胡慧敏，江濤

（北京市神經外科研究所 首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院，北京 100070）

膠質瘤是最常見的原發(fā)性顱內腫瘤，約占顱內腫瘤的46%。其發(fā)病率和病死率均居惡性腫瘤前列[1]。膠質瘤患者經手術切除、放化療乃至一些新的治療手段如電場治療，中位生存期仍小于21個月[2-5]。腦膠質瘤進展過程中新突變和新抗原的產生較少，屬于“冷腫瘤”，但瘤內遺傳學變異的異質性強[6]。較高的瘤內異質性決定了腦膠質瘤中包含數(shù)量和種類較多的腫瘤細胞亞克隆，因而對無差別的放化療容易產生治療抵抗：部分具有特殊遺傳學變異的腫瘤細胞可以逃避放化療帶來的生存壓力，不斷“進化”，并形成生存優(yōu)勢，成為導致腫瘤耐藥和惡化的主力。

精準醫(yī)學是根據患者個體差異來制定和調整預防及治療方法的醫(yī)學模式，尤其適用于腫瘤等具有高度個體差異的疾病的預防和治療。自2015年美國提出“精準醫(yī)學計劃”，并提議大規(guī)模提高相關研究的投入以來，精準醫(yī)學已成為各國醫(yī)學研究領域競相爭奪的醫(yī)學研究高地。

針對特定基因的個體化治療方案在急性髓性白血病[7]、肺癌[8]、乳腺癌[9]、黑色素瘤[10]及轉移性結直腸癌[11]的治療中取得了鼓舞人心的效果。精準治療在其他系統(tǒng)腫瘤中的成功實踐也為腦膠質瘤這一嚴重危害患者生命健康和生活質量的惡性腫瘤的治療帶來希望的曙光。據美國臨床試驗數(shù)據庫（https://clinicaltrials.gov）統(tǒng)計，目前在進行患者招募和準備進行患者招募的腦膠質瘤臨床試驗（Ⅰ～Ⅳ期）多達400余項，其中絕大多數(shù)臨床試驗屬于免疫治療及靶向治療。通過基因組學研究揭示腦膠質瘤起源和惡性進展過程中的關鍵驅動性基因突變，并給予針對性的靶向抑制可能是未來真正遏制腦膠質瘤，造?；颊叩南Ｍ?。

1 腦膠質瘤常見的癌基因突變

腦膠質瘤的發(fā)生源于腦組織正常生理活動受到擾動、神經細胞穩(wěn)態(tài)被打破。已知在腦膠質瘤起源和進展過程中，一些遺傳學變異起到了關鍵的驅動作用。因而，研究并明確這些重要遺傳學變異引起腦膠質瘤起源和進展的機制，為以阻抑其促癌作用為目標的靶向治療提供了生物學理論基礎。

1.1 異檸檬酸脫氫酶突變

異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenases，IDH）是三羧酸循環(huán)中的關鍵酶之一，負責催化異檸檬酸到α-酮戊二酸之間的氧化脫羧反應，同時產生煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NADH）/煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）。IDH廣泛存在于細胞質及過氧化物酶體中[12]。膠質瘤、惡性肉瘤及白血病中均報道了IDH催化結構域上的點突變。IDH突變通過影響表觀遺傳狀態(tài)和低氧誘導因子1α（hypoxia inducible factor 1 subunit alpha，HIF1α）通路參與癌癥起源及惡性進展過程[13-14]。在腦膠質瘤中，IDH突變是為數(shù)不多的具有明確的預后價值并被廣泛應用于病理分型的分子病理指標[4,15]。IDH突變多發(fā)于繼發(fā)性膠質母細胞瘤（secondary glioblastoma，sGBM）中，而在原發(fā)性膠質母細胞瘤（primary glioblastoma，pGBM）中極為少見。攜帶IDH突變的膠質母細胞瘤患者相對年輕，中位年齡為44歲，IDH野生型患者的中位年齡則為62歲[16-17]。同樣經手術切除和術后放化療，攜帶有IDH突變的患者的平均生存期為31個月，顯著長于攜帶野生型IDH的患者，后者的平均生存期僅為15個月[18]。由于 IDH 突變被認為在膠質瘤的早期病理過程甚至起源過程中發(fā)揮關鍵作用，一些腦膠質瘤的靶向治療臨床試驗選擇以突變的IDH為靶標，但這些試驗均以失敗告終。提示盡管IDH突變的臨床意義極為明確，但IDH突變影響膠質母細胞瘤發(fā)生進展的具體生物學機制的復雜性影響了其作為治療靶點的應用價值。

1.2 表皮生長因子受體擴增及突變

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是一種在維持上皮細胞正常生理功能和穩(wěn)態(tài)平衡中起到重要作用的一類酪氨酸激酶受體，是人類表皮生長因子受體（human epidermal growth factor receptor，HER）酪氨酸激酶超家族的成員之一。哺乳動物體內EGFR的配體多達7種[19]，其與EGF的結合能夠引發(fā)Ras/Raf/絲裂原激活蛋白激酶的激酶（mitogen-activated protein kinase kinase，MEK）/細胞外信號調節(jié)激酶（extracellular-signalregulated kinase，ERK）通路、磷脂肌醇3-激酶（phosphoinositide-3 kinase，PI3K）/蛋 白 激 酶 B（protein kinase B，PKB,又稱 Akt）/雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR） 信 號通路及Janus激酶（Janus kinase）/信號轉導和轉錄激活子等下游信號通路的激活，從而調控細胞的增殖、凋亡、黏附和分化等行為[20]。EGFR通路的異常激活是多種上皮起源的腫瘤如肺癌、結直腸癌、鱗狀上皮細胞癌中的重要分子事件[21]。發(fā)生于腦膠質瘤中的EGFR通路的異常激活最為多見的原因是EGFR基因擴增和變異[22]。間變性星形細胞瘤中EGFR擴增的發(fā)生率為17%[23]，原發(fā)膠質母細胞瘤中的發(fā)生率為50% ～ 60%[16,24]。EGFR基因擴增常伴隨EGFR的基因變異。腦膠質瘤中最常見的EGFR突變是第2-7外顯子的缺失形成的EGFRvⅢ突變。EGFRvⅢ突變在原發(fā)膠質母細胞瘤中的發(fā)生率僅約為20% ～ 30%。EGFR基因擴增和EGFRvⅢ突變的發(fā)生均預示了腦膠質瘤患者更差的生存預后[4]。

EGFR的擴增和EGFRvⅢ突變體的發(fā)生能夠引發(fā)PI3K/Akt、有絲分裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）、肉瘤基因 （sarcoma gene，Src）、骨髓細胞瘤病毒癌基因 （cellularmyelocytomatosis viral oncogene，c-Myc）、 核 因子 κB（nuclear factor κB，NFκB）、 信 號 傳 導 及轉錄激活蛋白3（signal transducer and activator oftranscription，STAT3）等下游信號通路的異常，從而導致與膠質瘤發(fā)生及進展相關的生物學過程。研究表明，EGFR通路的激活能夠使星形細胞去分化，從而引發(fā)癌變[25]。在沒有新生血管生成的情況下，EGFR通路活化依然能夠促進膠質瘤細胞的遷移[26]。EGFRvⅢ增強了膠質瘤的血管生成；EGFR擴增和EGFRvⅢ均能夠通過過度激活PI3K/Akt通路阻抑膠質瘤細胞的凋亡，引發(fā)膠質瘤細胞的異常增殖[27]。

EGFR的異常還被應用于膠質瘤分子分型。在癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）基于轉錄組學特征提出的膠質母細胞瘤4個亞型中，EGFR擴增在經典型（classical）膠質母細胞瘤中發(fā)生極為普遍（發(fā)生率為97%），而極少發(fā)生于其他亞型。EGFR異常因而成為經典型膠質母細胞瘤的分子指征之一[28]。Sun等[29]在研究腦膠質瘤發(fā)生和神經發(fā)育過程中保守存在的關鍵通路時，發(fā)現(xiàn)EGFR及其相關基因的高表達可以定義一類患者年齡較大、生存預后差、具有更強的干細胞特性及星形膠質細胞起源特征的膠質瘤亞型。

1.3 原癌基因MET高表達與基因變異

原癌基因MET的蛋白產物屬受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）超家族，是肝細胞生長因子（ hepatocyte growth factor，HGF）的受體。MET的基因突變、基因擴增或蛋白水平異常高表達在胃癌[30]、肺癌[31]、肝癌[32]及頭頸部腫瘤[33]等多種腫瘤中均見報道。

MET通路在膠質瘤研究中一直維持著較高的關注度。已被揭示的MET通路在膠質瘤中的作用機制涉及干細胞干性維持[34]、放療[35-36]抵抗和化療[37-38]耐藥性的產生。抑制膠質瘤中MET或其配體HGF的表達能夠增強膠質瘤細胞凋亡，阻抑腫瘤細胞的增殖、運動和遷移能力及血管生成強度，遏制膠質瘤的惡性進展[39-41]。MET通路還充當著膠質瘤中其他重要突變及關鍵信號通路介導腫瘤惡性進展的中間作用路徑。如EGFR擴增或突變引起的EGFR信號通路的過度激活，就可引發(fā)MET通路的異常[42]。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在膠質瘤中則能通過抑制MET通路的活性而阻礙膠質瘤細胞的遷移和對周邊正常腦組織的侵潤[43]。

腦膠質瘤中引發(fā)MET通路異常的形式一般有MET基因擴增、基因外顯子缺失突變和基因融合。膠質母細胞瘤中MET基因擴增的發(fā)生率約為4% ～ 5%[44-46]。據報道，約6%的高級別膠質瘤中存在MET第7外顯子和第8外顯子的缺失突變[47]。Frampton 等[48]報道了腦膠質瘤患者中MET第14號外顯子的缺失突變，該突變是最早在肺癌中發(fā)現(xiàn)的一種MET突變。國際癌癥基因組聯(lián) 盟（International Cancer Genome Consortium，ICGC）通過其兒童腦瘤研究計劃在兒童膠質母細胞瘤中發(fā)現(xiàn)了MET與其他基因的融合突變：TFGMET和CLIP2-MET[49]。

中國腦膠質瘤協(xié)作組（Chinese Glioma Cooperative Group，CGCG）通過對272例腦膠質瘤全轉錄組測序，發(fā)現(xiàn)了一個涉及MET的基因突變——與MET同在7號染色體上的PTPRZ1基因與MET的基因序列發(fā)生融合[50]。該突變有4種融合形式，即PTPRZ1基因的外顯子1、2、3、8的序列分別與MET的外顯子2序列發(fā)生讀碼框內融合，這些變體統(tǒng)一被命名為PTPRZ1-MET。這是國際上包括膠質瘤在內的各系統(tǒng)腫瘤中首次報道PTPRZ1-MET融合[50]。繼CGCG的報道后，Stransky等[51]和Bender等[49]分別在各自的研究中驗證了PTPRZ1-MET融合基因在腦膠質瘤中的存在，且融合位點也與CGCG的報道完全一致。PTPRZ1-MET會引起MET通路的過度激活并促進膠質瘤的惡性進展。在同樣經過手術和術后放化療的標準治療的情況下，與未發(fā)生基因融合的患者相比，攜帶該融合基因的患者生存期顯著更短。由此可見，PTPRZ1-MET融合基因陽性患者可能對放療或化療的反應更差。

通過對中國腦膠質瘤數(shù)據庫、美國癌癥基因組計劃數(shù)據庫及韓國三星醫(yī)學研究中心膠質瘤樣本的遺傳學變異發(fā)生頻率進行分析，發(fā)現(xiàn)PTPRZ1-MET融合基因特異性地發(fā)生于繼發(fā)膠質母細胞瘤中，在原發(fā)膠質母細胞瘤中極為罕見。對配對樣本的研究還發(fā)現(xiàn)了以下情形：同一患者處于低級別膠質瘤時期腫瘤組織中沒有PTPRZ1-MET融合基因，而進展到繼發(fā)膠質母細胞瘤后腫瘤組織中出現(xiàn)了該融合基因，并且伴隨著MET通路和其下游通路（STAT3通路）的激活，以及更強烈的細胞增殖和血管生成。通過以上臨床發(fā)現(xiàn)，再結合動物成瘤模型實驗可判斷PTPRZ1-MET融合基因是驅動低級別膠質瘤級別進展的重要遺傳學突變[52]。

融合基因PTPRZ1-MET通常和MET第14號外顯子的缺失突變（METex14）同時發(fā)生在繼發(fā)膠質母細胞瘤中，這2種MET基因變異的發(fā)生率約為14%[52]。

1.4 血管內皮生長因子受體與膠質瘤中的血管異常增生

VEGF是一種具有重要促血管生成活性的生長因子，對內皮細胞具有促有絲分裂和抗凋亡作用，能夠增加組織的血管通透性，促進細胞遷移等，因而在調節(jié)正常和病理血管生成過程中起到重要作用。VEGF在人類中的受體（VEGFR）主要有3種，其中VEGFR-1和VEGFR-2主要在血管內皮細胞上表達，而VEGFR-3主要在淋巴內皮細胞中表達，與其配體VEGF-C和VEGF-D一起調控淋巴管的穩(wěn)態(tài)平衡，促進淋巴管生成，甚至調控腫瘤細胞的淋巴轉移。VEGFR-2的促血管生成活性最強，酪氨酸激酶活性高于VEGFR-1。VEGF和VEGFR不僅在內皮細胞上表達，也在非內皮細胞上表達[53-54]。

VEGF能影響膠質瘤中的內皮細胞增殖、遷移及血管內皮細胞的有絲分裂，從而促進血管生成。膠質瘤中血管異常豐富。膠質母細胞瘤的腫瘤細胞和血管內皮細胞常伴隨VEGF-A及其受體VEGFR2的高表達，以自分泌和旁分泌的方式調控血管增殖[55]。VEGFR通路的激活能夠增強膠質瘤中腫瘤細胞的遷移侵潤[43,56-57]，促進膠質瘤細胞增殖[57]，改變膠質瘤中的血管通透性[56]并影響膠質瘤干細胞的干細胞特性維持[58]。

2 腦膠質瘤精準治療的臨床實踐

2.1 靶向異檸檬酸脫氫酶突變的精準治療臨床試驗

盡管IDH突變是目前膠質瘤分子分型中最被廣泛認可的分子標志物，但以IDH突變?yōu)榘悬c的精準治療卻均未取得積極的治療效果。

1類新藥AG-120（ivosidenib）為口服的IDH1突變體可逆性抑制劑。2017年報道的一項AG-120治療復發(fā)及惡性進展的IDH1突變膠質瘤的Ⅰ期臨床試驗包含了66例經過治療后復發(fā)或進展的高、低級別膠質瘤患者。試驗結果顯示AG-120的安全性較好，患者未出現(xiàn)顯著不良反應，且該藥物能夠延長疾病保持穩(wěn)定（stable disease，SD）狀態(tài)的時間[59-60]。AG-881（vorasidenib）是一種具有較好的透過血腦屏障能力的IDH1/2突變體抑制劑。2018年報道的一項膠質瘤Ⅰ期臨床試驗結果顯示在52例服用AG-881的有IDH1/2突變的各級別膠質瘤患者中，36例達到SD[61]。DS-1001b是IDH1突變體抑制劑，在一項納入45例IDH1突變膠質瘤患者的Ⅰ期臨床試驗中，發(fā)現(xiàn)服用該抑制劑的患者有42.2%出現(xiàn)了三級不良反應，在29例影像學上對比增強的患者中，有1例達到完全緩解[62]。

IDH突變對腦膠質瘤患者生存預后的指示效果和作為分子分型的依據具有極高的魯棒性，而靶向IDH突變的抑制劑治療膠質瘤的臨床試驗效果不理想，這種鮮明的反差提示目前研究人員對IDH突變的作用機制及其在腦膠質瘤起源和進展過程中的作用時機尚缺乏充分的研究和認知。Waitkus 等[63]總結抑制IDH突變的臨床試驗的失敗因素時指出，臨床前膠質瘤模型中的證據表明，即使IDH突變活性被抑制，且D-2-羥戊二酸（D-2-hydroxyglutarate，D-2HG）已恢復到基礎水平，D-2HG引起的表觀遺傳變化仍可能持續(xù)。因此針對其下游的薄弱環(huán)節(jié)進行抑制，而不是直接抑制IDH突變體本身可能是一種更優(yōu)的治療策略。

2.2 靶向表皮生長因子受體的精準治療臨床試驗

鑒于EGFR基因擴增和EGFR vⅢ突變在膠質瘤中存在的廣泛性，醫(yī)學界很早就啟動了用EGFR抑制劑治療膠質瘤的探索。然而，與標準放化療相比，這些抑制EGFR的治療方式并沒有顯著延長患者的生存時間。究其原因，可能是這些小分子抑制劑或EGFR的單抗激活了EGFR以外的其他旁路激酶信號的活性，或者沒有能夠完全控制住EGFR下游信號通路的活性。還有一些研究認為，EGFR的突變體，例如EGFR vⅢ可能對EGFR的抑制劑或抗體存在部分抵抗效果[64]。

在針對原發(fā)膠質瘤的靶向EGFR的Ⅱ期臨床試驗中，埃羅替尼（erlotinib）和吉非替尼（gefitinib）對EGFR過表達或非過表達的患者沒有體現(xiàn)出療效的差別[65-68]。在EGFR的單抗尼妥珠單抗（nimotuzumab）治療原發(fā)膠質瘤的Ⅲ期臨床試驗中，入組的EGFR擴增患者使用該單抗比不使用該單抗的患者表現(xiàn)出略長的無進展生存期（progression-free survival，PFS），但差異不顯著（P= 0.88）[69]。

在埃羅替尼和吉非替尼治療復發(fā)膠質瘤的Ⅱ期臨床試驗中，EGFR擴增與否也沒有體現(xiàn)出對治療反應的差異[70-73]。在西妥昔單抗（cetuximab）治療復發(fā)腦膠質瘤的臨床試驗中，EGFR擴增的患者表現(xiàn)出PFS的微弱延長，但總生存期（overall survival，OS）并無優(yōu)勢[74]。

2.3 靶向MET的精準治療臨床試驗

酪氨酸激酶受體MET的配體是肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）。一些膠質瘤臨床試驗試圖通過抑制HGF阻抑MET通路的激酶活性。HGF抗體AMG102（rilotumumab）在臨床前試驗中表現(xiàn)出一定的腫瘤抑制效果，但2種給藥方式——單獨給藥和與貝伐單抗（bevacizumab）聯(lián)合使用在臨床試驗中均表現(xiàn)不佳。不但沒有體現(xiàn)出顯著的抑制腫瘤生長的效果，而且可能具有較大的毒性[75-76]。MET的人源化單抗onartuzumab也在臨床前研究中表現(xiàn)出抑制腫瘤的效果。但在針對復發(fā)膠質母細胞瘤患者的臨床試驗中，onartuzumab與貝伐單抗聯(lián)用的抑癌效果并未優(yōu)于安慰劑組[77-78]。

多靶點小分子抑制劑克唑替尼（crizotinib）能夠同時抑制MET、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）及C-Ros受體酪氨酸激酶（C-Ros receptor tyrosine kinase，ROS1），已通過美國食品與藥品監(jiān)督管理局認證用于ALK突變腫瘤的治療。目前使用crizotinib作為輔助療法治療成人膠質母細胞瘤的臨床試驗（NCT02270034）正在開展?？ú┨婺幔╟abozantinib）能夠同時抑制MET和VEGFR2的激酶活性，但在其治療未經抗血管生成治療的膠質母細胞瘤患者的臨床試驗（NCT00704288）中，雖對腫瘤進展有一定的遏制作用，但未達到預設目標[79]。

Hu等[52]發(fā)起了新型MET單靶點抑制劑伯瑞替尼（PLB-1001）治療PTPRZ1-MET融合基因陽性高級別膠質瘤的臨床試驗。伯瑞替尼是一種能夠高特異性地抑制MET通路的單靶點小分子抑制劑。Lance是一種時間分辨熒光共振能量轉 移（time-resolved fluorescence resonance energy transfer，TR-FRET）技術，可以用來監(jiān)測磷酸二酯酶（phosphodiesterases，PDEs）的活性情況，從而反映被測化合物對信號轉導的抑制作用[80]。在涉及100種激酶的Lance檢測中，伯瑞替尼顯示出對MET激酶活性的高特異性抑制。臨床前試驗結果表明，伯瑞替尼能顯著抑制表達PTPRZ1-MET或METex14引起的人星形膠質細胞（human astrocytes，HA）中MET通路及下游STAT3通路的異常激活，其抑制效果與已上市的MET/ALK/ROS1多靶點抑制劑克唑替尼類似。但伯瑞替尼作為能夠特異性抑制MET通路的單靶點抑制劑在藥物安全性方面較雙/多靶點藥物更具優(yōu)勢。藥物通透性及作為P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）底物外排效率研究中，伯瑞替尼相較其他3種MET抑制劑（克唑替尼、卡博替尼和foretinib）具有更高的細胞透過性和更低的外排率，這一結果表明伯瑞替尼具有良好的血腦屏障通透性。作為預期用來治療顱內腫瘤的藥物，伯瑞替尼的這一特性能夠較好地適用于臨床。

伯瑞替尼作為PTPRZ1-MET陽性高級別膠質瘤患者[含繼發(fā)膠質母細胞瘤和世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）Ⅲ級膠質瘤]烷化劑化療耐藥后的二線藥物的Ⅰ期臨床試驗已經完成，Ⅱ期臨床試驗正在進行中。Ⅰ期試驗中該藥物表現(xiàn)出較好的安全性且已有部分患者獲益：入組的18例患者中有2例患者達到部分緩解（partial response，PR）。為了分析膠質瘤對伯瑞替尼的治療反應，對Ⅰ期臨床試驗中表現(xiàn)為PR但最終復發(fā)的患者，通過比較伯瑞替尼治療前手術切除的腫瘤組織和最終復發(fā)后的腫瘤組織的全基因組和全轉錄組測序數(shù)據建立了“腫瘤耐藥進化樹”，發(fā)現(xiàn)PI3K/Akt/mTOR通路的活性在伯瑞替尼治療后期增加，這可能是導致腫瘤最終對伯瑞替尼靶向治療耐藥和復發(fā)的重要原因。

2.4 靶向血管內皮生長因子受體的臨床試驗

由于能延長膠質瘤患者的PFS且能看到影像學上的顯著藥物反應，VEGFR單抗貝伐單抗曾經被認為是最有潛力的膠質瘤靶向藥物。但后續(xù)的研究逐漸發(fā)現(xiàn)這種影像學上的反應可能是水腫消除導致的偽影而不是腫瘤體積的萎縮。而且貝伐單抗對患者的總體生存并沒有顯著的助益[81-82]。Vatalanib（PTK787）能夠抑制VEGFR2，血小板來源生長因子（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）和受體酪氨酸激酶kit（tyrosine-protein kinase kit，c-kit）的激酶活性。在一項研究vatalanib結合放化療治療原發(fā)膠質母細胞瘤的Ⅰ期臨床試驗中，15例患者中有2例患者達到PR，10例達到SD[83]。索拉非尼（sorafenib）是另一種能夠抑制VEGFR在內的多個靶點的小分子抑制劑。該小分子與mTOR通路抑制劑替西羅莫司（temsirolimus）聯(lián)合使用的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗結果顯示，該療法無法使膠質母細胞瘤患者獲益[84]。Tivozanib是一種小分子血管生成抑制劑，靶向于VEGFR家族的多個成員。其對膠質母細胞瘤有良好的抗血管生成作用，但其不具有控制腫瘤生長的效果[85]。試圖通過抑制血管生成達到控制膠質瘤惡性進展的靶向VEGFR的小分子化合物pazopanib[86]及 cediranib[87]等的臨床試驗也均以失敗告終。

3 結語與展望

我國每年新發(fā)惡性腫瘤400余萬例，傳統(tǒng)手術和放化療能給患者帶來的獲益已近瓶頸。隨著腫瘤病理診斷水平逐漸提升并細化到分子分型階段，精準醫(yī)學的研究和精準診療的推廣將使中國腫瘤患者獲益。近年來，我國對精準醫(yī)療研究領域保持高度重視，并給予了高強度的投入和支持，部署了一系列精準醫(yī)學重點研究專項，也在該領域取得了一些令世界矚目的成果。

與其他系統(tǒng)腫瘤相比，膠質瘤領域的靶向治療新方法發(fā)展緩慢。目前，尚無應用于膠質瘤領域的靶向新藥上市。其他系統(tǒng)腫瘤中已經上市應用的藥物在膠質瘤適應證的臨床試驗也紛紛折戟。盡管如此，精準治療仍是突破膠質瘤標準治療效果瓶頸的為數(shù)不多的出路之一。這也正是膠質瘤靶向治療臨床試驗仍前赴后繼進行的原因。但在未來膠質瘤精準治療新方法的研發(fā)過程中，需要注意克服與膠質瘤難治性相關的一些特性。例如作為顱內腫瘤，需要考慮藥物透過血腦屏障的問題。作為一種具有高度瘤內異質性的腫瘤，單一靶點的藥物極易產生耐藥性，因此可能需要考慮不同靶點的靶向藥物之間的組合用藥，或者靶向藥物與標準放化療的聯(lián)合用藥。