藍(lán)慶肅 武鋒超 馬蘭虎 韓冰， 徐金 彭瑜 張鉦

(1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000； 2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院心臟中心，甘肅 蘭州 730000； 3.甘肅省心血管疾病重點(diǎn)實驗室，甘肅 蘭州 730000)

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是由多種基因突變所致的常染色體顯性遺傳病，該病是青少年和運(yùn)動員心臟性猝死的首要原因[1]。HCM被認(rèn)為是常見的遺傳性心肌病，其發(fā)病率約為1:500[2]?，F(xiàn)已證實有超過29個基因的1 500余種突變可引發(fā)HCM，這些基因絕大部分位于編碼肌節(jié)蛋白的基因上。在治療方面，由于該病機(jī)制不明，臨床用藥的選擇性差，藥物研究停滯不前，但分子靶向藥物mavacamten的出現(xiàn)使HCM的治療有了突破性的進(jìn)展，開啟了HCM治療的新紀(jì)元。

1 引發(fā)HCM患者心肌收縮能力增強(qiáng)的分子機(jī)制

引發(fā)HCM的基因突變有多種，但以心臟型肌球蛋白結(jié)合蛋白C基因(MYBPC3)和心臟β-肌球蛋白重鏈基因(MYH7)最為常見，占所有HCM患者的50%，且至少占已發(fā)現(xiàn)先證者的75%，而其他HCM基因所占比例約為10%[3-4]，相關(guān)基因突變?nèi)绾螌?dǎo)致多種臨床和解剖表型，尤其是肥大，目前尚不可知[5]，下面以兩種最常見的基因突變?yōu)槔U述HCM患者心肌收縮能力異常增強(qiáng)的可能機(jī)制。

β-肌球蛋白重鏈作為分子馬達(dá)，該蛋白可被胰蛋白酶分解為輕酶解肌球蛋白和重酶解肌球蛋白，而重酶解肌球蛋白可被木瓜蛋白酶分解為兩個球形的亞片斷(S1)和一個棒狀的亞片斷(S2)，該蛋白由MYH7所編碼。MYH7突變所致的HCM削弱了S1與S2之間的相互作用[6]，引起氨基酸異常，導(dǎo)致頭部相互作用模體(interacting-heads motif，IHM)無法形成，從而引起在收縮期可與肌動蛋白相互作用的肌球蛋白頭部總數(shù)的增加[6]，導(dǎo)致心肌收縮能力的增強(qiáng)。

MYBPC3可表達(dá)為心臟型肌球蛋白結(jié)合蛋白(cMyBP-C)，該蛋白主要參與收縮能力的調(diào)節(jié)。cMyBP-C的氨基端結(jié)構(gòu)域可與肌球蛋白S2結(jié)合，而羧基端結(jié)構(gòu)域可介導(dǎo)cMyBP-C與肌球蛋白及肌動蛋白的相互作用[7]。對于MYBPC3突變所致HCM的機(jī)制，可能有以下幾種解釋：(1)多數(shù)已知的MYBPC3突變(> 60%)是截斷突變，引起羧基端被截斷的cMyBP-C的生成，引發(fā)肌球蛋白和/或肌聯(lián)蛋白結(jié)合位點(diǎn)的缺乏[8]，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)肌絲與粗肌絲之間運(yùn)動失衡，干擾其舒縮功能；(2)突變的cMyBP-C對肌球蛋白S1的親和力減低，從而導(dǎo)致可參與肌肉收縮的S1增多，肌肉收縮能力增強(qiáng)[9]；(3)由于基因突變所致的異常截斷蛋白可被細(xì)胞內(nèi)無義介導(dǎo)的信使RNA衰變或泛素-蛋白酶體系統(tǒng)清除，導(dǎo)致單倍機(jī)能不全的問題[10]。cMyBP-C的減少可引起肌球蛋白與肌動蛋白之間的距離減少，進(jìn)而導(dǎo)致心肌收縮能力增強(qiáng)。

2 mavacamten的作用機(jī)制

肌球蛋白分解腺苷三磷酸(ATP)為肌肉收縮提供能量，但在HCM患者中ATP酶的活性明顯增高，降低肌球蛋白的ATP酶活性將改善心肌的總體收縮特性。通過研究肌球蛋白的化學(xué)-機(jī)械循環(huán)發(fā)現(xiàn)，S1釋放無機(jī)磷酸是限速步驟，另一個較為關(guān)鍵的步驟是腺苷二磷酸(ADP)的釋放，ADP由活動位上釋放后才能結(jié)合ATP，引發(fā)下一輪循環(huán)的產(chǎn)生。針對此分子機(jī)制，MYK461應(yīng)運(yùn)而生，初始被命名為MYK461，而后更名為mavacamten，現(xiàn)將mavacamten治療HCM的機(jī)制總結(jié)如下。

2.1 通過降低S1釋放無機(jī)磷酸抑制ATP酶活性及改善心肌能量代謝

2016年Green等[11]使用mavacamten以劑量依賴性方式降低ATP酶的活性，最大劑量的mavacamten使其ATP酶活性降低約90%，并且mavacamten對無機(jī)磷酸釋放的影響與劑量密切相關(guān)，但不減慢ADP的釋放。數(shù)據(jù)表明，mavacamten降低了肌球蛋白的強(qiáng)結(jié)合狀態(tài)時間與總循環(huán)時間之比，從而降低了肌力，并且遏止了心室肥大、心肌細(xì)胞紊亂和心肌纖維化的發(fā)展。以HCM小鼠為研究對象，給予mavacamten治療后發(fā)現(xiàn)疾病的進(jìn)展減緩，并部分消退HCM老年小鼠心肌細(xì)胞的肥大。不僅如此，通過對比線粒體基因表達(dá)失調(diào)的水平發(fā)現(xiàn)，mavacamten還可降低線粒體基因的異常表達(dá)，從而改善心肌能量代謝。

2.2 影響ADP的釋放

在體外試驗中觀察到，ADP的釋放也受到了mavacamten的抑制，ADP的釋放速率減少了約50%，與未使用mavacamten的狀態(tài)相比，使用mavacamten的過程中發(fā)現(xiàn)，ADP結(jié)合狀態(tài)下肌球蛋白與肌動蛋白的結(jié)合率明顯降低[12]，這與2016年Green等[11]的研究結(jié)果不同。上文已知，ADP與肌球蛋白結(jié)合時，不能與ATP結(jié)合以開啟下一輪循環(huán)，體外試驗證明mavacamten可通過減少ADP的釋放引起可參與化學(xué)-機(jī)械循環(huán)的肌球蛋白減少，從而減弱心肌收縮能力。

2.3 穩(wěn)定肌球蛋白的自抑制狀態(tài)

在肌肉松弛的過程中，肌球蛋白的ATP酶活性與肌動蛋白結(jié)合的能力被暫時禁止，肌球蛋白的S1及S2結(jié)構(gòu)域功能暫時關(guān)閉[13]，此為心肌的“節(jié)能”措施，該狀態(tài)的動力學(xué)特點(diǎn)與超松弛狀態(tài)一致。研究顯示，mavacamten可通過穩(wěn)定心肌β-肌球蛋白的超松弛狀態(tài)引起與肌動蛋白相互作用的頭部數(shù)量的減低，從而導(dǎo)致肌節(jié)收縮能力的減弱，并且通過電鏡發(fā)現(xiàn)mavacamten有利于肌球蛋白的折回結(jié)構(gòu)狀態(tài)穩(wěn)定，這可能是肌球蛋白的IHM[14]。肌肉中超松弛狀態(tài)的存在與粗肌絲中結(jié)構(gòu)的強(qiáng)烈相關(guān)性表明IHM是這種抑制狀態(tài)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[15]，因此mavacamten在發(fā)揮作用時可能通過促進(jìn)IHM的形成而達(dá)到超松弛狀態(tài)，引起心肌收縮能力的減弱。

2.4 逆轉(zhuǎn)由于基因突變所引起的Ca2+敏感性增加

HCM的突變增加了ATP酶激活的Ca2+敏感性[16-17]，肌絲蛋白不同基因突變會增加Ca2+的敏感性，從而導(dǎo)致體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的缺陷。通過使用mavacamten降低了肌鈣蛋白T R92Q或肌鈣蛋白I R145G突變所致的HCM對體外肌動球蛋白ATP酶調(diào)節(jié)的Ca2+敏感性，但未影響野生型肌鈣蛋白的調(diào)節(jié)。不僅如此，對收縮能力的影響，一方面可通過肌球蛋白運(yùn)動水平的影響而介導(dǎo)，另一方面還可通過削弱由于細(xì)肌絲突變所致的Ca2+敏感性增加[18]。

3 mavacamten在治療HCM中的臨床研究

根據(jù)超聲心動圖測定的左室流出道(LVOT)與主動脈峰值壓力階差將HCM分為梗阻性、非梗阻性及隱匿梗阻性HCM[19]，體外試驗證明mavacamten可改善心肌過度收縮狀態(tài)，但面對復(fù)雜的病情變化是否能發(fā)揮作用尚不可知。

3.1 mavacamten在治療非梗阻性HCM中的研究進(jìn)展

MAVERICK-HCM研究[20]的對象為有癥狀的非梗阻性HCM患者，通過給予非梗阻性HCM患者不同劑量的mavacamten和安慰劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)mavacamten組與安慰劑組對照顯示，N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)和心肌肌鈣蛋白I水平明顯降低，并且在大多數(shù)有癥狀的非梗阻性HCM患者中耐受性良好。此外，mavacamten在治療4周內(nèi)導(dǎo)致NT-proBNP水平下降，治療與NT-proBNP和肌鈣蛋白I水平的顯著降低有關(guān)，提示心肌壁壓力的改善及心肌損傷的減輕。

3.2 mavacamten在治療梗阻性HCM中的研究進(jìn)展

在PIONEER-HCM的Ⅱ期臨床試驗中，通過監(jiān)測患者LVOT壓力階差觀察該藥對癥狀嚴(yán)重的梗阻性HCM患者的療效，結(jié)果顯示，LVOT壓力的下降程度與mavacamten的藥物濃度相關(guān)。不僅如此，兩組不同劑量的mavacamten也可對靜息及Valsava動作下的LVOT壓力階差有改善作用。此外，患者的峰值攝氧量(peak VO2，PVO2)和NYHA心功能分級也得到明顯改善[21]。EXPLORER-HCM是一項針對有臨床癥狀的梗阻性HCM[LVOT梯度≥50 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)和NYHA Ⅱ～Ⅲ級]的雙盲、安慰劑對照和多中心的Ⅲ期臨床試驗，共納入來自13個國家共251例患者，按照1:1隨機(jī)分配進(jìn)入mavacamten組(n=123)及安慰劑組(n=128)，使用該藥物(起始劑量5 mg)30周后進(jìn)行為期8周的藥物洗脫期，其主要終點(diǎn)為PVO2提高≥1.5 mL/(kg·min)或更多，同時NYHA分級提高≥1級；或PVO2改善≥3.0 mL/(kg·min)或更多，而NYHA分級無惡化；次要終點(diǎn)則包括運(yùn)動后LVOT壓力階差峰值水平、NYHA分級、PVO2、肺靜脈血氧分壓以及疾病特異性堪薩斯城心肌病患者生活質(zhì)量量表(KCCQ-CSS)和HCM癥狀調(diào)查問卷氣促亞評分(HCMSQ-SoB)的改善。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，mavacamten組的PVO2明顯增加[mavacamten組vs安慰劑組：(1.40±3.10)mL/kg vs(-0.10±3.00)mL/kg，P<0.000 1]，且有34%患者的NYHA分級改善了1級，達(dá)到主要結(jié)局的患者數(shù)量較安慰劑組多2倍(mavacamten組vs安慰劑組：37% vs 17%)，LVOT壓力階差峰值水平下降[mavacamten組vs安慰劑組：(47±40)mm Hg vs(10±30)mm Hg，P<0.000 1]，KCCQ-CSS及HCMSQ-SoB也得到了明顯改善(KCCQ-CSS，mavacamten組vs安慰劑組：13.6±14.4 vs 4.2±13.7，P<0.000 1；HCMSQ-SoB，mavacamten組vs安慰劑組：-2.8±2.7 vs -0.9±2.4，P<0.000 1)[22]，同時對其中的部分患者行心臟磁共振成像發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，接受mavacamten治療患者的左心室質(zhì)量指數(shù)降幅更大[mavacamten組vs安慰劑組：(-17.4±12.1)g/m2vs (-1.6±7.4) g/m2]，組間差異平均值為-15.8 g/m2(95%CI-22.6～-9.0，P<0.000 1)；mavacamten組的左心室心肌質(zhì)量明顯減低[組間差異為-30.0 g(95%CI-43.3～-16.7，P<0.000 1)]；平均絕對細(xì)胞內(nèi)心肌質(zhì)量指數(shù)[(1-ECVF)×LV mass)/BSA]在mavacamten組下降[(-14.1±9.5)g/m2](注：ECVF：細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)；LV mass：左心室質(zhì)量；BSA：體表面積)，而安慰劑組無變化[(-1.0±6.5)g/m2]，組間差異平均值為-13.1 g/m2(95%CI-18.7～-7.5，P=0.000 2)；mavacamten組的最大左心房容積指數(shù)的降幅更大[組間平均差異為-10.3 mL/m2(95%CI-16.0～-4.6，P=0.000 4)]，但心肌纖維化和心肌收縮分?jǐn)?shù)無變化，并且在上述有關(guān)心臟結(jié)構(gòu)的影像學(xué)指標(biāo)發(fā)生變化的同時，觀察到與心肌應(yīng)激和損傷的血漿生物標(biāo)志物水平的降低(如NT-proBNP與高敏肌鈣蛋白)。這些發(fā)現(xiàn)表明，即使是短期的mavacamten治療對梗阻性HCM患者的心臟結(jié)構(gòu)也有良好的影響[23]。

心室壁壓力的改變是刺激NT-proBNP分泌的重要因素[24]，HCM患者血流動力學(xué)的改變可引起NT-proBNP水平升高，并且NT-proBNP水平的升高與HCM患者的預(yù)后不良有關(guān)[25]。通過使用mavacamten，無論對于何種類型的HCM，均能使NT-proBNP水平降低，并且與室間隔切除術(shù)相比，mavacamten降低NT-proBNP水平的幅度更大，具體見表1[20，22，26]。

表1 不同干預(yù)方式對HCM患者NT-proBNP的影響

4 安全性與耐受性

該藥的安全性和耐受性與安慰劑相近，在mavacamten組緊急治療中的不良事件一般較輕，而安慰劑組有1例患者發(fā)生猝死。在隨訪中，通過經(jīng)胸超聲心動圖觀察患者左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)的變化發(fā)現(xiàn)，共有9例患者(mavacamten組7例，安慰劑組2例)的 LVEF降低至<50%， 其中有5例患者(mavacamten組3例，安慰劑組2例)因LVEF減低而終止試驗，剩余的4例mavacamten組患者中，有3例患者經(jīng)8周的藥物洗脫期后LVEF恢復(fù)至基線水平，但第4例患者經(jīng)心房顫動射頻導(dǎo)管消融術(shù)時出現(xiàn)手術(shù)并發(fā)癥和LVEF的下降，LVEF在研究結(jié)束時尚未完全恢復(fù)，mavacamten組未見明顯的嚴(yán)重心力衰竭事件[22]，其主要不良反應(yīng)是一過性的射血分?jǐn)?shù)的減低。

5 總結(jié)

在mavacamten出現(xiàn)之前，HCM的治療只能通過非特異性的藥物及手術(shù)以改善癥狀及預(yù)防心臟性猝死的發(fā)生，這些療法在隨機(jī)試驗中并未顯示出結(jié)局獲益[27]。mavacamten的出現(xiàn)扭轉(zhuǎn)了這一被動局面，mavacamten可通過靶向影響肌球蛋白而導(dǎo)致ATP酶活性減低，在改善HCM的癥狀及體征的同時，還能阻止疾病的繼續(xù)進(jìn)展，并且還能減低心臟室壁張力，改善心臟結(jié)構(gòu)及減輕心臟損傷。mavacamten是HCM精準(zhǔn)化治療的一大進(jìn)步，開啟了HCM治療的新紀(jì)元。