楊曉露 陸景紅 黃曉晴

顱內(nèi)動脈狹窄(intracranial arterial stenosis,ICAS)是導(dǎo)致缺血性腦卒中的常見病因，具有較高的死亡率及致殘率。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是臨床上較為常見的慢性非傳染病之一，有學(xué)者通過研究證實T2DM與ICAS之間存在明顯相關(guān)性。T2DM合并ICAS患者常出現(xiàn)頭痛、眩暈等癥狀就診，通過計算機斷層掃描血管造影(computed tomography angiography，CTA)影像檢查確診后可進(jìn)行藥物治療，但I(xiàn)CAS發(fā)展緩慢且早期癥狀不典型，許多患者易被漏診和/或誤診而延誤治療時機；因此，T2DM合并ICAS的早期診斷在臨床治療中顯得尤為重要。有研究證實，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)、C反應(yīng)蛋白(C-ceactive protein，CRP)等炎癥因子在T2DM血管病變及顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)(systemic immune-inflammation index，SII)作為一項聯(lián)合中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及血小板的新型生物學(xué)指標(biāo)，與非小細(xì)胞癌、腎細(xì)胞癌、口腔鱗癌等惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、治療及預(yù)后密切相關(guān)，逐漸成為臨床醫(yī)師關(guān)注的焦點,然而SII、NLR與T2DM合并ICAS的關(guān)系鮮有報道。本文旨在探究SII、NLR是否可作為T2DM合并ICAS的危險因素，以此為基礎(chǔ)構(gòu)建預(yù)測模型，并比較分析兩者預(yù)測作用的優(yōu)良性，為T2DM合并ICAS的早期診療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019年3月至2021年3月安徽醫(yī)科大學(xué)附屬阜陽人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的289名T2DM患者，根據(jù)CTA檢查結(jié)果，將合并ICAS者計為ICAS組(共176例)，未合并ICAS者計為NS組(共113例)。本研究已通過安徽醫(yī)科大學(xué)附屬阜陽人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會審批。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者符合《2017年中國2型糖尿病防治指南》T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②臨床資料完整；③身體狀況允許接受CTA檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近3周內(nèi)有急慢性感染史、抗生素使用史；②并發(fā)腫瘤，嚴(yán)重肝功能或腎功能不全、其它內(nèi)分泌、過敏性疾病、血液病或血液系統(tǒng)疾??；③并發(fā)各種自身免疫性疾病或服用免疫抑制劑。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 記錄患者性別、年齡、身高、體質(zhì)量、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、冠心病史，并計算其身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)。

1.2.2 血液資料采集 所有檢測對象在入院第2天清晨禁食、水8 h后抽取靜脈血進(jìn)行生化、血常規(guī)、糖化血紅蛋白檢查，計算NLR、PLR 及SII，其中NLR=中性粒細(xì)胞計數(shù)/淋巴細(xì)胞計數(shù)、PLR=血小板計數(shù)/淋巴細(xì)胞計數(shù)，SII=(血小板計數(shù)×中性粒細(xì)胞計數(shù))/淋巴細(xì)胞計數(shù)。記錄研究對象糖化血紅蛋白、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平。

1.2.3 ICAS狹窄程度評估 所有檢測對象采用VC T64層螺旋CT機進(jìn)行檢查。被分析的顱內(nèi)動脈包括雙側(cè)頸內(nèi)動脈虹吸段(intracranial internal carotid artery，I-ICA)、椎動脈顱內(nèi)段(intracranial vertebral artery，I-VA)、基底動脈(basilar artery，BA)、大腦前動脈(anterior cerebral artery，ACA)、大腦中動脈(middle cerebral artery，MCA)及大腦后動脈(posterior cerebral artery，PCA)。判斷顱內(nèi)動脈狹窄程度依據(jù)NASCET方法計算，狹窄率(%)=(1-最狹窄段殘留管徑/狹窄遠(yuǎn)端正常動脈管徑)×100%；根據(jù)責(zé)任血管的狹窄程度分為正?；蚧菊?狹窄率<20%)、輕度狹窄(20%≤狹窄率<50%)、中度狹窄(50%≤狹窄率<70%)、重度狹窄或閉塞(狹窄率≥70%)。將T2DM患者中狹窄率≥20%者納入ICAS組，狹窄率<20%者納入NS組。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 ICAS組高血壓患病率、冠心病患病率、HbA1c、NLR、PLR、SII 值高于NS 組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(

P

<0.05)。見表1。

表1 兩組基線資料及實驗室指標(biāo)比較

2.2 T2DM患者發(fā)生ICAS危險因素的logistic回歸分析 以單因素分析中

P

<0.05的因素作為自變量[高血壓史、冠心病史(是=1，否=0)；PLR、NLR、HbA1c、SII以原值錄入]，以T2DM患者是否發(fā)生ICAS作為因變量(是=1，否=0)建立多因素logistic回歸分析模型，結(jié)果顯示SII、NLR為T2DM患者發(fā)生ICAS的預(yù)測因子(

P

均<0.05)。見表2。

表2 T2DM患者發(fā)生ICAS危險因素的logistic回歸分析

2.3 T2DM患者發(fā)生ICAS的logistic回歸分析預(yù)測模型擬合優(yōu)度 繪制T2DM患者發(fā)生ICAS的logistic回歸分析預(yù)測模型的Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度曲線，結(jié)果顯示模型預(yù)測值與實際觀測值之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Hosmer-Lemeshow

χ

=3.253，

P

=0.197)。見圖1。

圖1 T2DM患者發(fā)生ICAS預(yù)測模型的擬合優(yōu)度曲線

2.4 SII、NLR對T2DM患者發(fā)生ICAS的預(yù)測價值 以分組為狀態(tài)變量，狀態(tài)變量的值為1(表示“ICAS組”為狀態(tài)變量值)，以NLR、SII為檢驗變量，繪制ROC曲線結(jié)果顯示，SII 預(yù)測T2DM發(fā)生ICAS的曲線下面積(area under curve，AUC)為0.983，最佳截斷點為450.930，NLR預(yù)測T2DM發(fā)生ICAS的AUC為0.900，最佳截斷點為2.255。見圖2。

圖2 SII預(yù)測T2DM合并ICAS的ROC曲線

2.5 不同危險因素對T2DM患者發(fā)生ICAS的預(yù)測效能比較 經(jīng)比較，SII的AUC大于NLR的AUC，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(

P

<0.05)。見表3。

表3 SII、NLR對T2DM患者發(fā)生ICAS的預(yù)測效能比較

3 討論

T2DM患者遠(yuǎn)期常出現(xiàn)神經(jīng)血管代謝紊亂，導(dǎo)致胰島素抵抗、脂質(zhì)堆積及應(yīng)激等炎性因子異常釋放損傷血管內(nèi)皮，促進(jìn)動脈粥樣斑塊形成和破裂，加速動脈管腔狹窄形成。Wang等研究表明，T2DM是ICAS的獨立危險因素；Lam等通過調(diào)查也發(fā)現(xiàn)，T2DM患者易出現(xiàn)ICAS，且3年內(nèi)發(fā)生中風(fēng)的風(fēng)險高于同齡人。近年流行病學(xué)研究顯示，隨著生活水平的提高，T2DM合并ICAS患者患病率呈上升趨勢，導(dǎo)致患者住院頻次增加、治療時間延長，致死、致殘率升高，造成巨大的社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。CTA 可提供顱內(nèi)動脈病變的具體信息，但也存在輻射暴露及使用碘化對比劑出現(xiàn)過敏和腎損害等風(fēng)險，且花費較高。SII、NLR是基于中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等計算的綜合性指標(biāo)，在臨床上具有易檢測、價格低廉等特點。因此，探究SII、NLR對T2DM患者發(fā)生ICAS的預(yù)測作用在指導(dǎo)臨床工作中具有深刻意義。

本研究通過多因素分析得出，SII、NLR為T2DM患者合并ICAS的危險因素，具有一定預(yù)測價值；這與Zhang等研究結(jié)論相似，其研究發(fā)現(xiàn)NLR是誘發(fā)血管病變的重要因素，此外，此研究認(rèn)為中性粒細(xì)胞可通過釋放基質(zhì)蛋白酶、腫瘤壞死因子-α和彈性蛋白酶來誘導(dǎo)血腦屏障破壞和顱內(nèi)動脈內(nèi)膜損傷。Liu等分析發(fā)現(xiàn)高NLR為腦缺血早期診斷及不良后果的預(yù)測因子。筆者認(rèn)為：高血糖可引起細(xì)胞內(nèi)酸中毒、自由基形成及線粒體功能障礙，對顱內(nèi)動脈內(nèi)膜細(xì)胞造成巨大創(chuàng)傷，而中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的過度表達(dá)失衡導(dǎo)致NLR異常變化，此外，血小板的增加可通過招募中性粒細(xì)胞和激活白細(xì)胞介素來誘導(dǎo)腦繼發(fā)性損傷，SII在NLR的基礎(chǔ)上聯(lián)合血小板對血管病變的評估可能更合理有效。本研究中，SII與NLR的AUC比較顯示，SII預(yù)測效能高于NLR。這與部分學(xué)者的研究結(jié)果一致。Trifan等通過研究發(fā)現(xiàn)，SII較NLR的靈敏度高，此外，其認(rèn)為SII、NLR對腦缺血的預(yù)測作用是炎性因子過度表達(dá)、代償失衡所致；當(dāng)ICAS發(fā)生時，大腦慢性代償，中性粒細(xì)胞釋放多種炎性因子；同時，大量血小板在血管狹窄處通過P-選擇蛋白糖蛋白配體-1配體與浸潤的中性粒細(xì)胞相互作用，活化血小板、改變內(nèi)皮細(xì)胞特性促使更多中性粒細(xì)胞遷移聚集，加重了血管損傷。

SII是由Hu等提出的由中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板組成的新型生物標(biāo)志物，易于檢測且價格低廉，是基于中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板的綜合性指標(biāo)，相比NLR，PLR可更全面反映機體炎癥、免疫和凝血3者的平衡關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞與動脈粥樣硬化相關(guān)，其機制可能為中性粒細(xì)胞受到刺激時，能夠激活炎性細(xì)胞并釋放多種炎性介質(zhì)，引起內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，進(jìn)而促進(jìn)動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊的形成和破裂，形成血栓，最終導(dǎo)致動脈管腔狹窄。血小板異常堆積可引起內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞釋放炎性因子，進(jìn)而引起單核細(xì)胞集聚黏附、導(dǎo)向性遷移，加速動脈硬化發(fā)展。

綜上所述，SII、NLR為T2DM患者合并ICAS的危險因素，二者對T2DM合并ICAS具有預(yù)測價值，且SII的預(yù)測效能優(yōu)于NLR。本研究樣本量小，未動態(tài)監(jiān)測炎癥指標(biāo)變化，可能存在統(tǒng)計學(xué)偏倚；將來可通過開展大樣本臨床研究進(jìn)一步對SII、NLR的作用進(jìn)行驗證，為T2DM合并ICAS的早期診療提供可靠指標(biāo)。