楊帆，代蔭梅

(首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院/北京婦幼保健院婦瘤科，北京 100026)

宮頸癌是目前最常見的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，發(fā)病率居全球惡性腫瘤的第7位，宮頸癌導致的死亡人數(shù)占女性惡性腫瘤死亡人數(shù)的7.5%[1-2]。近年來隨著經(jīng)濟的發(fā)展和人們生活方式的改變，宮頸癌的發(fā)病率在女性常見癌癥中顯著升高，從1989—1993年的2.3/10萬上升至2004—2008年的10.1/10萬[3]，而中國每年新確診宮頸癌13.5萬例[4]。宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)是現(xiàn)階段公認的與宮頸癌發(fā)生密切相關的宮頸病變，根據(jù)組織學可將CIN分為CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ三個級別，其中60%的CINⅠ級患者可以轉(zhuǎn)歸或消退，CINⅡ和Ⅲ級具有發(fā)展至宮頸癌的潛能，被認為是癌前病變[5]，通常需要對此類患者進行治療。目前我國主要采用宮頸冷刀錐切術(shù)(cold knife conization，CKC)和宮頸環(huán)形電切術(shù)(loop electrosurgical excision procedure，LEEP)治療CIN，手術(shù)方式不同，術(shù)后并發(fā)癥也不同。目前普遍認為，與CKC相比，LEEP范圍更小，術(shù)后并發(fā)癥更少，但其切除組織有限，術(shù)后復發(fā)率和切緣未凈率高[6]。隨著患病年齡的逐年下降和生育政策的開放，越來越多的患者要求醫(yī)師在治療CIN的同時，盡可能保留正常的生育功能。明確宮頸錐切術(shù)后不良結(jié)局及影響因素、避免錐切術(shù)后不良妊娠結(jié)局的發(fā)生是近年來研究的熱點?，F(xiàn)就宮頸錐切術(shù)后不良妊娠結(jié)局與相關因素的研究進展予以綜述。

1 宮頸錐切術(shù)后不良妊娠結(jié)局

1.1流產(chǎn) 多項研究表明，宮頸錐切術(shù)與自然流產(chǎn)率升高有關[7-10]。1979年，Weber和Obel[7]報道，宮頸錐切術(shù)后自然流產(chǎn)率明顯高于同年齡段未行宮頸錐切術(shù)的對照組。Ciavattini等[8]研究發(fā)現(xiàn)，LEEP治療后自然流產(chǎn)率顯著升高。另外，Kyrgiou等[9]的Meta分析顯示，妊娠中期是宮頸錐切術(shù)后最易發(fā)生自然流產(chǎn)的時期，宮頸錐切術(shù)后妊娠中期流產(chǎn)率顯著高于無錐切術(shù)史者[1.5%(226/15 108)比0.4%(8 501/2 164 006)]，研究認為宮頸錐切術(shù)后宮頸結(jié)構(gòu)受損導致維持妊娠的能力下降，隨著孕周的增加，妊娠對于宮頸的壓力逐漸增大，從而導致流產(chǎn)高發(fā)。Conner等[10]認為，宮頸錐切術(shù)后自然流產(chǎn)率升高與宮頸結(jié)構(gòu)改變有關，但有學者認為與宮頸錐切術(shù)后炎癥過程以及隨后的愈合和重建有關[11]。

隨著研究的深入，有一些學者認為宮頸錐切術(shù)尤其是LEEP后，妊娠自然流產(chǎn)率并未明顯升高[12-13]。Anwar等[12]對有LEEP史孕婦的妊娠結(jié)局進行研究發(fā)現(xiàn)，同一女性LEEP前后妊娠流產(chǎn)率比較差異無統(tǒng)計學意義，認為LEEP并不會增加自然流產(chǎn)率。該研究針對同一女性手術(shù)前后的流產(chǎn)率，可以排除不同個體因素導致的差異，但未排除既往孕產(chǎn)史對妊娠結(jié)局的影響，且入組數(shù)量較少，可信度不高，需擴大樣本量進一步研究。目前國內(nèi)外學者普遍認為宮頸錐切術(shù)史是自然流產(chǎn)的危險因素，尤其會增加妊娠中期的自然流產(chǎn)風險，但其確切機制尚不清楚，有待進一步研究。

1.2早產(chǎn) 目前臨床普遍認為，有宮頸錐切術(shù)史的孕婦是妊娠早產(chǎn)的高危人群。Bj?rge等[14]提出，宮頸錐切術(shù)與術(shù)后妊娠早產(chǎn)顯著相關，尤其與CKC的相關性最強。Zhuang等[11]的Meta分析發(fā)現(xiàn)，除CKC外，LEEP也與術(shù)后妊娠早產(chǎn)顯著相關。以上兩項研究均證實了宮頸錐切術(shù)與術(shù)后早產(chǎn)高發(fā)的相關性。van de Vijver等[15]研究發(fā)現(xiàn)，有宮頸錐切術(shù)史孕婦的早產(chǎn)風險是無錐切術(shù)史孕婦的7倍，該研究提出的早產(chǎn)相對風險在目前所涉及的研究中最高，雖然入組病例數(shù)較少，存在信息與選擇偏差的可能，但也提示應提高對宮頸錐切術(shù)后早產(chǎn)的重視。不同孕周發(fā)生早產(chǎn)的結(jié)局不同，WHO將早產(chǎn)分為超早早產(chǎn)(20～27+6周)、極早早產(chǎn)(28～31+6周)、輕微早產(chǎn)(32～33+6周)和晚期早產(chǎn)(34～36+6周)，通常超早早產(chǎn)和極早早產(chǎn)的預后最差[16]。Kyrgiou等[17]曾報道宮頸錐切術(shù)后極早早產(chǎn)率顯著升高。

關于宮頸錐切術(shù)后引發(fā)早產(chǎn)高發(fā)的機制，有研究認為是宮頸錐切術(shù)手術(shù)過程中切除了一部分感染人乳頭瘤病毒的宮頸組織，可能損害了宿主的表面機制，改變了微環(huán)境，從而影響陰道微生物或?qū)m頸自然抗菌素的產(chǎn)生，從而導致早產(chǎn)高發(fā)[18]。也有研究認為可能是部分孕婦存在與CIN和早產(chǎn)相關的免疫因素、變異因素或其他因素，導致易受人乳頭瘤病毒的持續(xù)感染，而孕期更易感染人乳頭瘤病毒，從而導致早產(chǎn)發(fā)生[19-23]。了解這些因素有助于采取相應的預防策略規(guī)避早產(chǎn)風險，將來可利用陰道微生態(tài)、微生物群調(diào)節(jié)以及益生菌和益生元建立健康的陰道環(huán)境，從而減少術(shù)后不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

1.3未足月胎膜早破 未足月胎膜早破通常是指孕周未到37周而發(fā)生胎膜破裂，是產(chǎn)科發(fā)生率較高的并發(fā)癥之一，可引起羊水過少、胎盤早剝、臍帶脫垂、胎兒窘迫、早產(chǎn)、新生兒呼吸窘迫綜合征等不良妊娠結(jié)局[24]。梁勝男等[25]認為，宮頸錐切術(shù)后宮頸的完整性受到影響，宮頸機械屏障作用減弱、宮腔逆行感染機會增加，導致妊娠后早產(chǎn)、未足月胎膜早破等并發(fā)癥的發(fā)生風險升高。多項研究表明，宮頸錐切術(shù)后未足月胎膜早破發(fā)生率明顯升高[26-28]。Zhuang等[11]的Meta分析顯示，CKC和LEEP均與術(shù)后未足月胎膜早破顯著相關。Brie等[29]的研究指出，CKC后未足月胎膜早破的發(fā)生率明顯高于未行CKC的孕婦。由此可見，宮頸錐切術(shù)史是未足月胎膜早破的高危因素，術(shù)后妊娠需多加注意。

1.4低出生體重兒及圍生兒死亡 低出生體重兒是指新生兒出生體重不足2 500 g，與正常新生兒相比，低體重出生兒的視覺反應能力較低，反射不活躍，情緒也欠穩(wěn)定，還可能存在智力、體能或行為等方面的不足。低出生體重兒、圍生兒死亡等產(chǎn)科嚴重不良妊娠結(jié)局對產(chǎn)婦身心影響較大。宮頸錐切術(shù)后早產(chǎn)和未足月胎膜早破的發(fā)生率升高，低出生體重兒、圍生期死亡的發(fā)生率也升高[11,15,30]。Zhuang等[11]研究發(fā)現(xiàn)，LEEP和CKC均與低出生體重有關，以CKC最為顯著。van de Vijver等[15]更詳細地分析了宮頸錐切術(shù)后孕婦分娩的新生兒胎齡、頭圍及出生體重均顯著小于未行宮頸錐切術(shù)的孕婦，有宮頸錐切術(shù)史的孕婦早產(chǎn)率顯著高于無宮頸錐切術(shù)史的孕婦，考慮新生兒頭圍、出生體重的差異與早產(chǎn)率的升高有一定關系。van Velthoven等[30]的研究表明，在早產(chǎn)率未明顯升高的情況下，有錐切術(shù)史的產(chǎn)婦分娩的新生兒出生體重也明顯降低。提示早產(chǎn)與未足月胎膜早破并不是新生兒低出生體重的全部因素，其他原因目前尚不明確，考慮人乳頭瘤病毒可通過胎盤、羊水感染胎兒，造成不良妊娠結(jié)局，從而影響嬰兒健康[31]。雖然以上研究均未報道圍生兒死亡與宮頸錐切術(shù)的關系，但在臨床實踐中仍需警惕，若有不可避免的早產(chǎn)發(fā)生，需兒科醫(yī)師協(xié)助，減少圍生兒死亡的發(fā)生。

2 宮頸錐切術(shù)后導致不良妊娠結(jié)局的相關因素

2.1術(shù)后間隔時間 宮頸錐切術(shù)后宮頸組織的完整性被破壞，宮頸組織維持妊娠的能力降低，同時宮頸組織作為屏障保護子宮的能力也有所下降，導致孕早期上行性感染，從而對妊娠產(chǎn)生不良影響。宮頸機能通常需要一定的時間修復才能接近術(shù)前狀態(tài)。Paraskevaidis等[32]認為宮頸組織修復至少需要6～12個月。Himes和Simhan[33]研究發(fā)現(xiàn)，CKC后2.5個月妊娠孕期早產(chǎn)率顯著高于CKC后10.5個月妊娠。以上研究均表明宮頸錐切術(shù)后間隔時間對術(shù)后妊娠結(jié)局有一定的影響，但均未提及需嚴格避孕的具體時間。

關于術(shù)后需嚴格避孕的時間，張勤維[27]認為，宮頸錐切術(shù)后建議患者嚴格避孕至少3個月，術(shù)后避孕至少12個月方可明顯減少妊娠不良結(jié)局的發(fā)生。雖然該研究入組病例數(shù)不多，但研究結(jié)果可信度較高，多項研究也支持這一說法[8，10，34]。一項多中心回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，有LEEP史、間隔時間<12個月妊娠的女性流產(chǎn)率明顯高于間隔時間≥12個月的女性，有LEEP史的流產(chǎn)孕婦術(shù)后平均時間間隔明顯短于有LEEP史但未發(fā)生流產(chǎn)的孕婦，認為LEEP后間隔12個月后再妊娠可明顯降低流產(chǎn)率[8]。李淼[34]的研究認為術(shù)后妊娠間隔時間是宮頸錐切術(shù)后早產(chǎn)的高危因素，術(shù)后間隔>12個月妊娠可以降低早產(chǎn)的發(fā)生風險。Conner等[10]的研究認為，LEEP后間隔時間<12個月妊娠的孕婦流產(chǎn)風險是間隔時間≥12個月妊娠孕婦的5倍以上。以上研究均認為宮頸錐切術(shù)后需嚴格避孕12個月以上才能顯著減少不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

綜上，宮頸錐切術(shù)后間隔時間過短與術(shù)后不良妊娠結(jié)局的高發(fā)有一定關系，為減少宮頸錐切術(shù)后不良妊娠結(jié)局的發(fā)生，術(shù)后患者需嚴格避孕一段時間，在宮頸錐切術(shù)前需向患者交代好術(shù)后避孕事項，積極指導患者的術(shù)后避孕。對于適宜的受孕時機，根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)建議術(shù)后至少避孕12個月。

2.2錐體大小與錐切范圍 越來越多的年輕患者在行宮頸錐切術(shù)時仍有生育需求，所以臨床醫(yī)師應盡量在不影響宮頸功能的前提下，實現(xiàn)對病灶的完全切除。一方面，手術(shù)切除范圍過小不能保證病灶完全切除，有術(shù)后殘留、復發(fā)的風險；另一方面手術(shù)范圍過大可能會影響術(shù)后宮頸功能，從而影響術(shù)后妊娠結(jié)局，可能會導致術(shù)后流產(chǎn)率和早產(chǎn)率高。Acharya等[35]的研究認為，使用大環(huán)LEEP的患者術(shù)后妊娠的早產(chǎn)風險是小環(huán)LEEP的4倍，低出生體重風險是小環(huán)LEEP的14倍，妊娠并發(fā)癥發(fā)生率也相對較高。Khalid等[36]認為，宮頸切除組織體積超過6 cm3或切除組織深度>12 mm的早產(chǎn)風險相對于較小的錐切范圍及深度提高了3倍。以上兩項研究均提示，宮頸錐切范圍過大時術(shù)后不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率明顯升高，其中術(shù)后早產(chǎn)最為顯著。

對于宮頸切除的范圍，不同學者有不同觀點。有學者認為，宮頸錐切深度>10 mm早產(chǎn)風險會顯著升高[30，37]。van Velthoven等[30]認為，雖然錐體的大小和體積與妊娠時間無相關性，但錐切深度與妊娠時間顯著相關，與未經(jīng)LEEP治療的孕婦相比，錐切深度>10 mm可顯著增加早產(chǎn)和重度早產(chǎn)的發(fā)生風險。但有學者認為錐切深度>10 mm過于保守，即使切除深度更深，也可以保證產(chǎn)科安全。Berretta等[38]研究認為，當錐切深度>1.5 cm時早產(chǎn)風險增加。Sadler等[39]研究認為，錐切深度切除≥17 mm時未足月胎膜早破的發(fā)生率顯著升高，而早產(chǎn)風險并未升高。以上兩項研究均為Meta分析，未排除其他相關信息及樣本選擇上的偏差，參考需謹慎。目前國內(nèi)關于錐體大小影響術(shù)后妊娠結(jié)局的報道較少，張勤維[27]研究顯示，錐體高度>2.5 cm時，早產(chǎn)、胎膜早破、低出生體重兒、孕中期流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率升高，但該研究入組病例少，需擴大樣本量進一步證實。綜上，宮頸錐切手術(shù)切除的深度>10 mm，術(shù)后早產(chǎn)風險也隨之升高。因此，建議臨床醫(yī)師在為有生育需求的育齡期婦女進行宮頸錐切手術(shù)時，需根據(jù)術(shù)前的宮頸細胞學結(jié)果和宮頸活檢病理結(jié)果謹慎選擇手術(shù)范圍，術(shù)前充分交代術(shù)后相關產(chǎn)科風險，在保證切除全部病變組織的前提下，盡可能縮小切除范圍，切除更少的宮頸組織，尤其是對于宮頸組織切除深度的控制尤為重要，需盡量控制在10 mm以內(nèi)，以減少術(shù)后不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

近年來，臨床醫(yī)師也逐漸認識到由錐切手術(shù)引起的產(chǎn)科風險，手術(shù)技術(shù)越來越嫻熟，切除的宮頸組織有變小的趨勢，由錐切引起的不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率也逐漸降低。van Velthoven等[30]對同一家醫(yī)院的研究發(fā)現(xiàn)，1999—2014年切除的宮頸錐體各維度均顯著下降:深度、前后徑、橫徑以及體積每年分別下降0.3 mm、0.3 mm、0.4 mm和132 mm3，早產(chǎn)風險也顯著下降。宮頸錐切手術(shù)的主要目的是切除宮頸病變組織，不能為了降低早產(chǎn)風險而盲目減少錐切范圍，保證腫瘤完全切除尤為重要。Anderson和Hartley[40]提出，錐切深度至少8 mm。

綜上所述，宮頸錐切手術(shù)的切除深度對術(shù)后妊娠結(jié)局的影響較大，臨床醫(yī)師對有生育需求的育齡期婦女進行宮頸錐切手術(shù)時應嚴格把握手術(shù)范圍，在保證腫瘤安全的前提下，盡可能縮小切除范圍，減少術(shù)后不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。

2.3宮頸錐切次數(shù) 首次行宮頸錐切術(shù)時，若術(shù)后病理結(jié)果提示為切緣陽性、病理結(jié)果較活組織檢查升級、隨訪發(fā)現(xiàn)病變復發(fā)或術(shù)后持續(xù)細胞學異常時，需再次行宮頸錐切術(shù)[41]。行宮頸錐切次數(shù)越多，切除的宮頸組織越多，且錐切次數(shù)的增加也說明人乳頭瘤病毒感染風險升高，所以一些學者認為錐切次數(shù)與術(shù)后不良妊娠結(jié)局有關。Noehr等[42]研究表明，與分娩前無LEEP史的孕婦相比，有≥2次LEEP史的孕婦(其中11.4%為早產(chǎn))術(shù)后早產(chǎn)風險增加了約4倍；與分娩前有1次LEEP史的孕婦相比，早產(chǎn)風險也增加了1倍。目前國內(nèi)外對多次錐切病例的報道均較少，因此仍需進一步研究。對育齡期女性行二次宮頸錐切手術(shù)時需謹慎，要嚴格按照手術(shù)適應證選擇二次手術(shù)人群，術(shù)前交代患者相關產(chǎn)科風險。

3 宮頸錐切術(shù)后妊娠期管理

宮頸錐切術(shù)可能影響術(shù)后宮頸的功能，導致宮頸機能不全。妊娠中期行經(jīng)陰道超聲，若檢查示宮頸短，則宮頸錐切術(shù)后妊娠早產(chǎn)風險增加[43]。Jin等[44]的Meta分析提示，與無LEEP史的婦女相比，LEEP后孕婦妊娠中期宮頸長度<3.0 cm的人數(shù)顯著增加，早產(chǎn)風險也明顯增高。因此，對于有宮頸錐切術(shù)史的女性，建議在妊娠期間通過超聲定期規(guī)律測量宮頸長度和宮頸內(nèi)口寬度，以評估宮頸功能[45]。

宮頸環(huán)扎術(shù)是目前臨床上常用的預防宮頸性早產(chǎn)的方法之一，但其有效性尚未明確。Miyakoshi等[46]將有宮頸錐切術(shù)史的孕婦分為行預防性宮頸環(huán)扎術(shù)組和未行環(huán)扎術(shù)組，結(jié)果顯示兩組孕婦早產(chǎn)發(fā)生率和未足月胎膜早破發(fā)生率相當。但有學者認為，手術(shù)和環(huán)扎線對宮頸的刺激可能會誘發(fā)早產(chǎn)[47-48]。Cho等[47]的研究發(fā)現(xiàn)，在有錐切術(shù)史的婦女中，與未接受宮頸環(huán)扎術(shù)的婦女相比，接受過宮頸環(huán)扎術(shù)的婦女早產(chǎn)的風險顯著增加。以上研究入組病例數(shù)均較少，參考需謹慎，且未除外其他可能影響早產(chǎn)的因素，如錐切范圍、間隔時間、宮頸長度等。另外，法國國家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會的指南也表明，對僅具有錐切術(shù)史或僅用于預防早產(chǎn)不建議使用宮頸環(huán)扎術(shù)，建議對既往有至少3次晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)分娩史的單胎孕婦，或孕24周前宮頸長度<25 mm的孕婦使用[49]。目前暫不推薦用于僅有宮頸錐切術(shù)史一項早產(chǎn)或流產(chǎn)危險因素的孕婦使用宮頸環(huán)扎術(shù)。

宮頸錐切術(shù)后宮頸組織的瘢痕會影響宮頸的彈性，導致分娩時宮口擴張受阻、產(chǎn)程延長，進而導致宮頸性難產(chǎn)，宮頸因素剖宮產(chǎn)率升高。Aleman等[50]、周秀春[51]的研究發(fā)現(xiàn)，宮頸錐切術(shù)后孕婦剖宮產(chǎn)率顯著升高，但并未明確導致剖宮產(chǎn)率升高的原因，不能除外因產(chǎn)婦心理因素而導致的剖宮產(chǎn)率升高。有學者認為，宮頸錐切術(shù)后宮頸新生瘢痕組織質(zhì)脆、新生血管豐富，易引起宮頸裂傷出血[52]。Maina等[53]提出宮頸錐切術(shù)后妊娠難產(chǎn)風險顯著增加。李血迷[54]的研究發(fā)現(xiàn)，宮頸錐切術(shù)后產(chǎn)婦第一產(chǎn)程潛伏期延長、活躍期延長的發(fā)生率和宮頸裂傷的發(fā)生率均高于無錐切術(shù)史的產(chǎn)婦。以上兩項研究未除外其他導致難產(chǎn)的因素，不能直接證明是由于宮頸錐切術(shù)導致宮頸性難產(chǎn)的發(fā)生，參考時需謹慎。近年來也有研究認為，宮頸錐切術(shù)并不會導致宮頸性難產(chǎn)以及分娩過程中剖宮產(chǎn)和宮頸裂傷的發(fā)生[28，55-56]。綜上，宮頸錐切術(shù)史并不能成為剖宮產(chǎn)的指征，有宮頸病變手術(shù)史的孕婦分娩時應多加注意產(chǎn)程，以預防宮頸性難產(chǎn)及宮頸裂傷的發(fā)生。

4 小 結(jié)

臨床上對于需要進行宮頸錐切術(shù)并有生育需求的患者應充分告知術(shù)后產(chǎn)科并發(fā)癥的風險，包括術(shù)后會增加自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、未足月胎膜早破等不良妊娠結(jié)局的風險，術(shù)后間隔時間過短、手術(shù)切除范圍過大、多次手術(shù)均與術(shù)后不良妊娠結(jié)局的發(fā)生相關，建議臨床醫(yī)師在手術(shù)過程中嚴格把握手術(shù)切除范圍，術(shù)后嚴密監(jiān)測、定期隨訪，指導避孕，選擇合適的受孕時機。妊娠期規(guī)律監(jiān)測宮頸長度、評估功能，宮頸環(huán)扎術(shù)暫不推薦用于預防早產(chǎn)，其有效性有待進一步研究。錐切術(shù)后有宮頸性難產(chǎn)、宮頸裂傷的可能，分娩時應給予足夠重視，但不需行預防性剖宮產(chǎn)手術(shù)。宮頸錐切術(shù)是治療宮頸腫瘤的一種手段，隨著宮頸腫瘤發(fā)生率的升高，宮頸錐切術(shù)應用的也逐漸增多，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，尤其對于有妊娠需求的年輕女性。因此未來需要深入研究，掌握術(shù)后并發(fā)癥、避免影響因素，以期改善患者生活質(zhì)量，提高妊娠率。