李麗莉，馮翠娟，馮克娜

(河北省保定市第二醫(yī)院內分泌科，河北 保定 071000)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者肥胖/超重率較高，肥胖/超重可影響機體血脂代謝，降低胰島素敏感性，并與高尿酸血癥、心腦血管疾病的風險相關，嚴重危害患者生命健康，因此有效控制血糖，改善肥胖/超重意義重大[1-3]。目前已證實腸道菌群失調可影響葡萄糖利用度，導致能量代謝異常、胰島素抵抗、血脂紊亂、脂肪合成和堆積等，與肥胖/超重、T2DM發(fā)生顯著相關[4-6]。二甲雙胍是治療T2DM基礎藥物，其降糖作用已被大量報道所證實，但單純依賴二甲雙胍對肥胖/超重改善有限[7-8]。達格列凈系鈉-葡萄糖轉運蛋白2抑制劑，可降低血糖[9]。但與二甲雙胍聯(lián)合是否能增強改善肥胖/超重效果尚不明確，且現(xiàn)階段關于達格列凈聯(lián)合二甲雙胍對機體腸道微生態(tài)影響的報道鮮見。本研究選取112例肥胖/超重型T2DM患者，從腸道微生態(tài)等角度探討達格列凈聯(lián)合二甲雙胍的應用價值，為臨床實際防治肥胖/超重型T2DM及其相關危害提供客觀參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年2月—2019年10月肥胖/超重型T2DM患者112例為研究對象，采用電腦隨機數(shù)字表法按1∶1原則分為2組，各56例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of baseline data between two groups

本研究獲醫(yī)院倫理委員會審核通過，患者充分知情，自愿簽署知情同意書。

1.2納入標準與排除標準 納入標準：符合T2DM診斷標準[10]；體重指數(shù)(body mass index，BMI)≥24.00；入組前2周無相關治療史。排除標準：糖尿病酮癥酸中毒者；糖尿病足者；心腦肝腎功能嚴重不全者；急性心肌梗死者；嚴重感染者；過敏體質者；癌癥患者；腦梗死者。

1.3方法

1.3.1常規(guī)干預 兩組均給予飲食指導、運動指導、健康宣教。

1.3.2對照組 給予二甲雙胍(悅康藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20051289)治療，每次0.5～1 g，根據患者血糖情況1～2次/d，口服，早和(或)晚餐時服用。

1.3.3觀察組 給予達格列凈聯(lián)合二甲雙胍(方法同對照組)治療。達格列凈(AstraZeneca AB，批準文號H20170117)10 mg/次，1次/d，早晨服用。兩組均治療6個月。

1.3.4各指標檢測 于治療前、治療3個月、6個月后分別采集肘部靜脈血，采用血糖儀(國強生公司穩(wěn)豪型)檢測空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、餐后2 h血糖(postprandial two-hour plasma glucose，2 hPG)水平(標準餐后)，采用高壓液相色譜法檢測糖化血紅蛋白(Hemoglobin A1c，HbA1c)水平，穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment，HOMA-IR)=FPG(mmol/L)×空腹胰島素水平(mU/L)/22.5；采用全自動生化分析儀(日本Hitachi公司7600型)檢測高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、三酰甘油(triglycerides，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清能量平衡相關蛋白(adropin)、趨化素(chemerin)、鳶尾素(irisin)水平，試劑盒購于武漢華美生物工程有限公司。

1.4觀察指標 ①比較兩組治療前、治療3個月、6個月后血糖水平(FPG、2 hPG、HbA1c)、HOMA-IR。②比較兩組治療前、治療3個月、6個月后腰圍、BMI，腰圍測量時取站立位，放松狀態(tài)，軟尺繞肚臍一周，BMI=體重(kg)/身高(m2)。③比較兩組治療前、治療3個月、6個月后血脂指標：TG、TC、HDL-C、LDL-C水平。④比較兩組治療前、治療3個月、6個月后腸道微生態(tài)：腸球菌、腸桿菌、擬桿菌、乳酸桿菌數(shù)量，采用光岡法檢測新鮮糞便中各菌落數(shù)量。⑤比較兩組治療前、治療3個月、6個月后血清adropin、chemerin、irisin水平。⑥觀察用藥安全性。

1.5統(tǒng)計學方法 應用SPSS22.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據。計量資料比較采用獨立樣本的t檢驗和重復測量方差分析，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1血糖水平、胰島功能比較 療程中對照組失訪3例，觀察組失訪1例。兩組治療后3個月、6個月FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR均低于治療前，且觀察組低于對照組，組間、時點間、組間·時點間交互作用差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血糖水平、胰島功能比較Table 2 Comparison of blood glucose levels and islet function between two groups

2.2兩組腰圍、BMI比較 與治療前相比，兩組治療6個月腰圍均降低；觀察組治療6個月BMI低于治療前；觀察組治療6個月腰圍、BMI低于對照組，組間、時點間、組間·時點間交互作用差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組腰圍、BMI比較Table 3 Comparison of waist circumference and BMI between two groups

2.3兩組血脂指標比較 兩組治療3、6個月后TG低于治療前，且觀察組低于對照組；與治療前相比，兩組治療3、6個月后HDL-C均升高，且觀察組高于對照組，組間、時點間、組間·時點間交互作用差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組血脂指標比較Table 4 Comparison of blood lipid indexes between two groups

2.4兩組腸道微生態(tài)變化比較 兩組治療6個月后腸球菌、腸桿菌數(shù)量低于治療前，擬桿菌、乳酸桿菌數(shù)量高于治療前；觀察組治療6個月后腸球菌、腸桿菌數(shù)量低于對照組，擬桿菌、乳酸桿菌數(shù)量高于對照組，組間、時點間、組間·時點間交互作用差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組腸道微生態(tài)變化比較Table 5 Comparison of intestinal microecological changes between two groups 糞便)

2.5兩組adropin、chemerin、irisin比較 兩組治療3、6個月后adropin、irisin均高于治療前，chemerin均低于治療前；觀察組治療3、6個月后adropin、irisin高于對照組，chemerin低于對照組，組間、時點間、組間·時點間交互作用差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表6。

表6 兩組adropin、chemerin、irisin比較Table 6 Comparison of adropin, chemerin and irisin between two groups

2.6兩組不良反應比較 不良反應總發(fā)生率觀察組為5.45%，對照組為9.09%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表7。

表7 兩組不良反應比較Table 7 Comparison of adverse reactions between two groups (例數(shù)，%)

3 討 論

目前T2DM的治療仍以藥物為主，治療目標是有效控制血糖水平，改善胰島素抵抗。本研究結果顯示，經治療觀察組血糖和胰島功能優(yōu)于對照組，與宋金方等[11]報道相似，表明達格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖/超重型T2DM，可有效降低血糖水平，改善胰島素抵抗，安全性高。二甲雙胍是T2DM一線口服降糖藥物，主要通過抑制肝糖原異生，降低肝糖輸出，并能通過抑制腸壁細胞攝取葡萄糖、提高腸道、皮膚、血細胞等非胰島素依賴組織對葡萄糖的利用途徑，起到降糖作用[12-13]。達格列凈是一種新型的抗T2DM藥物，通過抑制腎內的一種使葡萄糖被重新吸收到血液中的蛋白質(鈉-葡萄糖轉運蛋白2)，將原尿中的部分葡萄糖通過尿液被排出體外，在不增加胰島素分泌的情況下改善血糖控制[14-15]?？梢娺_格列凈聯(lián)合二甲雙胍具有協(xié)同效應，故能取得滿意效果。

研究顯示，腸道微生態(tài)失衡與肥胖、T2DM密切相關，可通過影響機體能量吸收、腸壁通透性調節(jié)脂肪合成，且還能參與膽汁酸、碳水化合物、短鏈脂肪酸等代謝，誘導脂肪和脂肪酸合成的關鍵酶，促進肝臟TG的合成，同時腸道菌群可下調腸上皮細胞產生的禁食誘導脂肪細胞因子的表達，增加脂肪組織中TG的合成，因此腸道菌群作為重要的環(huán)境因素，可能是肥胖發(fā)生的一個重要誘因；肥胖發(fā)生后，腹部脂肪等的堆積，使肝臟、肌肉等對葡萄糖利用度降低，且肥胖者機體炎癥因子和非酯化脂肪酸水平的升高，可產生內質網應激、氧化應激，引起胰島素抵抗，從而導致T2DM[16-17]。故改善腸道微生態(tài)對超重/肥胖及T2DM的改善均意義重大。曹敏等[18]報道顯示，二甲雙胍調控腸道菌群構成，促進T2DM病情的緩解，本研究觀點與之相似。但目前關于達格列凈對T2DM腸道微生態(tài)影響的報道鮮見，本研究顯示，觀察組治療6個月后腸球菌、腸桿菌數(shù)量低于對照組，擬桿菌、乳酸桿菌數(shù)量高于對照組，提示達格列凈聯(lián)合二甲雙胍可改善機體腸道微生態(tài)，這有利于改善肥胖/超重狀態(tài)。本研究的結果顯示，觀察組治療3、6個月后TG、腰圍、BMI低于對照組，HDL-C高于對照組，直接佐證了達格列凈聯(lián)合二甲雙胍對肥胖/超重的改善效應。達格列凈聯(lián)合二甲雙胍可協(xié)同糾正血糖、血脂代謝紊亂，改善了機體微環(huán)境，提高了組織器官對葡萄糖利用率，避免脂肪過度合成和堆積，腸道內環(huán)境逐漸恢復正常，有利于血糖和肥胖的控制，從而形成良性循環(huán)，促進患者T2DM病情及肥胖/超重的改善。

Chemerin系脂肪細胞因子，能通過胰島素調控葡萄糖的攝取及組織器官對胰島素的反應性[19]。資料顯示，肥胖型T2DM患者血清chemerin水平顯著高于T2DM患者及正常人群，與肥胖/超重型T2DM密切相關[20]。Adropin、irisin系生物活性蛋白及多肽，可提高葡萄糖利用度，調控血脂代謝，緩解胰島素抵抗，降低體重，成為現(xiàn)階段防治代謝綜合征的新研究靶點[21-22]。目前關于達格列凈聯(lián)合二甲雙胍對adropin、chemerin、irisin影響的報道較少，本研究顯示，達格列凈聯(lián)合二甲雙胍可降低chemerin，提高adropin、irisin，這可能是兩者聯(lián)合發(fā)揮抗T2DM效應的一個分子水平機制，亦提示降低chemerin，提高adropin、irisin可能有助于防治肥胖/超重型T2DM，為臨床藥物研發(fā)、科研方向等提供參考。值得注意的是，達格列凈聯(lián)合二甲雙胍方案的應用要求患者腎功能無明顯異常(血肌酐小于132.6 μmol/L)，這對治療對象具有選擇性，而合并腎功能損害肥胖/超重型T2DM患者，采用何種方案更優(yōu)尚不明確，有待后續(xù)的進一步探討。

綜上所述，達格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖/超重型T2DM，可有效降低血糖水平，改善胰島素抵抗、血脂代謝及腸道微生態(tài)，緩解肥胖/超重，安全性高，降低chemerin，提高adropin、irisin可能是兩者聯(lián)合發(fā)揮抗T2DM效應的一個分子水平機制，并為臨床防治肥胖/超重型T2DM提供了一個新潛在靶點。