呂宗凱，鄭楊燦，杜勝男，謝永林

牙周炎是由多種菌斑微生物引起的牙周支持組織的慢性炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致牙齒因牙槽骨的炎性吸收而過(guò)早缺失[1]。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，牙周炎在引起局部組織破壞的同時(shí)，可引起或加重多種全身性系統(tǒng)疾病[2]，炎癥性腸病便是其中之一。

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一種慢性復(fù)發(fā)性的腸道炎癥性疾病，主要表現(xiàn)為克羅恩病(Crohn's disease，CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)，而其在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率正逐年增加[3]。目前，炎癥性腸病的病因主要包含遺傳傾向、宿主免疫系統(tǒng)以及環(huán)境因素三方面，具體病因尚不明確，目前還沒(méi)有治愈的方法，只能暫時(shí)緩解癥狀，盡早確定IBD的病因或潛在病因具有十分重要的意義[4]。

牙周炎和IBD都是慢性炎癥，具有相似的病理反應(yīng)過(guò)程。此前的一些研究結(jié)果提示牙周炎與炎癥性腸病之間具有較為密切的相關(guān)性，但單項(xiàng)研究論證強(qiáng)度有待提高。因此，本研究對(duì)牙周炎和IBD之間的關(guān)系進(jìn)行合并Meta分析，以探究牙周炎與炎癥性腸炎之間的相關(guān)性，推動(dòng)IBD病因、潛在機(jī)制和新的治療策略研究方面的進(jìn)展。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

①納入研究為探究炎癥性腸病相關(guān)性的病例對(duì)照研究、橫斷面研究或臨床對(duì)照研究；②試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)分組明確，牙周炎患病情況等對(duì)比數(shù)據(jù)資料報(bào)告完整并易于提??；③所有研究對(duì)象無(wú)其他嚴(yán)重的炎癥性疾病，且半年內(nèi)未接受過(guò)牙周基礎(chǔ)治療和抗炎藥物治療；④研究對(duì)象年齡≥18歲，能夠獨(dú)立自主地配合完成研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索

以牙周炎(periodontitis)、牙周病(periodontal disease)、炎癥性腸病(inflammatory bowel disease)、克羅恩病(Crohn's disease)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis)等為中英文檢索詞。電子檢索Medline、Pubmed、EMBASE、CBM、CNKI和維普等中英文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)并手工檢索相關(guān)期刊(檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2020年7月)，收集有關(guān)牙周炎與炎癥性腸病相關(guān)性研究的文獻(xiàn)。所有檢索均無(wú)種族、性別和語(yǔ)言限制。

1.3 數(shù)據(jù)提取

兩位研究者自制表格對(duì)納入文獻(xiàn)的全文進(jìn)行詳細(xì)閱讀后進(jìn)行有用數(shù)據(jù)的提取。自制表格主要包括：納入文獻(xiàn)的第一作者姓名、發(fā)表時(shí)間、試驗(yàn)設(shè)計(jì)及分組情況、研究對(duì)象的數(shù)目、牙周炎患病情況等。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)報(bào)道不全處通過(guò)郵件聯(lián)系論文作者獲取。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用推薦的Revman5.3.3軟件進(jìn)行Meta分析。首先對(duì)所提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，其統(tǒng)計(jì)量為I2，因納入文獻(xiàn)偏少，故設(shè)定檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1，以提高檢驗(yàn)效能。當(dāng)I2>50%，P≤0.10時(shí)，各研究間存在異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。反之，當(dāng)I2≤50%，P>0.10時(shí)，各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。計(jì)量資料用均值和標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)作為療效統(tǒng)計(jì)量，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果

通過(guò)電子檢索和手工檢索共獲得283篇文獻(xiàn)(英文245篇，中文38篇)。閱讀題目和摘要后，篩除非相關(guān)文獻(xiàn)、綜述及基礎(chǔ)研究269篇，獲取符合初篩要求的14篇文獻(xiàn)全文，對(duì)全文進(jìn)行閱讀分析后最終納入9篇英文文獻(xiàn)[5-13]，具體篩檢過(guò)程如圖1所示。

圖1 各納入文獻(xiàn)的篩選流程圖Fig.1 Flow chart of each included literature

2.2 納入研究的一般情況

9篇研究中配對(duì)的病例對(duì)照研究4篇，非配對(duì)的病例對(duì)照研究3篇，橫斷面研究2篇，均不是臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，文獻(xiàn)論證強(qiáng)度及可信度為中等。9項(xiàng)研究共涉及研究對(duì)象35 129名(病例組7 676名，對(duì)照組27 453名)。9項(xiàng)研究均有明確的納入排除標(biāo)準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均符合本研究的納入排除標(biāo)準(zhǔn)。納入研究的基本情況詳見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic features of included studies

2.3 統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

2.3.1 IBD患者牙周炎患病率比較 9篇研究均對(duì)IBD患者的牙周炎患病率進(jìn)行了報(bào)道，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為χ2=13.90，P=0.08<0.10，I2=42%<50%，表明各研究無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析結(jié)果顯示合并OR值為1.66，95%可信區(qū)間為1.54～1.79，表明IBD患者的牙周炎發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=13.21，P<0.000 01)，說(shuō)明IBD與牙周炎具有較為顯著的相關(guān)性。具體結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 炎癥性腸病患者牙周炎患病率的Meta分析森林圖Fig.2 Forest map of periodontitis prevalence in inflammatory bowel diseases

2.3.2 克羅恩病患者牙周炎患病率比較 7篇研究報(bào)道了克羅恩病患者的牙周炎患病情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示χ2=3.40，P=0.76>0.10，I2=0%<50%，各研究無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示OR值為1.60，95%可信區(qū)間為1.48～1.73，表明克羅恩病患者的牙周炎發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=11.92，P<0.000 01)，說(shuō)明克羅恩病與牙周炎之間存在密切的相關(guān)性。詳見(jiàn)圖3。

圖3 克羅恩病患者牙周炎患病率的Meta分析森林圖Fig.3 Forest map of periodontitis prevalence in Crohn's disease

2.3.3 潰瘍性結(jié)腸炎患者牙周炎患病率比較 6篇研究報(bào)道了潰瘍性結(jié)腸炎患者的牙周炎患病情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示χ2=5.34，P=0.38>0.10，I2=6%<50%，各研究無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示OR值為3.33，95%可信區(qū)間為2.44～4.55，表明潰瘍性結(jié)腸炎患者的牙周炎發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=7.58，P<0.000 01)，說(shuō)明潰瘍性結(jié)腸炎與牙周炎密切相關(guān)，詳見(jiàn)圖4。

圖4 潰瘍性結(jié)腸炎患者牙周炎患病率的Meta分析森林圖Fig.4 Forest map of periodontitis prevalence in ulcerative colitis

2.3.4 發(fā)表偏倚 牙周炎和IBD之間關(guān)系的Meta分析發(fā)表偏倚分析詳見(jiàn)圖5。漏斗圖的目視檢查顯示了一個(gè)近似對(duì)稱的分布，呈倒置漏斗形，揭示了沒(méi)有明顯的發(fā)表偏倚。

圖5 牙周炎和IBD之間關(guān)系的發(fā)表偏倚漏斗圖Fig.5 Funnel plot of the relationship between periodontitis and IBD

2.3.5 敏感性分析 逐一排除各項(xiàng)研究后，合并Meta分析的I2、OR及P改變無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明異質(zhì)性檢驗(yàn)和Meta分析結(jié)果穩(wěn)定，詳見(jiàn)表2。

表2 納入研究的敏感性分析Tab.2 Sensitivity analysis of included studies

3 討 論

IBD是由微生物感染和遺傳等多種因素引起的慢性腸道炎癥和上皮損傷。牙周炎是口腔致病細(xì)菌微生物與宿主免疫失衡導(dǎo)致的牙周支持組織的慢性炎癥性疾病，是口腔最常見(jiàn)的疾病之一。IBD和牙周炎都是慢性炎癥性疾病，具有相似的病理反應(yīng)過(guò)程和發(fā)病機(jī)制，有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)炎癥活動(dòng)期的牙周組織和腸道組織中均存在大量巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)[14]。牙周炎和IBD的相互關(guān)系已成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。

盡管IBD與牙周炎相互影響的具體機(jī)制尚不清楚，但據(jù)推測(cè)，微生物學(xué)影響被認(rèn)為是IBD患者牙周炎易感性改變的潛在因素。Brito等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，在IBD患者中發(fā)現(xiàn)了與牙齦下機(jī)會(huì)性感染相關(guān)的齒垢密螺旋體和其他導(dǎo)致牙周炎高患病率的細(xì)菌。IBD和牙周炎的嚴(yán)重程度可能與這些微生物同宿主的相互作用有關(guān)。牙周炎和IBD之間的另一個(gè)聯(lián)系與免疫炎癥反應(yīng)有關(guān)。具體而言，G蛋白偶聯(lián)受體30(GPR30)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的作用可能與之有關(guān)。TNF-α的水平在牙周炎患者的胃腸道和齦溝液中均明顯升高。在IBD患者的結(jié)腸組織中可檢測(cè)到GPR30 mRNA和相關(guān)蛋白的表達(dá)，并可能在腸道炎癥平衡中發(fā)揮重要作用[16]。目前，口腔細(xì)菌參與IBD發(fā)生、發(fā)展過(guò)程的具體機(jī)制仍在不斷探索。當(dāng)細(xì)菌通過(guò)牙菌斑、牙結(jié)石長(zhǎng)期附著于牙面時(shí)，由細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物激活的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞將產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子進(jìn)入血液循環(huán)，從而引起牙周組織和腸道組織的炎癥[17]。關(guān)注牙周炎的致病細(xì)菌，將為IBD的治療開(kāi)創(chuàng)新的思路，通過(guò)治療局部牙周炎癥可有效改善炎癥性腸病等全身炎癥[18]。

雖然牙周炎與IBD的相互關(guān)系已受到廣泛的重視，但目前相關(guān)的文獻(xiàn)較少，單項(xiàng)研究的樣本量也較小，論證強(qiáng)度不高。為了提高研究結(jié)論的可信度，本研究對(duì)有關(guān)牙周炎與IBD的相互關(guān)系的9篇英文文獻(xiàn)進(jìn)行合并Meta分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)IBD患者的牙周炎患病率明顯高于對(duì)照組(OR=1.66，95%CI=[1.54, 1.79]，P<0.000 01)。7項(xiàng)研究報(bào)道了克羅恩病患者的牙周炎患病情況，克羅恩病患者罹患牙周炎的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高(OR=1.60，95%CI=[1.48,1.73]，P<0.000 01)。6項(xiàng)研究數(shù)據(jù)的合并分析顯示潰瘍性結(jié)腸炎患者牙周炎患病率也明顯高于對(duì)照組(OR=3.33，95%CI=[2.44,4.55]，P<0.000 01)。由此可見(jiàn)，牙周炎與克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎等IBD之間具有顯著的相關(guān)性。漏斗圖目視分析結(jié)果顯示沒(méi)有明顯的發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)，保證了本研究結(jié)果的有效性。

雖然在牙周炎和IBD之間發(fā)現(xiàn)了顯著的聯(lián)系，但是在本研究的合并Meta分析中也存在一定的局限性。本研究的9篇納入文獻(xiàn)均為橫斷面研究或回顧性病例對(duì)照研究，在論證強(qiáng)度方面明顯低于前瞻性研究。因此，目前的數(shù)據(jù)不能用來(lái)最終確立IBD和牙周炎之間的因果關(guān)系，需要進(jìn)一步的前瞻性干預(yù)研究來(lái)建立這種因果關(guān)系。其次，雖然納入文獻(xiàn)的漏斗圖分析顯示無(wú)明顯發(fā)表偏倚，但研究數(shù)據(jù)提取的細(xì)微差別和其他潛在的混雜因素均可在一定程度上影響研究結(jié)論的可信度，在今后的研究中應(yīng)當(dāng)進(jìn)行相應(yīng)的校正分析。

總之，通過(guò)本研究的合并Meta分析，提示牙周炎與炎癥性腸病可能相關(guān)，但須增加前瞻性研究來(lái)提升論證強(qiáng)度，增強(qiáng)結(jié)論的可信度。以期盡快探明IBD與牙周炎相互關(guān)系和相互作用的具體機(jī)制，提升二者的防治效果并推廣應(yīng)用。