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        巨噬細(xì)胞極化在動脈粥樣硬化進程中的研究進展

        2021-12-01 01:50:56王銘孫瑞紅
        實用老年醫(yī)學(xué) 2021年9期
        關(guān)鍵詞:小鼠

        王銘 孫瑞紅

        動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是一種慢性炎癥性血管疾病,是缺血性心腦血管疾病的主要病理學(xué)基礎(chǔ)。AS斑塊形成主要是由巨噬細(xì)胞的遷移、活化、浸潤和增殖引發(fā)的炎癥反應(yīng)來介導(dǎo)的。此外,巨噬細(xì)胞分泌大量的蛋白酶和組織因子,以促進炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)沉積和斑塊破裂。因此,巨噬細(xì)胞被視為用于控制AS的新的突破點。巨噬細(xì)胞具有異質(zhì)性,其表型和功能受周圍微環(huán)境的調(diào)節(jié),并且在體內(nèi)外多種情況下表現(xiàn)出一系列的炎癥特征和功能特性。M1(炎性)/M2(抗炎)巨噬細(xì)胞平衡極化決定著炎癥或損傷中器官的命運。當(dāng)感染或炎癥嚴(yán)重到影響器官時,巨噬細(xì)胞首先表現(xiàn)出M1表型,以釋放針對其損傷刺激的TNF-α、IL-1β、IL-12和IL-23。但是,如果M1表型繼續(xù)發(fā)展,則可能導(dǎo)致組織損傷;此時M2巨噬細(xì)胞會分泌大量的IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)以抑制炎癥,幫助組織修復(fù)、重塑,血管生成并保持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。本綜述討論了有關(guān)M1及M2巨噬細(xì)胞極化在AS進程中作用的最新研究,以期為AS的治療提供新的思路。

        1 巨噬細(xì)胞極化

        M1巨噬細(xì)胞通常由輔助型T細(xì)胞(Th1)細(xì)胞因子(如IFN-γ和TNF-α)或細(xì)菌脂多糖(LPS)來識別誘導(dǎo),在產(chǎn)生M1巨噬細(xì)胞的同時還會分泌較高水平的促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β、IL-12、IL-23和環(huán)氧合酶-2(COX-2),以及低水平的IL-10[1]。在功能上,M1巨噬細(xì)胞通過激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶系統(tǒng)來產(chǎn)生活性氧(ROS),從而參與感染過程中病原體的清除。因此,M1巨噬細(xì)胞具有強大的抗微生物和抗腫瘤活性,能介導(dǎo)ROS引起的組織損傷,破壞組織再生和傷口愈合。

        M2巨噬細(xì)胞由IL-4、IL-13等細(xì)胞因子誘導(dǎo),通過IL-4受體α(IL-4Rα)激活信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白(STAT)6進行極化。此外,IL-10也可以通過IL-10受體(IL-10R)激活STAT3來控制M2巨噬細(xì)胞極化;IL-33既可以誘導(dǎo)M2巨噬細(xì)胞極化,也可以通過增強IL-13誘導(dǎo)M2巨噬細(xì)胞表型極化[2]。M2巨噬細(xì)胞在功能上具有強大的吞噬能力,可以清除碎片和凋亡細(xì)胞,促進組織修復(fù)和傷口愈合,并具有促血管生成和促纖維化的特性[3]。因此一般而言,M2巨噬細(xì)胞參與輔助型T細(xì)胞(Th2)應(yīng)答和寄生蟲清除,減輕炎癥反應(yīng),協(xié)調(diào)促進組織重塑、血管生成、免疫調(diào)節(jié)以及腫瘤的形成和發(fā)展。

        2 AS

        AS斑塊由脂質(zhì)、壞死核、鈣化區(qū)域、炎性改變的平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞和泡沫細(xì)胞組成。AS斑塊是巨噬細(xì)胞群的主要前體,在他們到達(dá)動脈壁之前,這些單核細(xì)胞就已經(jīng)受到全身環(huán)境中的各種病理刺激。來自AS病人和AS小鼠模型的單核細(xì)胞研究結(jié)果表明,這種暴露可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的代謝和功能,因此,巨噬細(xì)胞在斑塊微環(huán)境中分化之前,就已將單核細(xì)胞引向炎性表型。

        有研究表明,巨噬細(xì)胞在心血管疾病中可發(fā)生功能和表型的變化。在AS病人中,典型M1巨噬細(xì)胞類似于中間單核細(xì)胞,這種變化的特征是病人體內(nèi)M1巨噬細(xì)胞相關(guān)趨化因子水平升高,表明在AS中有一個更適合M1巨噬細(xì)胞的環(huán)境,并且AS的風(fēng)險增加可能導(dǎo)致M1巨噬細(xì)胞的增加。M1/M2比值與IL-1β釋放之間的相關(guān)性說明表型標(biāo)記物的功能發(fā)生改變[4],更多的M1巨噬細(xì)胞將產(chǎn)生更多的炎性細(xì)胞因子。

        巨噬細(xì)胞凋亡是AS斑塊形成各個階段的重要特征。在AS早期階段,巨噬細(xì)胞凋亡通過減少位于病變內(nèi)的細(xì)胞數(shù)量而具有積極作用,可減少病變面積。在AS進展中,細(xì)胞凋亡及其有害作用通過內(nèi)膜吞噬細(xì)胞(主要是通過M2巨噬細(xì)胞)得以解決[5]。此外,當(dāng)斑塊變得更加復(fù)雜并且發(fā)生繼發(fā)性壞死時,在AS中可見到巨噬細(xì)胞凋亡(通常約占細(xì)胞的2%~4%)增加。并且M1和M2巨噬細(xì)胞的炎癥表型不是恒定的,這可能反映了單核細(xì)胞衍生細(xì)胞響應(yīng)微環(huán)境變化的可塑性[6]。

        3 M1巨噬細(xì)胞極化與AS的進展

        M1巨噬細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子和趨化因子,如IL-1、TNF-α和單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1),用于進一步激活巨噬細(xì)胞以及AS中的其他細(xì)胞類型如內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞,并對細(xì)胞脂質(zhì)代謝也有影響。在一項針對小鼠巨噬細(xì)胞的研究中,當(dāng)巨噬細(xì)胞被極化為M1狀態(tài)時,ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1的表達(dá)下調(diào)并降低了膽固醇的流出。如果機體內(nèi)發(fā)生這種情況,將形成一個惡性循環(huán),即膽固醇積聚促進巨噬細(xì)胞活化和M1極化,繼而進一步誘發(fā)膽固醇積聚。此外,M1巨噬細(xì)胞還分泌幾種基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs),如MMP2和MMP9,他們可以降解AS斑塊中的細(xì)胞外基質(zhì),導(dǎo)致AS斑塊的不穩(wěn)定和破裂[7]。

        隨M1/M2表面標(biāo)記物改變的是AS病人循環(huán)中M1相關(guān)趨化因子水平的升高。Caidahl等[8]觀察到AS病人及心絞痛病人血清中的CCL19水平升高,且與M2相比,M1表達(dá)上調(diào)130倍。巨噬細(xì)胞中極化的M1單核細(xì)胞,可能是導(dǎo)致CCL19水平升高的因素之一。

        4 M2巨噬細(xì)胞極化與AS的消退

        M2巨噬細(xì)胞在AS消退中的機制是一個尚未被完全研究的領(lǐng)域。由于M2巨噬細(xì)胞的特性包括組織重塑和炎癥消退,因此研究者們試圖將AS斑塊的變化歸因于M2巨噬細(xì)胞。Cardilo-Reis等[9]給予LDL受體基因敲除小鼠IL-13,結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)原有AS斑塊中的膠原蛋白含量增加,血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)依賴性單核細(xì)胞的浸潤減少,從而導(dǎo)致斑塊中巨噬細(xì)胞的含量降低,并且這一過程是由M2巨噬細(xì)胞激活誘導(dǎo)的。Parathas等[10]研究發(fā)現(xiàn),糖尿病小鼠通過減少體內(nèi)CD68+細(xì)胞向M2巨噬細(xì)胞狀態(tài)極化來阻礙AS斑塊的消退。這些小鼠AS消退模型的共同點是巨噬細(xì)胞數(shù)量減少,并且隨著M2巨噬細(xì)胞的增加,其表型特征發(fā)生了一些變化,這表明在AS消退過程中存在巨噬細(xì)胞的遷移和M2巨噬細(xì)胞的組織重塑。

        M2巨噬細(xì)胞在斑塊消退中促進炎癥消退可能是其分泌IL-10的結(jié)果。斑塊重塑可以代表M2巨噬細(xì)胞的其他2個特征,即增加膠原蛋白的分泌[11]和增強巨噬細(xì)胞清除凋亡細(xì)胞的能力[12]。在AS進展過程中,膽固醇以膽固醇脂滴的形式儲存在斑塊巨噬細(xì)胞中的能力減弱,游離膽固醇積聚,導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞凋亡[13]。如果瀕死細(xì)胞的胞吞作用遠(yuǎn)不及他們形成的速度,那么未清除的細(xì)胞碎片將積聚并成為壞死的核心。實際上,在小鼠和人類的AS斑塊中,隨著斑塊的進展,其巨噬細(xì)胞的胞吞活性降低[14]。因此,在M2巨噬細(xì)胞中增強胞吞作用將有望清除凋亡細(xì)胞,從而停止甚至逆轉(zhuǎn)壞死核心的擴展。

        M2巨噬細(xì)胞表型分為M2a、M2b、M2c和M2d 4個亞群。M2a巨噬細(xì)胞被稱為“傷口愈合巨噬細(xì)胞”,其表達(dá)高水平的甘露糖受體(CD206)并分泌促纖維化因子有助于組織修復(fù),如纖連蛋白、胰島素樣生長因子(IGF)和TGF-β[15]。分泌高水平的IL-10和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF),以及低水平的腫瘤壞死因子和IL-12的M2d巨噬細(xì)胞也被認(rèn)為在組織修復(fù)中具有潛在作用。與M2巨噬細(xì)胞的其他表型不同,M2d巨噬細(xì)胞不表達(dá)CD206。根據(jù)組織修復(fù)潛力和抗炎產(chǎn)物的表達(dá),M2a和M2d在AS消退過程中可能至關(guān)重要。M2b和M2c具有調(diào)節(jié)功能,被稱為“調(diào)節(jié)性巨噬細(xì)胞”[16],其表達(dá)高水平的IL-10和Mer受體酪氨酸激酶(MerTK),并為他們提供高細(xì)胞吞噬能力,這在抗AS形成中起重要作用。

        5 結(jié)論與展望

        有研究表明,NF-κBp50[17]、MAPK信號[18]及PI3K/Akt途徑[17]可能是M2巨噬細(xì)胞極化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。這些研究說明各種各樣的刺激可以誘導(dǎo)M2巨噬細(xì)胞活化,并且多種因素協(xié)調(diào)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)以驅(qū)動巨噬細(xì)胞M2極化。然而目前仍不清楚M2巨噬細(xì)胞的公認(rèn)特征分子以及M2在AS病理生理過程中的作用。因此,在未來的研究中,研究巨噬細(xì)胞不同亞型的區(qū)別特征將非常重要,這將有助于我們發(fā)現(xiàn)和比較不同巨噬細(xì)胞的能力,并擴大我們對巨噬細(xì)胞特別是M2巨噬細(xì)胞在多種生理和病理過程中獨特貢獻的理解。另一個需要明確的問題涉及M2極化和去極化的精確機制,以便我們可以選擇一些小分子來誘導(dǎo)或抑制M2巨噬細(xì)胞極化,以進一步治療由M2巨噬細(xì)胞引起的某些疾病。

        總之,極化不是固定的,因為巨噬細(xì)胞具有足夠的可塑性,可以整合多種信號,例如來自微生物、受損和死亡細(xì)胞以及正常組織微環(huán)境的信號。相關(guān)證據(jù)表明,巨噬細(xì)胞分化、極化、再極化和局部環(huán)境中激活的變化可在多種自身免疫和炎性疾病的發(fā)病中起決定性作用[9]。了解影響AS斑塊中巨噬細(xì)胞的變化,將有可能促進更多的相關(guān)研究,以減輕心腦血管疾病高發(fā)病率和死亡率造成的負(fù)擔(dān)。

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