王 苗,李朋斌,王貴良,王曉飛

隨著我國老齡化進(jìn)程加快、交通工具保有量增加和建筑行業(yè)的發(fā)展，因事故損傷、退化性疾病等需要進(jìn)行骨科手術(shù)的病人逐年增多，骨科手術(shù)多數(shù)創(chuàng)傷較大，手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)，手術(shù)創(chuàng)傷刺激神經(jīng)內(nèi)分泌改變，術(shù)后往往伴有劇烈的疼痛反應(yīng)[1]。疼痛作為一種令人極度不愉快的主觀感受，增加應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致病人術(shù)后恢復(fù)不佳，康復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、認(rèn)知功能等多方面不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量[2]。術(shù)后鎮(zhèn)痛多采用單一中樞性鎮(zhèn)痛藥物，鎮(zhèn)痛過程中不良反應(yīng)較多，效果欠佳，超前鎮(zhèn)痛可有效減少傷害性刺激傳入中樞，近年逐漸用于外科術(shù)后鎮(zhèn)痛，多模式鎮(zhèn)痛已成為骨科手術(shù)術(shù)后疼痛管理的有效方式[3]。氟比洛芬酯和塞來昔布均為非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥物，研究[4-5]顯示，二者均具有較好的臨床效果，無嚴(yán)重的術(shù)后不良反應(yīng)，但對(duì)骨科手術(shù)超前鎮(zhèn)痛的藥物和時(shí)機(jī)選擇的研究仍較少見報(bào)道。本研究比較氟比洛芬酯和塞來昔布不同時(shí)機(jī)應(yīng)用于超前鎮(zhèn)痛中的效果，旨在優(yōu)選骨科手術(shù)病人超前鎮(zhèn)痛方案，以減輕病人的痛苦。現(xiàn)作報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年6月至2019年8月在我院接受全麻骨科手術(shù)病人作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)擬行全身麻醉的擇期骨科手術(shù)病人，排除手術(shù)和麻醉禁忌；(2)年齡18～75歲，ASA分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)，性別不限；(3)病人對(duì)研究知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心、肝、腎、腦、肺等臟器功能障礙，無法耐受手術(shù)和全身麻醉者；(2)入組前1周內(nèi)應(yīng)用過非甾體類藥物者；(3)長(zhǎng)期服用鎮(zhèn)痛藥物者；(4)藥物依賴、酒精依賴、毒品依賴者；(5)對(duì)非甾體類藥物過敏者或合并消化性潰瘍者；(6)精神疾病、嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙、視聽語言交流功能障礙，不能正確理解研究?jī)?nèi)容者；(7)平行參加其他臨床研究者。共納入病人305例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將病人分為FE1、FE2、CE1、CE2和C組，各61例。5組病人性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、ASA分級(jí)和手術(shù)類型差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1)，具有可比性。

表1 5組病人基線資料相比較(n)

1.2 方法 FE1組術(shù)前30 min靜脈滴注氟比洛芬酯(北京泰德制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041508，規(guī)格：5 mL∶50 mg)1 mg/kg；FE2組術(shù)前15 min靜脈滴注1 mg/kg氟比洛芬酯；CE1組術(shù)前12 h和術(shù)前1 h分別口服200 mg塞來昔布(輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20140072，規(guī)格：200 mg)；CE2組術(shù)前3 d開始口服塞來昔布每次200 mg，每12 h口服1次，共口服6次(包括術(shù)前1 h口服藥物)；C組術(shù)前不給予氟比洛芬酯和塞來昔布口服。5組病人均采用相同喉罩插管靜吸復(fù)合全身麻醉方式，術(shù)后均采用自控靜脈鎮(zhèn)痛泵(PCIA)，配方：舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20054171，規(guī)格：1 mL∶50 μg)2 μg/kg，托烷司瓊(山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20061061，規(guī)格：5 mg)10 mg，用100 mL 0.9%氯化鈉溶液配伍，參數(shù)設(shè)置：泵注速率1 mL/h，自控量0.5 mg，鎖定時(shí)間15 min。

1.3 觀察指標(biāo) (1)比較5組病人拔管前躁動(dòng)評(píng)分(RS)。RS評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：0分，平靜協(xié)作；1分，吸痰等操作時(shí)四肢揮動(dòng)；2分，無刺激時(shí)出現(xiàn)掙扎、躁動(dòng)但無需制動(dòng)；3分，躁動(dòng)強(qiáng)烈需制動(dòng)。(2)比較5組病人術(shù)后1、3、6、12、24 h的視覺模擬疼痛評(píng)分(VAS)。在紙上畫一條10.0 cm直線，0表示無疼痛，10.0 cm處表示疼痛不可忍受，病人根據(jù)自身疼痛程度在線上畫下位置，該位置刻度即為病人的VAS，精確到小數(shù)點(diǎn)后1位。(3)比較5組病人不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用χ2檢驗(yàn)、方差分析和q檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 5組病人拔管前RS評(píng)分比較 5組病人拔管時(shí)RS評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，其中C組拔管時(shí)RS評(píng)分均明顯高于FE1、FE2、CE1和CE2組(P<0.01)，而FE1、FE2、CE1、CE2組兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表2)。

表2 5組病人拔管前RS評(píng)分比較分)

2.2 5組病人術(shù)后VAS評(píng)分比較 C組病人術(shù)后1、3、6、12、24 h的VAS評(píng)分均明顯高于其他4組(P<0.01)，術(shù)后24 h均明顯高于CE2組和CE1組。術(shù)后1、3 h，F(xiàn)E1組、FE2組、CE2組VAS評(píng)分均明顯低于CE1組(P<0.01)；術(shù)后12 h，F(xiàn)E1組、FE2組VAS評(píng)分均明顯高于CE2組(P<0.01)；術(shù)后24 h，F(xiàn)E1組、FE2組VAS評(píng)分均明顯高于CE2組和CE1組(P<0.01)(見表3)。

表3 5組病人術(shù)后VAS評(píng)分比較分)

2.3 5組病人不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 5組病人不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表4)。

表4 5組病人不良反應(yīng)發(fā)生率比較[ n；百分率(%)]

3 討論

超前鎮(zhèn)痛是多模式鎮(zhèn)痛重要的一環(huán)，通過在傷害性刺激出現(xiàn)之前給予鎮(zhèn)痛措施，降低中樞敏感化及外周敏感化，延長(zhǎng)鎮(zhèn)痛藥物的常規(guī)鎮(zhèn)痛時(shí)間，減少術(shù)后的疼痛反應(yīng)和疼痛程度，是圍手術(shù)期疼痛管理的常用方式[6]。傷害刺激導(dǎo)致的機(jī)體炎性改變，誘發(fā)疼痛弧傳導(dǎo)帶來的機(jī)體疼痛被認(rèn)為是導(dǎo)致骨科手術(shù)后疼痛的重要因素，有效控制術(shù)后炎性疼痛的發(fā)生是減少術(shù)后疼痛的有效方式[7]。塞來昔布屬于非甾體抗炎藥物，通過有效抑制前列腺素合成，降低術(shù)后炎性反應(yīng)和組織水腫，緩解炎性反應(yīng)的傷害性感受，達(dá)到有效鎮(zhèn)痛效果[8]。術(shù)前口服塞來昔布，可抑制骨科手術(shù)病人術(shù)后的神經(jīng)中樞過敏化與超敏化反應(yīng)，增加脊髓神經(jīng)細(xì)胞激活閾值，降低疼痛閾值和阻斷刺激信號(hào)在上游神經(jīng)中樞的傳遞而發(fā)揮作用，減少術(shù)后疼痛程度[9]。氟比洛芬酯是氟比洛芬處理后的脂微球前體藥物，屬非選擇性非甾體類藥物，可通過抑制環(huán)氧合酶，減少前列腺素合成和創(chuàng)傷部位刺激性因子分泌，降低局部痛覺沖動(dòng)產(chǎn)生和痛覺傳入，有效控制術(shù)后疼痛[10]。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)E1組、FE組、CE1組、CE2組病人術(shù)后1、3、6、12、24 h時(shí)VAS評(píng)分均低于C組(P<0.01)，提示術(shù)前氟比洛芬酯和塞來昔布超前鎮(zhèn)痛均可降低病人術(shù)后疼痛，與上述研究[7-10]結(jié)果一致。

雖然超前鎮(zhèn)痛在包括骨科手術(shù)的外科手術(shù)病人術(shù)后鎮(zhèn)痛中的效果已經(jīng)得到多數(shù)證實(shí)，但不同研究中超前鎮(zhèn)痛的應(yīng)用時(shí)機(jī)目前尚存在差異。任磊等[11]研究中對(duì)腰椎后路融合術(shù)病人采用塞來昔布超前鎮(zhèn)痛時(shí)，術(shù)前3 d開始口服塞來昔布，手術(shù)當(dāng)日停服塞來昔布，術(shù)后給予PCIA鎮(zhèn)痛。李毅中等[12]研究顯示，術(shù)前2 h口塞來昔布可有效抑制術(shù)后疼痛評(píng)分。何崎等[13]對(duì)脊柱手術(shù)病人的研究顯示，術(shù)前1 h給予塞來昔布超前鎮(zhèn)痛可緩解術(shù)后1、6、12、24、48 h疼痛評(píng)分。本課題組前期一項(xiàng)研究[14]顯示，術(shù)前12 h和術(shù)前1 h服用塞來昔布超前鎮(zhèn)痛可減輕骨科手術(shù)病人1、3、6、12、24 h時(shí)疼痛評(píng)分。本研究綜合既往報(bào)道，設(shè)計(jì)了術(shù)前3 d開始口服塞來昔布及術(shù)前12 h和1 h服用塞來昔布兩種給藥時(shí)機(jī)，結(jié)果顯示，CE2組術(shù)后1、3 h時(shí)VAS評(píng)分低于CE1組(P<0.01)，2組病人6、12、24 h時(shí)VAS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示術(shù)前3 d開始服用塞來昔布的術(shù)后短時(shí)間內(nèi)鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于術(shù)前12 h給予塞來昔布，二者均有良好的中長(zhǎng)期鎮(zhèn)痛效果。

楊祿坤等[15]研究中對(duì)下肢骨折手術(shù)病人術(shù)前15 min靜注氟比洛芬酯進(jìn)行超前鎮(zhèn)痛，顯示超前鎮(zhèn)痛可緩解病人1、2、4、8 h時(shí)的VAS評(píng)分。何印斌等[16]對(duì)髖部骨折病人進(jìn)行超前鎮(zhèn)痛時(shí)采用術(shù)前30 min靜脈注射氟比洛酯，結(jié)果顯示，術(shù)后48 h內(nèi)超前鎮(zhèn)痛病人VAS評(píng)分均低于對(duì)照組。吳美娟[17]研究顯示，腹腔鏡下膽總管探查病人術(shù)前5 min靜脈注射氟比洛芬酯可減少病人術(shù)后2、6、12、24、48 h時(shí)的疼痛評(píng)分。本課題組前期研究[14]顯示，術(shù)前15 min靜注氟比洛芬酯可減輕病人術(shù)后1、3、6、12、24 h時(shí)的疼痛程度。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)E1組和FE2組術(shù)后1、3、6、12、24 h時(shí)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示術(shù)前30 min和術(shù)前15 min靜注氟比洛芬酯超前鎮(zhèn)痛效果無明顯差異。

術(shù)后1、3 h，F(xiàn)E1組、FE2組、CE2組VAS評(píng)分均明顯低于CE1組(P<0.01)；術(shù)后12 h，F(xiàn)E1組、FE2組VAS評(píng)分均明顯高于CE2組(P<0.01)；術(shù)后24 h，F(xiàn)E1組、FE2組VAS評(píng)分均明顯高于CE2組和CE1組(P<0.01)。

本研究結(jié)果同時(shí)顯示，與CE1組與FE1和FE2組相比較，1 h、3 h時(shí)鎮(zhèn)痛效果較弱，而12 h和24 h時(shí)鎮(zhèn)痛效果更佳，而CE2組則1 h、3 h時(shí)鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于CE1組，12 h和24 h時(shí)鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于FE1和FE2組，提示術(shù)前塞來昔布連續(xù)給藥3 d可改善術(shù)后短期和中遠(yuǎn)期鎮(zhèn)痛效果，具有一定優(yōu)勢(shì)，塞來昔布和氟比洛芬酯用藥時(shí)機(jī)出現(xiàn)對(duì)鎮(zhèn)痛效果影響的差異考慮與以下因素有關(guān)：(1)氟比洛芬酯是包裹在脂微球里面的新型制劑，易于跨越細(xì)胞膜，加快藥物吸收，藥物物起效時(shí)間短，給藥后5 min內(nèi)全部水解，6～7 min后氟比洛芬血中濃度達(dá)到最高，其半衰期約為5.8 h，因此術(shù)后短期鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于塞來昔布術(shù)前給藥，術(shù)前15 min和30 min應(yīng)用氟比洛芬酯均可快速達(dá)到血漿峰濃度；(2)塞來昔布空腹需要2～3 h時(shí)達(dá)到血漿峰濃度，半衰期為8～12 h其半衰弱期較長(zhǎng)，因此術(shù)前塞來昔布給藥中遠(yuǎn)期效果優(yōu)于氟比洛芬酯但短期效果效果較差；(3)塞來昔布連續(xù)給藥5 d內(nèi)可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，術(shù)前連續(xù)給藥有利于體內(nèi)形成塞來昔布穩(wěn)定而有效的血藥濃度，因此術(shù)后短期和中遠(yuǎn)期鎮(zhèn)痛均顯示了良好效果。全麻蘇醒階段，受到尿管刺激、氣管插管刺激、切口疼痛等影響，可引發(fā)嗆咳、煩躁等系列反應(yīng)，誘發(fā)病人血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)改變，增加心腦血管意外發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，減少蘇醒期躁動(dòng)對(duì)降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和促進(jìn)術(shù)后功能恢復(fù)具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)E1、FE2、CE1、CE2組RS評(píng)分明顯高于C組(P<0.01)，但4組超前鎮(zhèn)痛組之間未存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示不同時(shí)機(jī)超前鎮(zhèn)痛對(duì)病人拔管前躁動(dòng)無顯著影響。綜上所述，本研究結(jié)果顯示，不同時(shí)機(jī)超前鎮(zhèn)痛氟比洛芬酯超前鎮(zhèn)痛給藥時(shí)機(jī)對(duì)鎮(zhèn)痛效果無顯著影響，而塞來昔布給藥時(shí)機(jī)對(duì)鎮(zhèn)痛效果存在影響，術(shù)前3 d連續(xù)給予塞來昔布對(duì)術(shù)后短期和中遠(yuǎn)期鎮(zhèn)痛效果均顯示良好效果，且未觀察到不良反應(yīng)增加，安全性良好，值得臨床推廣應(yīng)用。