張平，唐麗娟

(中山大學中山眼科中心，中山大學眼科學國家重點實驗室，廣州 510060)

眼內淋巴瘤(intraocular lymphomas，IOL)是一種較罕見的眼內惡性腫瘤，近幾年發(fā)病率逐漸增加[1-3]。其臨床表現非常復雜，早期常常被誤診為眼內炎而延誤治療，導致預后較差[1,3]。所以我們應該充分認識IOL的臨床特征，使患者能夠得到及時診斷和治療，從而提高療效。

1 流行病學

IOL的發(fā)病率約占眼內惡性腫瘤的1.86%。近幾年由于免疫缺陷、免疫力低下患者的增加，壽命的延長及診斷手段的提高，IOL的發(fā)病率在逐漸增加，在美國估計每年有300～380例新發(fā)病例[1-3]。該病好發(fā)年齡為50～60歲，但也可發(fā)生于嬰幼兒和青少年[4-5]。初發(fā)時可為單眼或雙眼病變，但80%～90%的患者最終發(fā)展為雙眼病變[1]。先發(fā)生IOL的患者有56%～90%通常在29個月內發(fā)生顱內病變[1]。先發(fā)生顱內淋巴瘤的患者有15%～25%會發(fā)生眼部病變[1]。該病好發(fā)于女性，男女發(fā)病率約為1:2[6-8]。但也有男性發(fā)病多于女性的報道[9]。該病發(fā)病率沒有人種差異[9-10]。

2 病因學

IOL的致病原因仍然不清楚。免疫力低下、EB病毒感染、弓漿蟲感染等都可能與該病有關[11-13]。感染性抗原所驅動的B淋巴細胞的擴增，然后轉變成克隆性擴增有可能是該病的始發(fā)因素[14]?？傊z傳、免疫、微環(huán)境因素都可能導致該病的發(fā)生[15]。

3 臨床特征

原發(fā)性眼內淋巴瘤(primary intraocular lymphoma，PIOL)最常見的類型是原發(fā)性眼內彌漫大B細胞淋巴瘤，是原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)的亞類[1-3]。該病惡性度高，通常偽裝為雙眼非特異性葡萄膜炎和玻璃體炎，甚至對糖皮質激素治療有反應，使得診斷變得困難[1-3]。雙眼發(fā)病約占64%～83%[16]。臨床表現常常為視物模糊、視力下降、眼前黑影漂浮等[17]。超過50%的患者有明顯的玻璃體混濁，裂隙燈下呈白色顆粒狀、片狀和團塊狀，眼底鏡可見視網膜下大小不一的黃白色病灶，導致視力下降[1,18]。偶然會發(fā)生玻璃體后脫離和玻璃體出血[19]，及急性視網膜壞死、視網膜血管炎，滲出性視網膜脫離等[17]。而眼前段一般無異常。有時該病可以表現為雙眼肉芽腫性全葡萄膜炎[20]。如果發(fā)生顱內侵犯，有可能發(fā)生行為改變和認知功能障礙[21]。光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)檢查在視網膜色素上皮下可見點狀及結節(jié)狀高反射病變[22-24]。在眼底自發(fā)熒光方面，高熒光點對應于視網膜色素上皮下的淋巴瘤細胞浸潤灶，低熒光區(qū)對應于淋巴瘤細胞導致的色素上皮萎縮區(qū)[1,25]。熒光造影可見小病灶表現為早期熒光遮蔽，中晚期熒光著染，大病灶早晚期均為熒光遮蔽[24,26-28]。少數會出現炎癥表現，如血管滲漏、黃斑囊樣水腫、視乳頭滲漏[1]。

眼內原發(fā)性黏膜相關淋巴組織(mucosaassociated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤，即結外邊緣區(qū)B細胞性淋巴瘤，是一種惰性淋巴瘤，目前發(fā)現的病例病變均位于葡萄膜組織，多數在脈絡膜[29-30]。多見于50歲以上男性，多數單眼發(fā)病，少數累及雙眼[30-31]。典型癥狀包括反復發(fā)作的視物模糊，以及繼發(fā)于黃斑部漿液性視網膜脫離的視物變形。視力逐漸下降，脈絡膜增厚、滲出性視網膜脫離，少數患者表現為眼內葡萄膜炎[29-31]。早期可能對糖皮質激素治療敏感，最終葡萄膜彌漫增厚，約50%患者會通過鞏膜隧道擴散至眼球外[29-32]。

眼內T細胞淋巴瘤很少見，主要為NK/T細胞淋巴瘤，大部分是中樞神經系統(tǒng)以外的淋巴瘤轉移至眼內[33]。由于NK/T細胞淋巴瘤往往有較多瘤細胞壞死，臨床上常常表現為眼紅、眼痛、眼內膿樣物質，類似感染性眼內炎的表現[34]。原發(fā)性眼內NK/T細胞淋巴瘤極罕見，可以侵犯視網膜、虹膜、睫狀體、脈絡膜，侵犯視網膜者臨床表現類似眼內彌漫大B細胞性淋巴瘤[35]。其他少見的眼部表現包括炎癥性青光眼、完全性瞳孔散大、脈絡膜脫離等[36]。原發(fā)性病變最常見部位是皮膚，同時中樞神經受累約占31%[37]。

磁共振檢查常常能很好地顯示顱內病變，病變在平掃T1WI表現為低信號，T2加權通常表現為等強度到低強度信號，病變周圍顯示不同程度水腫[38-39]。

4 實驗室檢查

IOL早期常因誤診而耽誤治療，目前該病明確診斷時多在患者出現癥狀后4至40個月[10,16,40]。IOL的檢查手段包括病理形態(tài)學、免疫細胞化學、流式細胞術、炎癥因子、基因重排等方法。病理活檢仍然是IOL診斷的金標準[41-42]。形態(tài)上，典型的B細胞淋巴瘤細胞常常是細胞核增大、細胞質少，核質比增大，細胞圓形、橢圓形、不規(guī)則形，染色質粗，核仁明顯或多個核仁[43-44]。免疫組織化學染色顯示，B細胞淋巴瘤異型淋巴細胞CD20、CD79α陽性，CD3、CD5陰性。T細胞淋巴瘤，瘤細胞中等大小至細胞較大，細胞核異型明顯。免疫組織化學顯示瘤細胞CD3陽性，CD20、CD79α陰性。Ki-67增殖指數高，平均大于80%?？梢酝ㄟ^細針穿刺或玻璃體切割獲取標本，如果標本內細胞太少或細胞形態(tài)不典型，需要重新取材或取組織塊活檢。眼內液體要盡快送檢，以免細胞變性，影響診斷[43-44]。送檢液體細胞量太少，反應性T淋巴細胞及壞死細胞、晶狀體纖維等均使診斷困難，是誤診的常見原因，所以最好行玻璃體切除術，盡量多收集瘤細胞，同時避免混入晶狀體纖維，必要時行視網膜或脈絡膜組織活檢[41,43,45-46]。

檢測眼內液體細胞因子有助于鑒別炎癥和腫瘤。通常IL-6由炎癥細胞產生，IL-10由B細胞淋巴瘤產生。玻璃體內IL-10濃度高于100 pg/mL和前房內IL-10濃度高于70 pg/mL，及IL-10/IL-6>1均高度提示原發(fā)性B細胞性IOL可能[17,47-49]。但當眼內彌漫大B淋巴瘤伴發(fā)眼內炎癥反應時，情況就變得復雜，可能會出現假陰性結果[1,17]。玻璃體標本的流式細胞學檢查是IOL的輔助檢查方法，但炎癥細胞及壞死細胞太多也會出現假陰性，且細胞數量過少也無法檢測[1]。基因重排是IOL的另一種輔助檢查方法，主要表現為IgH、IgK及IgL重鏈重排，眼內彌漫大B細胞淋巴瘤IgH基因重排率為80.6%[17]，眼內T細胞淋巴瘤TCR基因重排率為100%[14]。但是，由于炎癥細胞及壞死細胞的干擾可能會出現假陰性及假陽性，且同樣要求有一定的細胞數量[14,17]。

近年來MYD88基因突變的檢測開始運用于IOL的診斷，其檢測的敏感性為90.5%，在MYD88基因突變的眼內彌漫大B細胞淋巴瘤中，95%具有經典的L265P[50-51]；這種檢測方法所需標本量少，眼內炎癥對其檢測影響較小，前景可期[52]。研究人員發(fā)現55% (40/72)的PIOL患者有bcl-2 t(14;18)異位[53]。眼內液體EB病毒的檢測則有助于眼內NK/T細胞淋巴瘤的診斷[54]。

5 治療

由于IOL發(fā)病較少，無法進行規(guī)范的隊列研究，尚未形成標準統(tǒng)一的最佳治療方案。治療方式包括玻璃體腔內化療、全身化療、放療，根據病變程度、累及范圍，有無累及中樞神經系統(tǒng)，及患者身體狀況選擇單獨或聯(lián)合應用[55]。目前推薦的治療方法是沒有累及中樞神經系統(tǒng)及全身的局限性IOL可選擇局部治療，包括眼內注射甲氨蝶呤(4 g/L)和/或利妥昔單抗及眼部放療[21]。眼部放療加預防性中樞神經系統(tǒng)治療可用于控制眼內病變，保持視力，阻止中樞神經系統(tǒng)累及[11]。外放射劑量30～50 Gy不等，平均約40 Gy[18]。放射治療并發(fā)癥包括放射性視網膜病變、玻璃體出血、干眼、結膜炎、新生血管性青光眼、視神經萎縮、白內障等[18]。對于累及中樞神經系統(tǒng)的患者，必須聯(lián)合放療和化療[39,55-56]。美羅華是一種抗CD20的單克隆抗體，可以和甲氨蝶呤聯(lián)合眼內注射以減少甲氨蝶呤注射次數及預防甲氨蝶呤耐藥[57-59]。往往開始治療效果很好，但隨后復發(fā)需要玻璃體腔內注射甲氨蝶呤及外放射聯(lián)合治療[57]。甲氨蝶呤可以單獨使用，或同其他藥物比如塞替派和地塞米松聯(lián)合使用[27,60-62]。高劑量甲氨蝶呤是最有效的藥物，單獨使用時有效率可達72%，聯(lián)合使用有效率可達94%～100%[63-64]。盡管開始治療有效，但多次注射后會發(fā)生耐藥[65]。對于復發(fā)性或有中樞神經系統(tǒng)累及的難治性PIOL，可行鞘內注射甲氨蝶呤和阿糖胞苷治療[66]。對不同患者需進行個體化選擇治療方法。近年有II期臨床研究[67]表明原發(fā)性中樞神經系統(tǒng)及IOL用雷利度胺聯(lián)合眼內注射美羅華及甲氨蝶呤為基礎的化療作為一線治療藥物效果明顯。

6 預后

文獻[6,68-70]報道眼內B淋巴瘤的病死率為9%～81%，生存時間為12～35個月。由于患者較少，延遲診斷時間及治療方法不同，報道的死亡率極不一致[68-70]。腫瘤復發(fā)很常見，有時治療并不能阻止局部復發(fā)和中樞神經受累[68-70]。預后取決于以下幾個方面：1)中樞神經系統(tǒng)是否受累。沒有中樞神經系統(tǒng)受累的單純眼部淋巴瘤往往預后較好。相反，有中樞神經系統(tǒng)受累的患者幾乎短期內就會死亡[68-71]。神經影像學可以很好地顯示是否有中樞神經系統(tǒng)受累[71-73]。2)組織病理學類型是另一重要因素。眼內MALT淋巴瘤對放療敏感，治療效果好，預后較好[30,68-70]。在一個系列報道中，對35例患者隨訪，其中有2例患者在8和20年后出現了系統(tǒng)性淋巴瘤，其余33例患者在3～20年隨訪中未出現全身病變[30]。眼內彌漫大B細胞淋巴瘤比T細胞淋巴瘤預后要好，眼內T細胞淋巴瘤預后極差，一般數月內死亡[33-35]。3)治療時機。早期治療預后較好[74]。原發(fā)中樞神經系統(tǒng)淋巴瘤，單獨放療或放療加化療患者平均生存時間為10～16個月[21]。4)復發(fā)性患者預后很差[75-76]。

7 總結

總之，IOL常常偽裝成眼內炎癥而導致誤診、誤治及高病死率。對可疑IOL的患者應行眼內液體IL-10和IL-6細胞因子檢測、細胞病理學檢查、基因檢測等，必要時取腫瘤組織塊活檢，以避免漏診。IOL一旦確診，要進行中樞神經系統(tǒng)的影像學檢查以明確中樞神經系統(tǒng)是否受累。治療手段包括放療、玻璃體腔內注射化療藥物及系統(tǒng)性化療等。由于已經確診病變較少，尚需多中心研究來篩選最佳治療方案，以提高預后。

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