崔勇霞 羅執(zhí)芬 白 冰

乳腺癌是女性常見惡性腫瘤，雖然近年來治療水平明顯提升，但整體預(yù)后仍不容樂觀，原因與腫瘤遠處轉(zhuǎn)移緊密相關(guān)。胸腰椎、髖關(guān)節(jié)及肋骨等骨組織為乳腺癌常見轉(zhuǎn)移部位，且骨轉(zhuǎn)移后5年生存率僅20%～30%，準確判斷乳腺癌患者有無骨轉(zhuǎn)移對選擇治療方案和評估預(yù)后均具有重要參考價值。骨組織Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基末端肽(cross-linked N-terminal telopeptides of type I collagen，NTx)由成熟骨基質(zhì)破壞形成，是溶骨性代謝常用指標。骨唾液酸蛋白(bone sialoprotein，BSP)是骨細胞外基質(zhì)重要組成部分，主要由滋養(yǎng)層細胞分泌并參與調(diào)解血管生成和骨形成。在肺癌、前列腺癌和甲狀腺癌等患者血清中NTx和BSP表達水平均明顯升高，與惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移均存在密切聯(lián)系。本研究旨在分析NTx和BSP與乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移和預(yù)后的關(guān)系及臨床意義，現(xiàn)將結(jié)果詳述如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年10月至2015年10月河南省人民醫(yī)院腫瘤中心71例女性乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者為轉(zhuǎn)移組進行前瞻性研究，年齡26～78歲，平均(56.23±12.74)歲；單發(fā)骨轉(zhuǎn)移19例(26.76%)，多發(fā)骨轉(zhuǎn)移52例(73.24%)；轉(zhuǎn)移部位包括脊柱51例(71.83%)、骨盆30例(42.25%)、肋骨26例(36.62%)；病灶數(shù)量1～10個，中位病灶數(shù)量為3(1，5)個。納入標準：①均經(jīng)穿刺或手術(shù)病理檢查明確診斷；②年齡18～80歲；③經(jīng)X線、CT、MRI和PET/CT等影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移病灶；④患者和家屬均知曉本研究內(nèi)容并簽署知情同意書。排除標準：①合并骨折、創(chuàng)傷或骨代謝性疾病者；②此前4周內(nèi)曾應(yīng)用鈣制劑等影響骨代謝的藥物；③合并嚴重系統(tǒng)性疾病或肝腎功能不全；④此前4周內(nèi)曾接受放化療者；⑤合并其他類型惡性腫瘤；⑥合并臟器轉(zhuǎn)移者；⑦妊娠期或哺乳期患者。

選取該院同期女性乳腺癌患者79例為對照組，年齡29～74歲，平均(54.91±12.06)歲。納入標準：①均經(jīng)穿刺或手術(shù)病理檢查明確診斷；②年齡18～80歲；③X線、CT、MRI和PET/CT等影像學(xué)檢查顯示無骨轉(zhuǎn)移病灶；④患者和家屬均知曉本研究內(nèi)容并簽署知情同意書。排除標準：①合并骨折、創(chuàng)傷或骨代謝性疾病者；②此前4周內(nèi)曾應(yīng)用鈣制劑等影響骨代謝的藥物；③合并嚴重系統(tǒng)性疾病或肝腎功能不全；④此前4周內(nèi)曾接受放化療者；⑤合并全身其他類型惡性腫瘤；⑥合并臟器轉(zhuǎn)移者；⑦疑似存在微小轉(zhuǎn)移灶無法確認者；⑧妊娠期或哺乳期患者。

1.2 研究方法 兩組患者入院第1天采集外周靜脈血5 mL，于4℃條件下以3 000 r/min離心15 min后取上清-80℃保存?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫吸附測定(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)法(試劑盒購自上海朗頓生物科技有限公司)檢測血清NTx和BSP水平，所有操作步驟均嚴格按照說明書要求完成。根據(jù)患者病情給予手術(shù)、放化療或內(nèi)分泌治療并隨訪預(yù)后，每3個月1次，隨訪時間5年。比較兩組不同預(yù)后乳腺癌患者血清NTx和BSP水平，分析NTx和BSP對乳腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷和預(yù)后預(yù)測價值。

2 結(jié)果

2.1 兩組乳腺癌患者基本資料和治療情況比較 觀察組患者病程短于對照組(

P

<0.05)，手術(shù)治療者占比高于對照組(

P

<0.05)。兩組患者年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、雌激素受體情況及治療方案比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(

P

>0.05)。見表1。

表1 兩組乳腺癌患者基本資料和治療情況比較

2.2 轉(zhuǎn)移組和對照組血清NTx和BSP水平比較轉(zhuǎn)移組血清NTx和BSP水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(

P

<0.05)。見表2。

表2 兩組乳腺癌患者血清NTx和BSP水平比較

2.3 血清NTx和BSP水平對乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷價值 NTx、BSP及二者聯(lián)合檢測診斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的AUC分別為0.789、0.710和0.838，敏感度分別為69.01%、49.30%和71.83%，特異度分別為77.22%、83.54%和83.54%。見圖1、表3。

圖1 血清NTx和BSP水平診斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的ROC曲線

表3 血清NTx和BSP水平對乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷價值

2.4 兩組乳腺癌患者預(yù)后情況比較 轉(zhuǎn)移組和對照組5年死亡率分別為73.24%(52/71)和59.48%(47/79)，兩組生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(

χ

=3.149，

P

=0.076)；兩組中位生存時間分別為45(95%CI：37.9～52.1)個月和57(95%CI：53.7～60.3)個月，兩組生存時間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(

χ

=8.279，

P

=0.004)。見圖2。

圖2 轉(zhuǎn)移組和對照組乳腺癌患者生存曲線

2.5 死亡組和存活組血清NTx和BSP水平比較死亡組血清NTx和BSP水平高于存活組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(

P

<0.05)。見表4。

表4 死亡組和存活組血清NTx和BSP水平比較

2.6 血清NTx和BSP水平對乳腺癌預(yù)后的預(yù)測價值 NTx、BSP及二者聯(lián)合檢測預(yù)測乳腺癌患者預(yù)后的AUC分別為0.606、0.754和0.764，敏感度分別為61.62%、77.78%和78.793%，特異度分別為60.78%、62.75%和64.71%。見圖3、表5。

圖3 血清NTx和BSP水平預(yù)測乳腺癌患者預(yù)后的ROC曲線

表5 血清NTx和BSP水平對乳腺癌預(yù)后的預(yù)測價值

3 討論

骨骼系統(tǒng)是惡性腫瘤常見轉(zhuǎn)移部位，癌細胞侵犯骨組織可引起多種細胞因子釋放，誘導(dǎo)破骨細胞形成并促進骨組織吸收，骨基質(zhì)破壞為腫瘤生長創(chuàng)造有利條件。乳腺癌較其他惡性腫瘤更易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移且其中80%～85%為溶骨性轉(zhuǎn)移。

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移可導(dǎo)致骨吸收和骨形成間動態(tài)平衡破壞，因此檢測骨代謝指標有利于骨轉(zhuǎn)移診斷，同時還可為評估骨質(zhì)破壞嚴重程度、預(yù)后提供參考依據(jù)。NTx和BSP為骨代謝常用標志物，前者主要反映骨吸收情況，后者則與血管生成和骨形成緊密相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者血清NTx和BSP水平均明顯升高，與吳春嬌等和樊勇等報道結(jié)果大致相近，提示NTx和BSP對判斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移及其嚴重程度均具有重要參考價值。目前，惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移診斷和監(jiān)測主要參考影像學(xué)檢查結(jié)果，但均存在一定不足，NTx和BSP作為骨代謝標志物，其改變較影像學(xué)檢查更早，且采樣簡便，價格低廉，可動態(tài)評估乳腺癌患者骨代謝情況，為骨轉(zhuǎn)移診斷和嚴重程度評估提供準確參考依據(jù)。本研究ROC曲線分析顯示，血清NTx和BSP診斷乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的AUC分別為0.789和0.710，敏感度分別為69.01%和49.30%，特異度分別為77.22%和83.54%。NTx是骨吸收產(chǎn)物，在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生并導(dǎo)致骨代謝異常時表達水平即可明顯增加，而BSP雖然是促進骨形成的重要因子，但骨代謝受多種因素綜合作用，因此表達水平升高的乳腺癌患者也可能未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，此外有文獻報道乳腺癌本身就可引起血清BSP水平升高。本研究結(jié)果顯示，NTx敏感度較高，BSP特異度較高，因此將二者聯(lián)合檢測有利于提升診斷準確性，二者聯(lián)合AUC為0.838，敏感度為71.83%，特異度為83.54%。

骨轉(zhuǎn)移是乳腺癌患者預(yù)后不良的重要危險因素，因此檢測血清NTx和BSP對判斷乳腺癌患者預(yù)后也可能具有參考價值。本研究中，轉(zhuǎn)移組和對照組隨訪5年顯示死亡率分別為73.24%和59.48%，兩組中位生存時間分別為45(37.9～52.1)個月和57(53.7～60.3)個月，可見骨轉(zhuǎn)移可導(dǎo)致乳腺癌患者生存時間明顯縮短，與王倩等報道結(jié)果一致。此外本研究中，死亡組血清NTx和BSP水平明顯高于存活組，提示乳腺癌骨轉(zhuǎn)移可導(dǎo)致患者生存時間明顯縮短。汪潔等報道顯示，除骨轉(zhuǎn)移外，原發(fā)腫瘤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及治療方案等也是影響乳腺癌患者預(yù)后的危險因素。本研究ROC曲線分析顯示，NTx、BSP以及二者聯(lián)合檢測預(yù)測乳腺癌患者預(yù)后的AUC為0.606、0.754和0.764，敏感度為61.62%、77.78%和78.79%，特異度為60.78%、62.75%和64.71%，可見其臨床價值較低，原因不僅與影響乳腺癌患者預(yù)后的因素較多有關(guān)，本研究中對照組患者未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移也是導(dǎo)致血清NTx和BSP水平預(yù)測價值下降的重要原因，此外后續(xù)治療也可能對患者預(yù)后造成干擾，因此血清NTx和BSP水平對乳腺癌患者預(yù)后的預(yù)測價值還需要進一步深入分析和探討。此外，除常規(guī)雌激素受體、癌基因和細胞周期蛋白等標志物外，NNAT、Rac1和PinXl等蛋白也被證實與乳腺癌預(yù)后緊密相關(guān)，因此綜合多種因素進行預(yù)測可能有利于提升預(yù)測準確性。

綜上所述，血清NTx和BSP水平與乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移和預(yù)后存在密切聯(lián)系，對骨轉(zhuǎn)移診斷具有良好參考價值，但對患者預(yù)后預(yù)測的準確性較低。