李亞會(huì) 王學(xué)文 黃從新，2

(1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖北 武漢 430060； 2.武漢大學(xué)心血管病研究所 心血管病湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 武漢 430060)

心房顫動(dòng)(房顫)是最常見的持續(xù)性心律失常[1]，其患病率預(yù)計(jì)在未來(lái)30年內(nèi)將增加一倍以上[2-3]。房顫大大增加了血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)[1]，在所有確診的缺血性腦卒中中，超過(guò)26%是由房顫引起的，這些腦卒中通常是致命的或嚴(yán)重致殘的[4-6]。直接口服抗凝藥物(direct oral anticoagulants，DOACs)是非瓣膜性房顫(nonvalvular atrial fibrillation，NVAF)患者降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的一線治療方法。然而，在高缺血和出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的老年NVAF患者中，由于既往出血史、跌倒史、多種口服藥、認(rèn)知障礙或弱病質(zhì)等，DOACs用于預(yù)防腦卒中的劑量不足或不適當(dāng)[7]。同時(shí)，即使有最好的抗凝治療，房顫患者仍有持續(xù)的高血栓栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)[8]。左心耳封堵術(shù)(left atrial appendage closure，LAAC)已成為NVAF患者可行的腦卒中預(yù)防策略。自2015年在美國(guó)獲得商業(yè)批準(zhǔn)以來(lái)，經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)的使用大幅增長(zhǎng)[9]。但LAAC的價(jià)值仍是一個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題。雖然支持者提到了兩項(xiàng)前瞻性隨機(jī)臨床研究的長(zhǎng)期結(jié)果，但批評(píng)者關(guān)注的是圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率高，樣本量小，以及缺少將LAAC與DOACs進(jìn)行比較的研究[10]。最近的PRAGUE-17研究表明，LAAC預(yù)防房顫患者血栓栓塞的效果不劣于DOACs[11]，而中國(guó)人群中尚未見相關(guān)報(bào)道。本研究的目的在于對(duì)比中國(guó)房顫患者使用國(guó)產(chǎn)LAmbreTM封堵器行LAAC與DOACs預(yù)防血栓栓塞事件的療效及安全性，為國(guó)內(nèi)的臨床實(shí)踐提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究人群

入選2018年7月—2020年12月于武漢大學(xué)人民醫(yī)院心律失常?？平邮躄AAC的NVAF患者48 例(LAAC組)。同期選擇48例使用DOACs抗凝預(yù)防血栓栓塞事件的NVAF患者作為對(duì)照組(DOACs組)。LAAC納入與排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)心電生理和起搏分會(huì)發(fā)布的《左心耳干預(yù)預(yù)防房顫患者血栓栓塞事件：目前的認(rèn)識(shí)和建議—2019》[12]。

1.2 資料收集

收集入選患者相關(guān)臨床資料、既往史以及合并其他基礎(chǔ)疾病等，對(duì)所有房顫患者進(jìn)行CHA2DS2-VASc評(píng)分及HAS-BLED評(píng)分。

1.3 治療方法

1.3.1 LAAC

根據(jù)左心耳造影和經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢查(transesophageal echocardiography，TEE)選擇合適型號(hào)的LAmbreTM左心耳封堵器(深圳先健科技公司)48例，并將其通過(guò)輸送系統(tǒng)送至左心耳口部釋放，復(fù)查造影和TEE證實(shí)無(wú)分流和殘余漏，證明LAAC成功。術(shù)后患者使用雙聯(lián)抗血小板藥(阿司匹林+氯吡格雷)治療3個(gè)月。3個(gè)月后根據(jù)TEE結(jié)果調(diào)整抗栓治療，若TEE未發(fā)現(xiàn)殘余漏，則將雙聯(lián)抗血小板藥改為單聯(lián)抗血小板藥(阿司匹林)長(zhǎng)期維持治療(圖1)。

圖1 隨訪期間藥物使用指導(dǎo)

即刻手術(shù)成功率：封堵器植入左心耳后行左心耳造影，造影明確封堵器位置正確且無(wú)造影劑滲漏。

出院時(shí)手術(shù)成功率：出院前或術(shù)后7 d內(nèi)經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖或TEE顯示，左心耳封堵器釋放完全且功能正常。

1.3.2 DOACs抗凝治療

利伐沙班或達(dá)比加群酯長(zhǎng)期維持，注意監(jiān)測(cè)出血事件。

1.4 隨訪

患者出院后 1、3、6個(gè)月進(jìn)行隨訪，收集患者是否發(fā)生血栓栓塞及出血等不良事件，LAAC組在1、6個(gè)月隨訪時(shí)行經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖，3個(gè)月時(shí)行TEE，評(píng)估封堵器周圍是否存在殘余漏及封堵器表面有無(wú)血栓形成。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 入選患者基線資料

共入選96例房顫患者，其中男性53例(55.21%)，女性43例(44.79%)，平均年齡(70.2±9.2)歲，兩組患者基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 LAAC組與DOACs組患者基線資料比較

2.2 安全性比較

LAAC組患者手術(shù)即刻成功率及出院時(shí)手術(shù)成功率均為100%。圍手術(shù)期有1例發(fā)生心臟壓塞事件(58歲女性患者，其CHA2DS2-VASc評(píng)分為6分，HAS-BLED評(píng)分為3分，于術(shù)后第3天出現(xiàn)胸悶及喘氣不適，床邊心臟超聲提示心臟壓塞，心包積液深度約1.3 cm。給予心包穿刺、吸氧、升壓、補(bǔ)液及輸血等對(duì)癥支持治療后，患者癥狀好轉(zhuǎn)出院)，考慮與固定盤爪型支撐桿上的倒鉤刺破左心耳壁有關(guān)。無(wú)腦卒中、死亡和器械相關(guān)血栓栓塞等并發(fā)癥發(fā)生。LAAC組術(shù)后有7例存在殘余漏，1例殘余漏<1 mm，6例殘余漏1～3 mm。在3個(gè)月隨訪時(shí)行TEE顯示殘余漏均消失。術(shù)后1 d有11例患者出現(xiàn)心包積液，除1例在術(shù)后第3天進(jìn)展為心臟壓塞外，其余均無(wú)明顯臨床癥狀，給予保守治療。在3個(gè)月隨訪時(shí)，6例心包積液已消失，其余心包積液均有不同程度的減少。

隨訪半年內(nèi)兩組均無(wú)器械相關(guān)血栓栓塞或死亡等不良事件發(fā)生。LAAC組隨訪半年內(nèi)有5 例出血事件，DOACs組有11例，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.10)。但LAAC組在隨訪3個(gè)月后無(wú)出血事件，而DOACs組有5例出血事件，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)，見表2。 隨訪3個(gè)月后，DOACs組較LAAC組消化道出血風(fēng)險(xiǎn)增加(P=0.02)，見表3。

表2 LAAC組與DOACs組患者的出血事件發(fā)生率

表3 LAAC組與DOACs組患者>3個(gè)月出血類型及頻率

2.3 有效性比較

出院后1、3、6個(gè)月隨訪時(shí)，LAAC組和DOACs組均無(wú)血栓栓塞事件發(fā)生。

3 討論

本單中心研究發(fā)現(xiàn)，LAAC在預(yù)防NVAF患者血栓栓塞方面安全性高，有效性不劣于DOACs。與DOACs組相比，LAAC組在總出血事件發(fā)生方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但可減少3個(gè)月后消化道出血事件。

腦卒中預(yù)防一直是NVAF患者管理的基石?？诜鼓幬锸沁@些患者的主要腦卒中預(yù)防策略，但其使用因禁忌證和患者依從性差而受到阻礙[9]。盡管DOACs相對(duì)于維生素K拮抗劑(vitamin K antagonists，VKAs)有很多優(yōu)點(diǎn)，但仍存在一些問(wèn)題。這些因素包括：在某些解剖部位，DOACs比VKAs出血更多，DOACs在某些患者群體中的療效不確定，而在其他患者群體中則缺乏療效。例如胃腸道和泌尿生殖系統(tǒng)出血在某些DOACs中比在VKAs中更常見[13]。在過(guò)去十年中， LAAC作為口服抗凝藥物的一種替代方法出現(xiàn)，用于預(yù)防房顫患者的腦卒中[14]。盡管抗凝一直是護(hù)理的標(biāo)準(zhǔn)，但由于其在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用問(wèn)題，無(wú)論是由于各種相對(duì)或絕對(duì)禁忌證，還是由于患者在1.5～2.0年內(nèi)抗凝治療的依從率為50%～60%，LAAC局部治療的使用頻率越來(lái)越高[15]。

安全性方面，RAGUE-17研究[11]發(fā)現(xiàn)，對(duì)房顫高?；颊咝蠰AAC[封堵器類型為Amulet(61.3%)，Watchman(35.9%)， Watchman-FLX(2.8%)]，在平均隨訪20.8個(gè)月內(nèi)出血事件發(fā)生率與長(zhǎng)期服用DOACs類似。事實(shí)上，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異是由于在該研究中該特定終點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)能力不足，更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪可能會(huì)顯示出血事件發(fā)生率的差異。此外，使用截?cái)嗟腖AAC后抗血栓治療方案可最大限度地減少出血，同時(shí)仍能預(yù)防器械相關(guān)血栓形成，這能進(jìn)一步提高LAAC的預(yù)后。本組研究中，LAAC組與DOACs組相比，隨訪半年內(nèi)總出血事件的發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，使用LAmbreTM封堵器進(jìn)行LAAC可減少患者3個(gè)月后消化道出血事件。本研究采用的是中國(guó)自主研發(fā)并擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的LAmbreTM左心耳封堵器。該封堵器為雙盤狀結(jié)構(gòu)，包括以鎳鈦合金為骨架的自膨式固定盤和通過(guò)中心桿相連的封堵盤。固定盤由8個(gè)帶倒鉤的爪型支撐桿固定到左心耳壁。封堵盤是由鎳鈦合金構(gòu)成的彈性支撐網(wǎng)盤，近端裝有連接螺母。目前，LAmbreTM左心耳封堵器有11種常規(guī)型號(hào)和6種“小傘大盤”特殊型號(hào)[12]。常規(guī)型號(hào)封堵器的封堵盤直徑較固定盤大4～6 mm，適用于大部分左心耳。特殊型號(hào)封堵器的封堵盤直徑較固定盤大12～14 mm，適用于分葉較多等特殊解剖結(jié)構(gòu)的左心耳。本研究中使用9種常規(guī)型號(hào)封堵器和4種特殊型號(hào)封堵器，其分布如圖2所示。

圖2 植入封堵器的型號(hào)分布

有效性方面，Turagam等[16]對(duì)3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析表明，與華法林或DOACs相比，LAAC在預(yù)防NVAF患者的腦卒中方面具有相似的腦卒中發(fā)生率，觀察到出血性腦卒中以及心血管和全因死亡的減少。薈萃分析的數(shù)據(jù)支持在高危房顫患者中行LAAC，這些患者不適合長(zhǎng)期華法林治療。本研究納入了96例房顫患者，隨訪半年，LAAC組和DOACs組均無(wú)血栓栓塞事件發(fā)生，同樣證明LAAC預(yù)防血栓栓塞事件的效果不劣于DOACs。

綜上所述，本研究證實(shí)了中國(guó)房顫患者應(yīng)用LAmbreTM左心耳封堵器預(yù)防血栓栓塞是安全和可行的，且半年的隨訪數(shù)據(jù)顯示，其療效性和安全性均不劣于DOACs。隨著臨床證據(jù)的日益豐富，相信LAAC還將得到更多臨床醫(yī)師與患者的認(rèn)可，在國(guó)產(chǎn)高性價(jià)比左心耳封堵器械的助力下，惠及更多飽受房顫折磨的患者人群。