韓士舉，林強，韓偉，孟憲博，王景杰

(空軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，西安 710038)

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是指胃、十二指腸內(nèi)容物逆流進入食管引發(fā)的以胃灼熱、反流為典型癥狀的慢性疾病，同時可伴有胸痛、咽喉不適、哮喘及咳嗽等食管外癥狀，依內(nèi)鏡下表現(xiàn)主要分為反流性食管炎和非糜爛性反流病(non-erosive reflux disease，NERD)兩種[1]。GERD在世界范圍內(nèi)廣泛流行，基于人群的流行病學調(diào)查結(jié)果顯示，其全球平均患病率約為13%[2]，而我國社區(qū)人群的GERD患病率為7.69%[3]。GERD患病率高，癥狀易反復發(fā)作，嚴重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量。雖然其治療方法多樣，但“質(zhì)子泵抑制劑治療無效”及“心身共病”這兩大難治性GERD的診療難題仍未得到有效解決。研究發(fā)現(xiàn)，GERD與精神心理障礙共病患者的生活質(zhì)量下降更為明顯，質(zhì)子泵抑制劑及抗反流手術的治療效果更差[4]。盡管部分臨床醫(yī)師將精神類藥物作為治療GERD的選擇藥物之一取得了一定療效，但仍有研究發(fā)現(xiàn)，三環(huán)類抗抑郁藥和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑等藥物在抗精神焦慮、抑郁的同時還會加重反流發(fā)作[5]。由于精神心理障礙與GERD的發(fā)生、發(fā)展可能互為因果、相互影響，單獨處理共病中的單一疾病均無法徹底改善患者癥狀，因此對這種共病的研究成為當前消化心身醫(yī)學研究的熱點和難點?，F(xiàn)就GERD與精神心理障礙心身共病機制研究的新進展予以綜述，以期為GERD與精神心理障礙心身共病的臨床處置策略選擇及相應藥物的研發(fā)提供參考。

1 GERD與精神心理障礙心身共病的現(xiàn)狀

GERD患者常伴發(fā)各類精神心理障礙，主要包括焦慮、抑郁、悲觀等負面情緒以及睡眠障礙等，而精神心理障礙的發(fā)生又促進GERD的發(fā)生發(fā)展，加重其臨床癥狀。Kimura等[6]對145例GERD患者進行調(diào)查顯示，無論是否接受質(zhì)子泵抑制劑治療，仍有47.6%的患者出現(xiàn)不同的心理問題。Choi等[7]發(fā)現(xiàn)，GERD人群出現(xiàn)焦慮、抑郁的比例遠高于正常人群，且焦慮、抑郁評分與反流癥狀積分呈正相關，其中NERD患者出現(xiàn)焦慮、抑郁癥狀的比例更高。Zhang等[8]也證實，焦慮和抑郁嚴重程度與NERD患者的生活質(zhì)量下降相關。On等[9]對GERD患者進行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，焦慮是其發(fā)生的獨立危險因素，抑郁則可通過影響睡眠質(zhì)量促進GERD的發(fā)生。Iwakura等[10]在對GERD患者與健康人群的睡眠質(zhì)量進行比較時發(fā)現(xiàn)，GERD患者睡眠障礙的患病率明顯高于健康人群，且并發(fā)睡眠障礙的患者更容易出現(xiàn)焦慮與抑郁。Li等[11]納入115例NERD伴精神心理障礙患者，隨機分為三組，分別給予常規(guī)藥物治療、心理治療、心理治療聯(lián)合藥物治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單獨心理治療組和心理治療聯(lián)合藥物治療組患者的臨床癥狀、焦慮及抑郁評分改善情況均明顯優(yōu)于常規(guī)藥物治療組，從側(cè)面證實精神心理因素在NERD的發(fā)病中發(fā)揮重要作用，同時也為臨床治療難治性GERD提供新思路。近年來，隨著消化-心身-整體醫(yī)學臨床實踐不斷增強以及對“腸-腦互動”和“腸道微生態(tài)”等研究的不斷深入，有證據(jù)表明，精神心理因素、腸道環(huán)境、黏膜炎癥、神經(jīng)體液調(diào)控紊亂及遺傳易感性在GERD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用[12-13]。

2 GERD與精神心理障礙心身共病的可能機制

GERD發(fā)病機制復雜，主要與一過性食管下括約肌松弛、食管下括約肌及膈肌壓力降低、食管清除能力下降及食管高敏感等機制有關[14]。但隨著醫(yī)學-社會-心理模式的不斷實踐，心理精神因素在GERD發(fā)病及病情進展中的作用日益受到人們重視，GERD的臨床特征與患者日常生活中出現(xiàn)的壓力事件、高度的抑郁、焦慮狀態(tài)以及神經(jīng)質(zhì)的人格特征等因素高度相關，但GERD與精神心理障礙相互影響的具體機制仍不明確。隨著研究深入，下列因素可能在GERD與精神心理障礙心身共病中發(fā)揮重要作用。

2.1遺傳易感性 精神心理障礙的發(fā)病具有遺傳特質(zhì)，而GERD的遺傳性也被逐步發(fā)現(xiàn)。20世紀90年代末，Trudgill等[15]使用問卷調(diào)查首次發(fā)現(xiàn)，GERD患者具有家族遺傳性的特點。Mohammed等[16]對雙胞胎進行隊列研究發(fā)現(xiàn)，與異卵雙胞胎相比，單卵雙胞胎患者同時發(fā)生GERD的一致性更高。Cameron等[17]對2 178對單卵雙胞胎及6 233對異卵雙胞胎的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，遺傳易感性在GERD發(fā)病因素中占比高達31%。這些研究均證明，遺傳易感性參與了GERD的發(fā)生發(fā)展。而GERD與精神心理障礙無論在臨床表現(xiàn)還是發(fā)病機制方面均有許多重疊，兩者相同的基因靶點已成為當前的研究熱點。

單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)是指在基因組水平上由單個核苷酸變異引起的DNA序列多態(tài)性，它是人類可遺傳變異中最常見的一種類型，常用來進行基因分型。有研究發(fā)現(xiàn)，第二信使基因G蛋白β3亞單位(G-protein β3 subunit，GNB3)和β2腎上腺素能受體系統(tǒng)的遺傳多態(tài)性與功能性胃腸病的內(nèi)臟敏感性相關[18]。de Vries等[19]分別抽取363例GERD患者及373名健康人群的血液進行基因分型，發(fā)現(xiàn)GNB3 C825T多態(tài)性與GERD的發(fā)病相關，尤其與食管酸敏感性之間的相關性更高。而Patel等[20]通過提取GERD患者與健康人群的痰液DNA進行基因分型來評估GNB3和β2腎上腺素能受體系統(tǒng)內(nèi)SNP與生活質(zhì)量之間的關系，結(jié)果顯示在反流無明顯差別的狀況下，在GNB3 SNP 3個位點(rs2301339、rs5443和rs5446)中，隱性等位基因患者的臨床癥狀較顯性患者更重、精神狀態(tài)更差、抑郁評分更高，首次在基因?qū)用姘l(fā)現(xiàn)GERD與精神心理障礙的關聯(lián)。

全基因組關聯(lián)研究能在全基因組層面對人群DNA進行全基因組高密度遺傳標記分型，探尋疾病發(fā)生、發(fā)展與治療相關的遺傳基因。Bonfiglio等[21]通過全基因組關聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，含1型血小板結(jié)合蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶(a disintesrin metallopeptidase with thrombospondin type 1 motif，ADAMTS)17基因可作為GERD遺傳學和功能研究的最佳候選基因，該基因編碼ADAMTS蛋白家族，而ADAMTS蛋白廣泛參與人類各種生理過程，特別是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生中也發(fā)揮潛在作用，可能參與GERD與精神心理障礙共病的發(fā)生。An等[22]通過分析發(fā)現(xiàn)，GERD與重度抑郁患者分別在第7號染色體SNP rs10228350和rs12706746、第17號染色體SNP rs34796998以及結(jié)直腸缺失基因SNP rs56796226之間存在交聯(lián)；且對重度抑郁與GERD進行連鎖不平衡分數(shù)回歸分析發(fā)現(xiàn)，兩者存在顯著遺傳相關性，表明上述基因可作為GERD并發(fā)重度抑郁的生物標志物。Wu等[23]通過全基因組關聯(lián)研究也發(fā)現(xiàn)，GERD與嚴重抑郁、注意缺陷多動障礙、神經(jīng)質(zhì)及失眠呈顯著正相關，在基于源自細胞類型組蛋白標記數(shù)據(jù)的SNP注釋的分析中，GERD的遺傳多態(tài)性在中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞型中富集，這從側(cè)面解釋了GERD并發(fā)精神心理障礙高發(fā)病率的原因。此外，Chen和Wang[24]嘗試使用系統(tǒng)進化方法尋找GERD與抑郁之間的共同生物標志物，發(fā)現(xiàn)兩種疾病的微RNA(microRMA，miRNA)，包括miR-29a和miR-335在基因?qū)用娲嬖陉P聯(lián)，其中miR-29a是GERD與抑郁共同的生物標志物，而miR-335僅是抑郁的生物標志物，表明miRNA未來有望成為研究GERD伴發(fā)抑郁病可能機制的有效靶點。

2.2微生態(tài)紊亂 腸道菌群在維持人體正常功能中發(fā)揮重要作用。隨著測序手段和宏基因組研究的發(fā)展以及人們對腸道微生態(tài)生理學研究的深入，消化道微生態(tài)紊亂在GERD及精神心理障礙發(fā)病中的作用機制也成為研究熱點。

腸-腦軸是雙向通信系統(tǒng)，包括自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nervous system，ANS)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫通路，而微生物菌群可通過腸-腦軸與宿主進行互動，影響宿主大腦功能和行為，在焦慮、抑郁等精神心理障礙的發(fā)病中起重要作用[25]。Chen等[26]對焦慮患者進行腸道菌群分析發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，焦慮患者腸道菌群的微生物豐度和α多樣性指數(shù)顯著降低，尤其是厚壁菌門及軟壁菌門的豐度下降尤為明顯，且擬桿菌與大腸埃希菌的豐度與焦慮的嚴重程度呈正相關；Valles-Colomer等[27]發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的腸道菌群α多樣性指數(shù)顯著增加，且糞球菌和雙歧桿菌的減少并與抑郁的出現(xiàn)明顯相關。

此外，菌群在GERD的發(fā)病中同樣發(fā)揮重要作用。Zhou等[28]的研究顯示，在GERD患者中，反流性食管炎患者的食管菌群中以梭桿菌屬和變形桿菌屬為主的革蘭陰性菌豐度增加，而以鏈球菌為主的革蘭陽性菌豐度降低，NERD患者的普氏菌屬、嗜血桿菌屬、奈瑟菌屬、彎曲桿菌屬和梭桿菌屬顯著增加；同時，該研究還發(fā)現(xiàn)菌群改變主要通過影響內(nèi)臟高敏感導致NERD的發(fā)生。蘇坤涵[29]發(fā)現(xiàn)，反流性食管炎患者會出現(xiàn)腸道菌群紊亂現(xiàn)象，主要表現(xiàn)為腸道菌群多樣性下降、細菌種類減少、分布不均。菌群失調(diào)影響GERD的機制可能包括：部分微生物菌群特別是革蘭陰性細菌產(chǎn)生的脂多糖可通過結(jié)合Toll樣受體4刺激白細胞介素(interleukin，IL)-18的產(chǎn)生，并啟動IL和腫瘤壞死因子的級聯(lián)反應，產(chǎn)生炎癥反應導致內(nèi)臟高敏[30]；或可通過激活核因子κB信號通路促進環(huán)加氧酶2生成延遲胃排空，激活Toll樣受體信號通路，上調(diào)誘導型一氧化氮合酶的表達，增加一氧化氮合成，使食管下括約肌松弛[31]，促使反流的發(fā)生；此外，生物膜的破壞也參與GERD的發(fā)生，生物膜是指由消化道黏液及多糖蛋白復合物等大分子包裹的微生物菌群，生物膜的形成有利于促進微生物與宿主間的協(xié)同作用，發(fā)揮物質(zhì)運輸、信息傳遞及屏障保護功能。在GERD的發(fā)生發(fā)展過程中，生物膜的構(gòu)成發(fā)生變化，產(chǎn)生細菌毒素和酶造成消化道黏膜屏障損傷形成炎癥[30]。雖然GERD及精神心理障礙的微生態(tài)研究目前較多，但兩者共病消化道菌群改變情況尚不清楚，仍需進一步研究。

2.3內(nèi)臟高敏感 內(nèi)臟高敏感是指導致內(nèi)臟出現(xiàn)不適或疼痛的刺激閾值下降，或內(nèi)臟對生理性刺激產(chǎn)生異常感或?qū)π源碳し磻獎×业默F(xiàn)象。目前研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟高敏感在GERD與精神心理障礙共病中起交聯(lián)作用[32]。

GERD及精神心理障礙均可以誘發(fā)內(nèi)臟高敏感。GERD誘發(fā)內(nèi)臟高敏感主要通過兩種途徑：①酸性反流物或食管損傷后產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)會導致黏膜上瞬時受體電位香草酸亞型1、酸敏感離子通道、蛋白酶激活受體2等酸敏感受體活化，通過產(chǎn)生快速失活和穩(wěn)態(tài)失活的雙相電流導致局部細胞組織電生理紊亂，進而刺激感覺神經(jīng)末梢分泌多種神經(jīng)遞質(zhì)影響迷走神經(jīng)和脊神經(jīng)通路介導疼痛及感知，導致內(nèi)臟高敏感[33-34]。②反流物可以直接刺激食管黏膜神經(jīng)末梢或引發(fā)末梢神經(jīng)元受體活化導致內(nèi)臟高敏感。正常食管黏膜鱗狀上皮細胞之間連接緊密，但GERD患者的緊密連接結(jié)構(gòu)會發(fā)生改變出現(xiàn)細胞間隙增寬現(xiàn)象，反流物可以直接通過增寬的細胞間隙直接刺激食管黏膜神經(jīng)末梢導致內(nèi)臟高敏感，使患者痛覺異常增強[35]。而精神心理障礙可通過中樞促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子異常釋放、下丘腦-垂體-腎上腺軸的過度激活、神經(jīng)遞質(zhì)受體及相關神經(jīng)生長因子反常表達等途徑介導內(nèi)臟高敏感的發(fā)生[36]。

此外，GERD可以通過內(nèi)臟高敏感誘發(fā)精神心理障礙。GERD患者由于內(nèi)臟高敏感，支配食管神經(jīng)的感受閾值下降，可通過多種神經(jīng)遞質(zhì)的分泌、釋放及攝取導致中樞及外周敏化，進而導致患者感知癥狀加重，增加患者的精神心理負擔，長期致使患者出現(xiàn)精神心理障礙[37]。李兆申等[38]采用功能磁共振成像技術比較GERD患者和健康對照者之間食管酸灌注時腦功能區(qū)的變化，發(fā)現(xiàn)食管高敏感組患者激活的腦區(qū)和信號出現(xiàn)、達峰、消退時間均與健康對照組有較大差別，表明GERD患者可以通過內(nèi)臟高敏感影響精神心理障礙。而精神心理障礙也可以通過內(nèi)臟高敏感影響GERD的發(fā)生發(fā)展，Sharma等[39]證實，焦慮水平的升高可增強GERD患者胃酸刺激引起的食管痛覺過敏。精神心理障礙通過內(nèi)臟高敏感誘發(fā)GERD的可能機制為：中樞敏化會使GERD患者高級神經(jīng)中樞(如大腦邊緣系統(tǒng)皮質(zhì))興奮性升高，減弱中腦-脊髓下行疼痛抑制性調(diào)控作用并提高外周感覺神經(jīng)興奮性及敏感性，導致機體對食管反流物刺激的感知能力增加。通過功能磁共振成像研究發(fā)現(xiàn)，酸對食管的刺激可使中樞扣帶皮質(zhì)和島葉皮質(zhì)對閾下非疼痛性刺激敏感，且其背側(cè)神經(jīng)元活動性在產(chǎn)生明顯消極情緒感受時會顯著增加[40-41]。隨著對GERD與精神心理障礙共病研究的不斷深入，內(nèi)臟高敏感作為兩者之間關聯(lián)最強的橋梁逐漸成為研究者們關注的焦點，并有望成為GERD伴精神心理障礙最重要的病理生理發(fā)病機制。

2.4ANS功能紊亂 ANS由交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)組成。消化道的感覺、化學、機械刺激及傷害性信息通過ANS經(jīng)脊髓最終傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過下丘腦-垂體-腎上腺軸反饋再次作用于腸道[42]，因此ANS是腦腸互動的結(jié)構(gòu)基礎，在腸道疾病與精神心理障礙共病的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。ANS在食管壁中分布廣泛，參與調(diào)節(jié)食管蠕動尤其是可以控制食管下括約肌的舒縮，還是利用炎癥介質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)在腸-腦軸中調(diào)節(jié)食管感知的媒介，是精神心理障礙和GERD相互作用的主要通路[43]。有研究證實，精神心理障礙伴發(fā)消化道疾病的患者多存在自主神經(jīng)功能障礙[44]。胃酸、膽鹽等反流物質(zhì)可通過高通透性的食管黏膜直接刺激黏膜下迷走神經(jīng)末梢，使末梢神經(jīng)元表面腺苷三磷酸的P2X受體、腺苷以及5-羥色胺等受體的感知功能增強引起食管高敏造成患者不適，出現(xiàn)GERD癥狀，而胃腸功能發(fā)生變化時，胃腸道的5-羥色胺水平也發(fā)生改變，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)對疼痛、情感的處理，進而導致精神心理障礙的發(fā)生；同時，GERD患者并發(fā)精神心理障礙時，腦內(nèi)5-羥色胺水平變化也可經(jīng)ANS調(diào)節(jié)食管的感覺、運動、分泌功能及調(diào)控炎癥反應，影響食管感知[35，45]。因此，ANS參與GERD與精神心理障礙的相互作用和相互影響，是GERD與精神心理障礙共病的發(fā)生通路。

2.5炎癥反應 傳統(tǒng)觀點認為，GERD的發(fā)生是由于反流物特別是胃酸和蛋白酶直接損傷食管黏膜，繼而誘發(fā)患者出現(xiàn)不適，但其無法解釋NERD患者癥狀的產(chǎn)生，因此逐步被炎癥學說代替。Souza等[46]發(fā)現(xiàn)，反流性食管炎模型大鼠出現(xiàn)不適癥狀早于食管黏膜損傷的發(fā)生，而離體食管鱗狀細胞株暴露于酸化的膽汁鹽后，離體細胞的IL-8分泌顯著增加。Dunbar等[47]重復上述實驗發(fā)現(xiàn)，膽汁鹽并非直接造成食管黏膜表面損傷，而是通過淋巴細胞浸潤黏膜下層產(chǎn)生炎癥反應，導致上皮細胞的損傷，整個炎癥損傷過程由鱗狀上皮細胞分泌的炎癥因子IL-8介導完成，進一步證實GERD是一種免疫介導性炎癥。而精神心理障礙的出現(xiàn)同樣可引發(fā)炎癥反應，Menard等[48]通過對抑郁癥小鼠模型進行研究發(fā)現(xiàn)，負面情緒的發(fā)生可引起機體免疫系統(tǒng)的快速激活，導致巨噬細胞和單核細胞的聚集活化，進而分泌包括IL-1β、IL-6和腫瘤壞死因子-α在內(nèi)的大量炎癥因子；而Hannestad等[49]研究發(fā)現(xiàn)，患者抑郁癥狀在緩解的同時通常伴隨炎癥標志物的正?；?，從側(cè)面佐證了上述觀點。

GERD與精神心理障礙通過炎癥相互影響的機制可能包括：①外周炎癥在誘發(fā)GERD癥狀的同時，分泌的大量因子可通過血液循環(huán)誘導腦血管內(nèi)皮細胞表面的緊密連接蛋白重新分布及增加血腦屏障轉(zhuǎn)運蛋白表達，使血腦屏障的通透性增加，導致炎癥因子可直接滲透至大腦控制情緒的相關區(qū)域，產(chǎn)生損傷并導致精神心理障礙的發(fā)生[50]。②外周的細胞因子及炎癥因子可通過腸-腦軸的各個通路進行信息傳遞，進而對大腦產(chǎn)生消極影響[51]。Kivimaki等[52]研究發(fā)現(xiàn)，長期的慢性炎癥會大幅增加精神心理障礙的發(fā)病率；而Graham-Engeland等[53]通過對具有負面情緒的患者進行研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生慢性炎癥反應時，免疫細胞介導的免疫激活和補體激活對情緒具有負性調(diào)節(jié)作用。此外，Eyre等[54]在對健康受試者注射內(nèi)毒素后發(fā)現(xiàn)，炎癥因子大量釋放，進而產(chǎn)生抑郁癥狀。

3 小 結(jié)

GERD癥狀的長期反復可誘發(fā)患者出現(xiàn)精神心理障礙，而精神心理障礙又促進GERD的發(fā)生發(fā)展，加重患者癥狀，兩者相互作用形成的惡性循環(huán)導致GERD患者生活質(zhì)量明顯下降，并時常出現(xiàn)不同程度的心理問題。因此，如何有效治療此類心身共患疾病成為臨床醫(yī)師急需解決的焦點問題。盡管現(xiàn)代流行病學、心理生理學和腦功能成像研究已部分闡明，GERD與精神心理因素之間的相互影響可能由遺傳易感性、內(nèi)臟高敏、微生態(tài)紊亂、ANS功能紊亂及炎癥反應等因素介導，但具體機制尚未完全明確，仍需廣大科研工作者繼續(xù)深入探索，以早日揭示兩者相互作用的具體機制。