檀艷麗 ，方川

（1.河北大學附屬醫(yī)院，河北 保定 071000；2.河北省腦膠質(zhì)瘤精準診斷與治療重點實驗室，河北 保定 071000）

膠質(zhì)瘤作為最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性惡性腦腫瘤，目前臨床主要治療方案是手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)后放化療。其中惡性程度最高的膠質(zhì)母細胞瘤預(yù)后極差，盡管經(jīng)過綜合治療，患者的中位生存期僅為14至16個月。近年來針對膠質(zhì)瘤的治療進入瓶頸，針對膠質(zhì)瘤內(nèi)在分子特征開發(fā)新的分子靶向藥物被認為是有希望的精準醫(yī)學研究方向。已知在腦膠質(zhì)瘤起源和進展過程中，一些遺傳學變異和表觀遺傳調(diào)控因子的改變是膠質(zhì)瘤發(fā)生的重要驅(qū)動因素，也常用于特定膠質(zhì)瘤亞型的分子分型。因此靶向關(guān)鍵性驅(qū)動基因和表觀遺傳調(diào)控因子的小分子抑制劑的研究在膠質(zhì)瘤的治療中具有重大的臨床轉(zhuǎn)化意義。

1 遺傳學變異與治療靶點

一些遺傳學變異在膠質(zhì)瘤的起源和進展中起到關(guān)鍵的驅(qū)動作用，并為精準治療提供了靶點。2021年新發(fā)布的第5版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中，一些腫瘤名稱包括了遺傳改變，例如根據(jù)異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）1/2狀態(tài)命名膠質(zhì)母細胞瘤IDH野生型。與IDH突變型腫瘤相比，IDH野生型腫瘤與患者不良預(yù)后相關(guān)。多項研究評估了膠質(zhì)瘤發(fā)生的遺傳危險因素。Houlston等通過全基因組關(guān)聯(lián)研究已確定了影響膠質(zhì)瘤風險的25個位點，與腦膠質(zhì)瘤和非腦膠質(zhì)瘤相關(guān)的特定基因。特異性增加膠質(zhì)母細胞瘤風險的基因變異包括5p15.33（TERT）、7p11.2[表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）]等 8個基因變異位點，然而，這些風險位點僅占膠質(zhì)母細胞瘤家族風險的27%左右。同時對腦膠質(zhì)瘤和非腦膠質(zhì)瘤進行了轉(zhuǎn)錄組范圍的關(guān)聯(lián)研究，并發(fā)現(xiàn)了23個與腦膠質(zhì)瘤相關(guān)的基因，這些基因主要在先前報道的膠質(zhì)瘤風險單核苷酸多態(tài)性的1 mb以內(nèi)，包括1p31.3（JAK1）等。對這些新的遺傳變異的深入研究為膠質(zhì)瘤的發(fā)病機制提供新線索，并為未來的治療提供新靶點。

2 表觀遺傳學調(diào)控因子與小分子抑制劑

表觀遺傳學調(diào)控包括DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA和染色體重塑等，是膠質(zhì)瘤發(fā)生的重要驅(qū)動因素，并且表觀遺傳調(diào)控因子的改變也常用于特定膠質(zhì)瘤亞型的分子分型。目前膠質(zhì)瘤化療的一線藥物替莫唑胺正是針對特定基因MGMT甲基化的表觀遺傳學調(diào)控藥物，因此，靶向DNA遺傳調(diào)控因子的藥物的研發(fā)對于膠質(zhì)瘤治療具有重大的臨床轉(zhuǎn)化意義。

目前靶向DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1（DNMT1）的小分子抑制劑如阿扎胞苷和地西他濱，臨床前研究顯示其在IDH突變的膠質(zhì)瘤中均具有抑瘤效果。組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）抑制劑和DNMT抑制劑的聯(lián)合用藥可增強DNMT抑制劑降低DNA甲基化和激活基因表達的效應(yīng)。此外，溴結(jié)構(gòu)域和超末端結(jié)構(gòu)域（bromodomain and extra terminal domain，BET） 抑制劑、Zeste增強子同源物2（enhancer of zeste homologue 2，EZH2）抑制劑等這些抑制劑在實驗研究階段和臨床前研究中都取得了一定的成功，具有較高的臨床轉(zhuǎn)化價值，但是還需注意在后續(xù)的臨床試驗中進一步證明其安全性和有效性，以及藥物穿越血腦屏障等問題。最后，許多非編碼RNA特別是lncRNA也能通過與組蛋白相互作用發(fā)揮表觀遺傳學調(diào)控作用。天津醫(yī)科大學總醫(yī)院康春生教授課題組發(fā)現(xiàn)的 HOTAIR-PRC2 抑制劑 AC1Q3QWB 能夠干擾EZH2作為PRC2復(fù)合體中核心催化酶的作用。DZNeP（3-deazaneplanocin A）是一種有效的PRC2活性抑制劑，AC1Q3QWB與DZNep的聯(lián)合應(yīng)用，在低劑量下可增強DZNep的抑瘤作用，為進一步優(yōu)化DZNep聯(lián)合用藥方案提供了依據(jù)。

3 本期文章點評

本期藥咖論壇邀請到國內(nèi)腦膠質(zhì)瘤精準醫(yī)學研究領(lǐng)域的多位專家撰寫綜述，聚焦腦膠質(zhì)瘤的精準靶向治療，包括針對特定基因的個體化精準治療和靶向治療膠質(zhì)瘤新策略的研究進展。

一些遺傳學變異在腦膠質(zhì)瘤起源和進展中起到了關(guān)鍵的驅(qū)動作用，明確這些重要遺傳學變異引起腦膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展的機制，為以阻抑其促癌作用為目標的靶向治療提供了生物學理論基礎(chǔ)。北京市神經(jīng)外科研究所江濤教授等在《腦膠質(zhì)瘤精準治療進展》綜述中詳細介紹了腦膠質(zhì)瘤精準治療的生物學基礎(chǔ)，包含IDH1突變、EGFR擴增及突變、間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子（mesenchymal to epithelial transition factor，MET）高表達與基因變異、血管內(nèi)皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）與膠質(zhì)瘤中的血管異常增生等，系統(tǒng)總結(jié)了靶向IDH突變、EGFR、MET、VEGFR的精準治療臨床試驗現(xiàn)狀，并對目前存在的問題進行了分析?；谶z傳性變異的靶向治療為膠質(zhì)瘤精準治療提供了新方法。

表觀遺傳修飾改變?nèi)鏒NA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA等與膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。天津醫(yī)科大學總醫(yī)院康春生教授等在《膠質(zhì)瘤表觀遺傳學治療的研究進展》一文中詳細總結(jié)了靶向表觀遺傳調(diào)控因子的小分子抑制劑在膠質(zhì)瘤治療中的研究進展，從DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA這3個角度介紹了表觀遺傳學修飾藥物在膠質(zhì)瘤治療上的研究現(xiàn)狀及面臨的問題，為膠質(zhì)瘤新藥研發(fā)及精準治療提供了思路。

納米藥物研究為腦部腫瘤治療策略提供了新思路，穿越血腦屏障的納米技術(shù)推動了抗腦腫瘤納米藥物這一領(lǐng)域快速發(fā)展。南開大學化學學院劉陽研究員等在《抗腦部腫瘤納米藥物的研究進展》一文綜述了可穿越血腦屏障的納米藥物在腦腫瘤治療中的最新進展，重點討論了可跨越血腦屏障納米藥物的合理設(shè)計，納米藥物與化學治療、基因治療、免疫治療等相結(jié)合的聯(lián)合治療策略，以實現(xiàn)多靶點協(xié)同治療，提高治療效果?；诩{米材料的遞送系統(tǒng)為腦腫瘤的精準治療提供了新的策略。

泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和自噬-溶酶體途徑在膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵蛋白的表達中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，且兩途徑之間有多層次的相互作用，阻斷泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和自噬-溶酶體途徑可能是一種針對膠質(zhì)瘤的有效治療策略。深圳市第二人民醫(yī)院李宗陽副研究員等在《泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和自噬-溶酶體途徑在多形性膠質(zhì)母細胞瘤中的作用及藥物研發(fā)進展》綜述了以泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和自噬-溶酶體途徑為膠質(zhì)瘤治療靶點的藥物研發(fā)進展，泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和自噬-溶酶體途徑為膠質(zhì)瘤的靶向治療提供了更多的治療選擇，且藥物毒性更少，為抗膠質(zhì)瘤藥物研發(fā)提供了思路。

本期4篇綜述從不同角度展示了針對膠質(zhì)瘤內(nèi)在分子特征的分子靶向藥物及治療策略的最新進展，并對未來發(fā)展前景作出了展望，對抗腦膠質(zhì)瘤的新藥研發(fā)和精準治療具有重要的參考價值。

國家“十四五”發(fā)展規(guī)劃和2035年遠景目標綱要提出把保障人民健康放在優(yōu)先發(fā)展的戰(zhàn)略位置，全面推進健康中國建設(shè)。在此大背景下，2021年中國醫(yī)師協(xié)會腦膠質(zhì)瘤專業(yè)委員會基礎(chǔ)研究與轉(zhuǎn)化學組提出了《“十四五”膠質(zhì)瘤基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化研究目標與共識》，著眼于全新診斷治療的策略突破、發(fā)病和耐藥機制的深層次研究、全新膠質(zhì)瘤動物模型的開發(fā)及我國膠質(zhì)瘤標準化臨床和基礎(chǔ)資源共享平臺的建立?！丁笆奈濉蹦z質(zhì)瘤基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化研究目標與共識》指明了今后我國膠質(zhì)瘤研究方向，加速推動膠質(zhì)瘤基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化突破，逐步摸索基礎(chǔ)研究成果從專利到臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用的整體管線布局，為建立針對我國膠質(zhì)瘤患者特點的、具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的膠質(zhì)瘤研究和診療新策略提供了思路。

4 展望

精準醫(yī)學為腦膠質(zhì)瘤的臨床治療帶來了希望，靶向治療策略為突破膠質(zhì)瘤的治療瓶頸提供了新思路。然而，還需要關(guān)注膠質(zhì)瘤的一些特性，如較強的瘤內(nèi)異質(zhì)性及血腦屏障等。在未來膠質(zhì)瘤精準治療中可以考慮針對不同靶點的靶向藥物的聯(lián)合用藥，以及靶向藥物與化學治療、基因治療、免疫治療的聯(lián)合用藥，這些都被認為是有希望的精準醫(yī)學研究方向?？梢韵嘈?，隨著研究的不斷深入，以精準醫(yī)學為理念的治療策略定能有效遏制腦膠質(zhì)瘤，造?；颊?。