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        具有潛在VEGF抑制劑適應(yīng)證的甲狀腺癌及肝癌患者心血管疾病分布的橫斷面調(diào)查研究

        2021-11-30 06:47:56王帥高睿媛劉飛夏云龍
        心血管病學(xué)進(jìn)展 2021年11期
        關(guān)鍵詞:合并癥甲狀腺癌抑制劑

        王帥 高睿媛 劉飛 夏云龍

        (大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科,遼寧 大連 116011)

        血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)抑制劑的應(yīng)用極大地改善了甲狀腺癌及肝癌患者的預(yù)后[1-2],但同時(shí)VEGF抑制劑所誘發(fā)的心血管毒性也日益凸顯[3]。研究發(fā)現(xiàn)25%~66% VEGF抑制劑相關(guān)的致死性事件與心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)有關(guān),主要為高血壓、動(dòng)脈血栓栓塞和心肌梗死等[4]。其中高血壓報(bào)道得最多,幾乎所有接受VEGF抑制劑治療的患者在治療的1周內(nèi)都會(huì)出現(xiàn)血壓升高,通常呈劑量依賴性和一過性,有些甚至?xí)袗盒愿哐獕旱陌l(fā)生[5]。

        癌癥與CVD有著諸多共同的風(fēng)險(xiǎn)因素,研究發(fā)現(xiàn)部分首次診斷為癌癥的患者已合并一種或多種CVD[6]。在進(jìn)行抗癌治療前對(duì)具有潛在CVD風(fēng)險(xiǎn)高危患者的識(shí)別有助于對(duì)該類患者在抗癌治療啟動(dòng)前及期間實(shí)施更加積極及合理的預(yù)防及干預(yù)策略[7],進(jìn)而有效地預(yù)防CVD相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)展。然而,對(duì)于具有潛在VEGF抑制劑適應(yīng)證的甲狀腺癌及肝癌患者在啟動(dòng)抗癌治療前常見CVD合并癥的分布情況卻鮮有報(bào)道。因此,本研究旨在探討首診為甲狀腺癌及肝癌患者的CVD合并癥及危險(xiǎn)因素的分布情況。

        1 對(duì)象與方法

        1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

        納入于2015年1月1日—2020年12月31日在大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院并初次診斷為甲狀腺癌或肝癌的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)包括年齡≥18歲且具有潛在VEGF抑制劑適應(yīng)證。排除轉(zhuǎn)移性癌、有抗癌治療史或數(shù)據(jù)資料缺失的患者。最終納入3 247例患者,其中包括甲狀腺癌患者1 171例,肝癌患者2 076例。

        1.2 臨床資料收集

        本研究依托大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院電子病歷數(shù)據(jù)庫(kù)及醫(yī)渡云大數(shù)據(jù)平臺(tái)。通過云平臺(tái)抽取首診癌癥患者的所有診斷數(shù)據(jù),并收集患者的基線資料(性別、年齡和血壓等)、生活方式(如飲酒和吸煙)、生化指標(biāo)(血脂、尿酸和肌酐水平等)以及其他CVD危險(xiǎn)因素(如糖尿病和血脂代謝紊亂等)等數(shù)據(jù)信息。

        1.3 基本定義

        高血壓定義為收縮壓(SBP)≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa),舒張壓(DBP)≥90 mm Hg和/或目前使用抗高血壓藥[8]。根據(jù)《中國(guó)高血壓防治指南2018年修訂版》對(duì)高血壓患者進(jìn)行血壓分級(jí)和心血管危險(xiǎn)分層[9]。血脂異常定義為總膽固醇≥6.24 mmol/L,低密度脂蛋白≥4.16 mmol/L,高密度脂蛋白<1.04 mmol/L或目前正在使用降脂藥物[10]。糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)為空腹血糖≥7.0 mmol/L,或目前應(yīng)用胰島素和/或口服降糖藥物[11]。是否合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、心力衰竭(心衰)及心房顫動(dòng)(房顫)的診斷基于病歷的診斷記錄。

        1.4 統(tǒng)計(jì)方法

        連續(xù)變量用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示,分類數(shù)據(jù)用頻率和百分比表示。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)對(duì)甲狀腺癌和肝癌患者伴有高血壓和無高血壓兩組的連續(xù)數(shù)據(jù)進(jìn)行差異性統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,用卡方檢驗(yàn)對(duì)兩組分類資料的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異進(jìn)行分析。采用年齡和性別校正的二元邏輯分析,探討不同癌癥患者中高血壓與CVD及相關(guān)危險(xiǎn)因素之間的關(guān)系。雙側(cè)檢驗(yàn)P<0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均采用SPSS軟件進(jìn)行。

        2 結(jié)果

        2.1 腫瘤患者CVD合并癥的分布情況

        基線資料特征如表1所示,在3 247例患者中,女性占總?cè)藬?shù)的41.8%,人群平均年齡為(61.66±13.01)歲。癌癥患者有很高的CVD合并癥比例,其中高血壓是最常見的心血管合并癥(24.5%),其他合并癥,如冠心病(4.8%)、房顫(2.6%)和心衰(1.8%)也占一定比例。從心血管危險(xiǎn)因素來看,血脂代謝紊亂的患者占比十分顯著(>50%)。其余危險(xiǎn)因素占比依次是吸煙(24.9%)、飲酒(19.3%)及糖尿病(16.1%)。

        上述基線資料及合并癥的分布在兩種癌癥中不盡相同。如表1所示,甲狀腺癌患者的平均年齡明顯低于肝癌患者[(55.79±14.00)歲 vs (64.98±11.13)歲,P<0.001],女性患者占比更高(75.9% vs 22.6%,P<0.001)。甲狀腺癌患者高血壓的患病率(23.2%)略低于肝癌患者(25.2%),冠心病(4.9% vs 4.8%,P=0.899),心衰(1.4% vs 2.1%,P=0.126)和房顫(2.0% vs 2.9%,P=0.093)在甲狀腺癌及肝癌患者中的分布差異不大,無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。血脂代謝紊亂(66.0% vs 48.5%,P<0.001)及糖尿病(19.1% vs 10.8%,P<0.001)在肝癌患者中的占比明顯高于甲狀腺癌患者。肝癌患者中吸煙及飲酒的患者占比均明顯高于甲狀腺癌患者(P<0.001)。

        表1 首診甲狀腺癌與肝癌患者的基線資料

        2.2 高血壓的分級(jí)以及心血管風(fēng)險(xiǎn)分層的分布

        大多數(shù)癌癥患者的高血壓分級(jí)以Ⅲ級(jí)為主,而心血管危險(xiǎn)分層也以高危和很高危為主。在本研究中,合并Ⅲ級(jí)高血壓的癌癥患者占總高血壓患者的76.5%,而診斷為Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)高血壓的癌癥患者分別占4.7%和18.9%(表2)。高血壓患者心血管風(fēng)險(xiǎn)分層為高危以及很高危的患者占比分別為9.7%和85.7%,而中危和低危的高血壓患病率明顯較低,分別為3.9%和0.8%。同樣,甲狀腺癌患者(75.7%)和肝癌患者(76.9%)中Ⅲ級(jí)高血壓的癌癥患者占比最大,其次為Ⅱ級(jí)和Ⅰ級(jí)。高血壓患者心血管風(fēng)險(xiǎn)分層的分布也與總體趨勢(shì)相似,甲狀腺癌患者高危及很高危的患者分別占11.0%和83.1%,肝癌患者高危及很高危的患者分別占9.0%和87.0%。

        表2 高血壓患者的分級(jí)及心血管危險(xiǎn)分層分布特點(diǎn)

        2.3 癌癥患者合并高血壓的危險(xiǎn)因素

        表3顯示了不同癌癥中高血壓的存在與其他CVD及危險(xiǎn)因素之間的關(guān)系。年齡和性別校正的二元邏輯回歸分析顯示,甲狀腺癌患者合并冠心病(OR=6.403,95%CI3.389~12.097)或房顫(OR=7.100,95%CI2.174~23.188)的患者合并高血壓的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,肝癌組合并冠心病(OR=10.059,95%CI6.011~16.833)、房顫 (OR=3.642,95%CI2.113~6.277) 及心衰(OR=3.401,95%CI1.787~6.473)的患者同時(shí)合并高血壓的可能性明顯增加。此外,在兩種癌癥中,合并糖尿病與同時(shí)診斷為高血壓的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)(P<0.05)。飲酒、高甘油三酯、高尿酸及高肌酐水平與兩種癌癥患者合并高血壓均顯著相關(guān)(P<0.05)。高密度脂蛋白水平降低及吸煙與甲狀腺癌患者合并高血壓風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)(P<0.05)。而吸煙、血脂代謝紊亂以及總膽固醇、低密度脂蛋白及高密度脂蛋白水平在肝癌癥中未見與高血壓明顯相關(guān)。

        表3 癌癥患者高血壓的相關(guān)因素

        2.4 高血壓患者的血壓控制情況

        在所有的高血壓患者中,有65.2%的患者血壓水平達(dá)到了目標(biāo)值(SBP<140 mm Hg且DBP<90 mm Hg)。在未達(dá)正常血壓目標(biāo)范圍的患者中,有31.4%的患者SBP未達(dá)標(biāo),8.9%的患者DBP未達(dá)標(biāo)。

        在合并高血壓的甲狀腺癌及肝癌患者中,血壓控制不佳的患者多為高血壓Ⅲ級(jí),且多合并高?;蚝芨呶5男难茱L(fēng)險(xiǎn)(表4和表5)。

        表4 不同分級(jí)高血壓患者的血壓控制情況

        表5 不同心血管危險(xiǎn)分層高血壓患者的血壓控制情況

        3 討論

        本研究的主要發(fā)現(xiàn)是具有潛在VEGF抑制劑適應(yīng)證的甲狀腺癌及肝癌患者在啟動(dòng)抗癌治療前就已合并很高的心血管相關(guān)的疾病負(fù)擔(dān),其中高血壓最為常見。高血壓分級(jí)為Ⅲ級(jí)和心血管風(fēng)險(xiǎn)水平為很高危的患者占比最大。與不合并高血壓的患者相比,高血壓患者多同時(shí)合并其他CVD和心血管相關(guān)危險(xiǎn)因素。此外,筆者發(fā)現(xiàn)相當(dāng)一部分患者血壓控制未達(dá)標(biāo),這表明對(duì)于癌癥患者的心血管危險(xiǎn)評(píng)估及管理有待進(jìn)一步提高。

        近年來,隨著抗癌治療手段的不斷進(jìn)步,帶病生存的癌癥患者顯著增多[12]。CVD逐步取代癌癥本身成為癌癥患者的主要死亡原因之一,可能的原因是癌癥患者本身合并存在多種CVD的危險(xiǎn)因素[13],同時(shí)抗腫瘤藥可造成嚴(yán)重的心血管毒性[14]。筆者的研究發(fā)現(xiàn)首診的甲狀腺癌和肝癌患者已有著很重的CVD負(fù)擔(dān),主要為高血壓、冠心病、房顫和心衰。在筆者的研究中,高血壓診斷的主要依據(jù)是患者的病歷,考慮到部分腫瘤科醫(yī)生在癌癥患者住院期間對(duì)高血壓的診斷不體現(xiàn)在出院診斷中,所以實(shí)際高血壓患病率應(yīng)遠(yuǎn)高于24.5%,遠(yuǎn)超一般人群的高血壓患病率[15]。與本研究結(jié)論類似,既往研究發(fā)現(xiàn)癌癥患者合并高血壓的比例遠(yuǎn)高于一般人群[16]。高血壓會(huì)導(dǎo)致CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[17],同時(shí)也可能限制VEGF抑制劑的治療效果,從而導(dǎo)致用藥劑量減少甚至治療停藥。既往一項(xiàng)研究顯示應(yīng)用VEGF抑制劑的癌癥患者有25%~66%的死亡可歸咎于VEGF抑制劑相關(guān)的心臟毒性,如高血壓、動(dòng)脈血栓栓塞和心肌梗死等事件[4]。

        眾多研究和薈萃分析指出高血壓可能增加癌癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),但內(nèi)在的病理生理機(jī)制不甚清楚[18]。研究表明高血壓可能影響肝癌的發(fā)生及發(fā)展[19],機(jī)制可能與高血壓患者氧化應(yīng)激[20]和脂質(zhì)過氧化[21]有關(guān),這在肝癌的發(fā)病機(jī)制中也起著關(guān)鍵作用[22]。然而,其生物學(xué)機(jī)制仍存在爭(zhēng)議,目前尚不清楚。高血壓與癌癥之間是否存在因果關(guān)系尚不確定,因此需進(jìn)行后續(xù)的研究來調(diào)查二者之間可能的內(nèi)在聯(lián)系。此外,甲狀腺癌患者常合并甲狀腺功能亢進(jìn),常導(dǎo)致高血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[23]。本研究涉及的所有合并高血壓的癌癥患者中,高血壓Ⅲ級(jí)和心血管危險(xiǎn)分層為高危及很高危心血管風(fēng)險(xiǎn)水平的占比明顯高于高血壓Ⅱ級(jí)、Ⅰ級(jí)及危險(xiǎn)分層為低?;蛑形#渲泻芨呶?、高危、中危、低危風(fēng)險(xiǎn)的占比分別為85.7%、9.7%、3.9%和0.8%,以上提示癌癥患者合并高血壓有較高的CVD風(fēng)險(xiǎn)。一個(gè)可能原因是患有高血壓的癌癥患者本身合并其他CVD合并癥的比例較高,包括糖尿病、房顫和冠心病。另一個(gè)可能的原因是伴隨高血壓的癌癥患者存在多種危險(xiǎn)因素,如糖耐量受損和血脂異常,既往報(bào)道發(fā)現(xiàn)這些因素也與癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)[24]。

        根據(jù)目前診療建議,對(duì)于應(yīng)用VEGF抑制劑治療的患者,血壓控制目標(biāo)一般應(yīng)<140/90 mm Hg,如果同時(shí)合并有糖尿病和/或慢性腎臟病則應(yīng)<130/80 mm Hg[25]。然而,目前還無針對(duì)癌癥患者抗癌治療前高血壓管理的相關(guān)共識(shí)或指南。筆者的研究發(fā)現(xiàn),在積極的抗癌治療之前,超過34%的患者血壓未達(dá)到推薦的SBP<140 mm Hg或DBP<90 mm Hg的目標(biāo),這可能是由于腫瘤科醫(yī)生對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要性認(rèn)識(shí)不足,這一發(fā)現(xiàn)表明,癌癥患者CVD風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估和管理仍需優(yōu)化。在本研究中,癌癥患者在住院期間有較高的CVD合并癥比例,尤其是合并高血壓的患者,血壓水平控制不達(dá)標(biāo)也可能使癌癥患者的治療更加復(fù)雜[17],這提示對(duì)癌癥患者血壓的管理需進(jìn)一步細(xì)化。此外,本研究還表明,癌癥合并高血壓的患者有較高比例的心血管危險(xiǎn)因素,包括糖尿病、血脂異常、高尿酸血癥和肌酐升高,而尿酸和肌酐水平的升高也是高血壓患者心血管風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]。因此,在化療前及化療期間應(yīng)密切評(píng)估和關(guān)注血壓及其他CVD合并癥情況。

        由于癌癥臨床試驗(yàn)的進(jìn)行通常排除有CVD史的患者,且大多數(shù)癌癥臨床試驗(yàn)并未前瞻性地評(píng)估心臟狀況,也并未就CVD風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估,因此,在真實(shí)世界中,治療前即存在心血管事件可能性的比例會(huì)更高。而高血壓、吸煙、血脂異常和胰島素抵抗等情況都會(huì)通過不同的作用機(jī)制引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化,從而增加患者CVD的患病風(fēng)險(xiǎn),同樣需得到關(guān)注及評(píng)估。醫(yī)療工作者需確定患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn),從而指導(dǎo)精準(zhǔn)治療,在藥物選擇方面納入個(gè)體化方法,尤其是對(duì)于需應(yīng)用VEGF抑制劑治療的腫瘤患者,VEGF抑制劑的應(yīng)用本身就存在可能導(dǎo)致心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn),故對(duì)于未應(yīng)用該類藥物前即存在上述合并癥的患者應(yīng)更全面地進(jìn)行評(píng)估,并且注意吸煙、飲酒和高血糖等可控因素的干預(yù),從而避免心血管合并癥的發(fā)生以及由此導(dǎo)致的VEGF抑制劑應(yīng)用劑量的減低甚至停藥,以期收到更好的腫瘤治療效果。

        本研究有幾個(gè)局限性。首先,筆者無關(guān)于腫瘤病理學(xué)類型和分期的資料,這可能導(dǎo)致筆者納入部分無VEGF抑制劑適應(yīng)證的患者。其次,心血管合并癥的確定基于病歷的診斷記錄,有可能低估合并癥的患病率。最后,數(shù)據(jù)來源為單中心且樣本量相對(duì)較小。

        4 結(jié)論

        綜上所述,具有潛在應(yīng)用VEGF抑制劑適應(yīng)證的甲狀腺癌和肝癌患者通常在啟動(dòng)抗癌治療前已伴隨較高的CVD風(fēng)險(xiǎn),其中高血壓、冠心病、房顫和心衰是合并率較高的合并癥,以高血壓最為常見。在高血壓患者中,分級(jí)為Ⅲ級(jí)和心血管風(fēng)險(xiǎn)水平分層為高危和很高危的患者所占比例最大。此外,相比不合并高血壓的癌癥患者,合并高血壓的癌癥患者有更高的CVD合并癥風(fēng)險(xiǎn)。然而,相當(dāng)一部分患者未接受任何降壓治療,住院期間的血壓管理也未得到優(yōu)化,這在未來可能限制VEGF抑制劑的使用或治療效果。因此文章建議腫瘤科醫(yī)生在治療患者的同時(shí)應(yīng)重視CVD風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估和管理,并與心內(nèi)科醫(yī)師緊密合作,共同建立健全腫瘤住院患者心血管合并癥及危險(xiǎn)因素的管理策略,及時(shí)調(diào)整和完善治療方案,從而為該類患者預(yù)后的改善提供助力。

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