征、7q36缺失綜合征和CHARGE綜合征等患兒均有小下頜、腭弓高和吸吮困難等臨床表現(xiàn)。魚鱗病患兒皮膚魚鱗樣脫皮，成骨發(fā)育不全，四肢短小，懷疑有基因方面疾病。先天性高胰島素血癥和新生兒糖尿病患兒臨床表現(xiàn)為難以糾正的低血糖、高血糖癥狀。結(jié)合上述臨床表現(xiàn)，懷疑存在基因、染色體方面疾病，進(jìn)而結(jié)合基因檢查明確診斷。見(jiàn)表3。

表3 34例罕見(jiàn)病患兒的臨床特征及實(shí)驗(yàn)室檢查

2.3 基因檢測(cè)結(jié)果本研究34例罕見(jiàn)病中31例為常染色體顯性或隱性遺傳病，1例肌小管肌病屬于X染色體連鎖遺傳，2例無(wú)明確遺傳方式，大部分父親或母親攜帶致病基因，少部分是由于新發(fā)突變所致。見(jiàn)表4。

表4 基因檢測(cè)結(jié)果

2.4 預(yù)后及遠(yuǎn)期隨訪34例患兒中8例死亡，包括4例放棄治療后出院立即死亡，4例放棄治療后出院存活一段時(shí)間后死亡。19例患兒到目前為止生長(zhǎng)發(fā)育基本正常，主要為遺傳代謝性疾病和內(nèi)分泌疾病，通過(guò)特殊飲食、藥物或手術(shù)能有效治療。6例患兒存在不同程度的發(fā)育落后，1例貓叫綜合征患兒失訪。見(jiàn)表5。

表5 預(yù)后及隨訪情況

3 討論

罕見(jiàn)病的發(fā)病率極低，但會(huì)嚴(yán)重危害人類健康，有研究根據(jù)罕見(jiàn)病相關(guān)知識(shí)庫(kù)和數(shù)據(jù)庫(kù)，評(píng)估罕見(jiàn)病種類已超過(guò)一萬(wàn)種[9-10]。由于發(fā)病率低，臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)不足，漏診、誤診率高，診斷困難，我國(guó)罕見(jiàn)病平均診斷時(shí)間為5～30年，誤診率達(dá)65.6%。隨著遺傳代謝性疾病篩查的普及以及臨床醫(yī)生對(duì)罕見(jiàn)病認(rèn)識(shí)度逐漸增加，罕見(jiàn)病檢出率逐年增高[11-12]。目前我院常規(guī)行血片串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)，包括29種遺傳代謝性疾病，先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥及甲基丙二酸血癥等疾病包含其中，因此我院這2種疾病檢出率高。對(duì)一些臨床高度懷疑的基因方面疾病，我院送檢基因檢測(cè)公司行臨床外顯子測(cè)序，該技術(shù)所需樣本量少，無(wú)需檢測(cè)基因中的非編碼序列，更經(jīng)濟(jì)，且不需要提前預(yù)測(cè)致病基因，更適用于診斷困難的罕見(jiàn)病患兒。罕見(jiàn)病多是由于遺傳物質(zhì)改變引起的遺傳性疾病，研究表明，大多數(shù)罕見(jiàn)病與遺傳密切相關(guān)，且?guī)缀跛袉位蜻z傳病均可診斷為罕見(jiàn)病[13]，我院篩檢出的遺傳代謝病絕大部分屬于這種。

有些罕見(jiàn)病發(fā)病時(shí)病情危重，來(lái)勢(shì)兇險(xiǎn)，如甲基丙二酸血癥、肉堿-?；鈮A轉(zhuǎn)移酶缺乏癥，需要緊急識(shí)別，臨床醫(yī)師尤其是新生兒科醫(yī)師要逐步建立這方面意識(shí)，臨床上如出現(xiàn)不明原因的抽搐、昏迷，排除常見(jiàn)疾病后，需考慮遺傳代謝病，及時(shí)留取血尿?yàn)V紙片標(biāo)本及完善基因檢查[14-16]。貓叫綜合征、7q36缺失綜合征及CHARGE綜合征患兒臨床表現(xiàn)均有特殊面容，如眼距寬、鼻梁低、小下頜和耳位低等，存在不同程度發(fā)育落后，給家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)[17-20]。有些罕見(jiàn)病無(wú)明顯特異性臨床表現(xiàn)，如新生兒糖尿病、先天性高胰島素血癥和Pendred綜合征，需經(jīng)輔助檢查發(fā)現(xiàn)異常，因此需臨床醫(yī)生密切關(guān)注。罕見(jiàn)病致死致殘率高，對(duì)有不良妊娠史、不明原因流產(chǎn)、生化妊娠和胚胎停育等患者，要做產(chǎn)前咨詢和遺傳咨詢，對(duì)有明確此類遺傳病患兒的父母，孕育下一胎前要做詳細(xì)的遺傳咨詢，必要時(shí)要做植入前遺傳學(xué)診斷。

由于罕見(jiàn)病種類繁多，一小部分罕見(jiàn)病，如苯丙酮尿癥，通過(guò)特殊飲食治療[21]，先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥通過(guò)補(bǔ)充糖皮質(zhì)及鹽皮質(zhì)激素治療[22]，能有效控制病情，但絕大部分罕見(jiàn)病需要對(duì)癥治療，康復(fù)訓(xùn)練以及心理干預(yù)。基因藥物是目前針對(duì)罕見(jiàn)病治療的研究熱點(diǎn)?；蛩幬镏委?，尤其針對(duì)單基因病，通過(guò)糾正基因缺陷達(dá)到治療目的，2016年歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）批準(zhǔn)干細(xì)胞基因療法（Strimvelis）上市，該藥利用干細(xì)胞基因療法治療腺苷脫氨酶缺陷所致的重癥聯(lián)合免疫缺陷癥[23]。不可能每種疾病都有對(duì)癥的基因治療藥物，因此優(yōu)生優(yōu)育才是關(guān)健。

近幾年我院罕見(jiàn)病檢出率明顯上升，歸功于臨床醫(yī)生加強(qiáng)了對(duì)罕見(jiàn)病的認(rèn)知，對(duì)難以解釋的疾病，如疑似罕見(jiàn)病，能做到及時(shí)快速送檢，提升了檢出率。有些基因檢測(cè)結(jié)果有異常，但臨床不致病，本研究已排除在外。另一方面，新生兒疾病篩查技術(shù)的提高也提升了罕見(jiàn)病的檢出率。但罕見(jiàn)病發(fā)病率低，信息不完整，導(dǎo)致大部分醫(yī)生很難積累相關(guān)的診斷和治療經(jīng)驗(yàn)，常使患兒因無(wú)法及時(shí)確診而得不到適當(dāng)?shù)闹委煟虼艘劳小笆濉眹?guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)重點(diǎn)專項(xiàng)“罕見(jiàn)病臨床隊(duì)列研究”項(xiàng)目，2016年我國(guó)建立了中國(guó)國(guó)家罕見(jiàn)病注冊(cè)登記系統(tǒng)（https://www.nrdrs.org.cn）[24]，該系統(tǒng)登記罕見(jiàn)病患者基本信息、臨床表現(xiàn)，診斷及治療等臨床和生物樣本信息，為今后臨床醫(yī)生診療提供依據(jù)及參考，我院擬加入此登記系統(tǒng)。近年來(lái)，不孕婦女越來(lái)越多，輔助生殖技術(shù)得到長(zhǎng)足發(fā)展，為廣大家庭帶來(lái)福音，在進(jìn)行輔助生殖技術(shù)前進(jìn)行遺傳學(xué)篩查能在根本上減少罕見(jiàn)病、遺傳病發(fā)生，尤其對(duì)有生育異常胎兒史的家庭，遺傳篩查或基因篩選尤為關(guān)鍵[25]。

因此，加強(qiáng)兒科、產(chǎn)科和產(chǎn)前咨詢醫(yī)生的培訓(xùn)，讓其認(rèn)識(shí)到罕見(jiàn)病的存在尤其重要。建議加強(qiáng)對(duì)兒科醫(yī)生在罕見(jiàn)病領(lǐng)域的培訓(xùn)，提高臨床醫(yī)生對(duì)罕見(jiàn)病的認(rèn)識(shí)，并將更多的罕見(jiàn)遺傳代謝性疾病納入新生兒篩查項(xiàng)目，使患兒能盡早被診斷，獲得及時(shí)治療。為了能從根本上杜絕此類疾病發(fā)生，尤其需要產(chǎn)前咨詢、優(yōu)生優(yōu)育科醫(yī)生詳細(xì)了解父母情況，對(duì)有家族遺傳病或特殊疾病的家庭，或曾有過(guò)異常妊娠的家庭，做好遺傳學(xué)及基因方面篩查，杜絕再孕異常胎兒發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。優(yōu)生優(yōu)育，利在千秋。