葉麗君，蔡淑帆，林能明，王飛

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院 1.臨床試驗(yàn)管理辦公室； 2.浙江省臨床腫瘤藥理與毒理學(xué)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，杭州 310006)

方案偏離(protocol deviations，PD)是指任何有意或無意偏離和不遵循經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)的試驗(yàn)方案規(guī)定的治療規(guī)程，檢查或數(shù)據(jù)收集程序的行為[1]。由于臨床試驗(yàn)涉及多方參與和協(xié)作，包括申辦方、醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)、受試者，以及其他服務(wù)供應(yīng)商等，導(dǎo)致方案偏離發(fā)生的不可避免性和多變性[2]?？鼓[瘤藥物是全球新藥研發(fā)熱點(diǎn)，2018年國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心共受理457件新藥申請，其中抗腫瘤藥品213件，占46.6%[3]。由于抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)復(fù)雜，研究周期長，方案違背多，以及腫瘤受試者耐受性和預(yù)后差，因此抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)中的方案偏離尤其值得關(guān)注，應(yīng)盡量避免及減少方案偏離，保護(hù)受試者安全及提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量[4]。在本研究中，筆者回顧性調(diào)查和分析了本機(jī)構(gòu)抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)中方案偏離的情況，為今后相關(guān)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目預(yù)防方案偏離和做好方案偏離后的管理提供借鑒，促進(jìn)臨床試驗(yàn)高質(zhì)量發(fā)展。

1 資料與方法

1.1資料來源 從我院臨床試驗(yàn)管理平臺收集2017—2019年研究者上報(bào)的抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的方案偏離報(bào)告及相關(guān)資料。本研究納入的試驗(yàn)項(xiàng)目均為注冊申報(bào)類項(xiàng)目，不包括研究者發(fā)起的臨床研究，試驗(yàn)研究類型覆蓋Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

1.2研究方法 依據(jù)2020版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》、2012 ICH E3、2010 年《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》、ICH E6(R2) 等法規(guī)，采用Excel2016 統(tǒng)計(jì)描述發(fā)生方案偏離例次，按照方案偏離類型，責(zé)任主體，是否造成顯著影響進(jìn)行歸類分析。

2 結(jié)果

2.12017—2019年度機(jī)構(gòu)抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)基本情況 2017—2019年度本機(jī)構(gòu)開展的抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目共18項(xiàng)，共篩選受試者137例，入組受試者75例，其中15項(xiàng)(83.33%)為Ⅲ期藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，16項(xiàng)(88.89%)的研究藥物為治療用生物制品。

2.2方案偏離類別情況 方案偏離上報(bào)共120例次，其中研究者責(zé)任占56.67%(68/120)、受試者責(zé)任占29.17%(35/120)、申辦方責(zé)任1.67%(2/120)、申辦方和研究者共同承擔(dān)責(zé)任占12.50%(15/120)。

最常見的方案偏離為研究程序/評估問題不符合流程，占42.50%(51/120)，其次是研究藥物使用或管理不當(dāng)，嚴(yán)重不良事件(serious adverse event，SAE)上報(bào)不及時(shí)，受試者訪視/檢查超窗，生物樣本采集與處理相關(guān)問題，違反入選標(biāo)準(zhǔn)或符合排除標(biāo)準(zhǔn)入組，未見知情同意書簽署，違禁用藥方面的方案偏離。顯著影響受試者權(quán)益/安全的方案偏離占3.33%(4/120)，顯著影響關(guān)鍵數(shù)據(jù)的完整性/準(zhǔn)確性方案偏離占0.83%(1/120)，見表1。

3 討論

國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(international conference on harmonization，ICH)、美國食品藥品監(jiān)督管理局、歐洲藥品管理局等關(guān)于方案偏離的定義以及嚴(yán)重程度的分級均未明確[5]。直到2012 ICH E3指導(dǎo)原則：臨床研究報(bào)告的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容問與答中(ICH E3 Q&A)明確了方案偏離的定義為：在試驗(yàn)方案定義的試驗(yàn)設(shè)計(jì)或流程上的變化，分歧或者背離。重要方案偏離[6]是指一部分可能嚴(yán)重影響試驗(yàn)數(shù)據(jù)完整性、準(zhǔn)確性和/或可靠性的，或者顯著影響受試者權(quán)益、安全或健康的方案偏離。2019年中國共登記了474項(xiàng)腫瘤藥物臨床試驗(yàn)，占同期全部藥物臨床試驗(yàn)的21.8%[7]。我院藥物臨床試驗(yàn)的分類中，抗腫瘤藥物的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)量位于我院首位，因此減少該類藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的方案偏離，對提高項(xiàng)目質(zhì)量具有重要的意義。

表1 方案偏離類別情況統(tǒng)計(jì)表

3.1方案偏離原因及嚴(yán)重程度分析

3.1.1研究程序/評估不符合流程 隨訪周期長，每次隨訪需完成的檢查和評估內(nèi)容多是抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目實(shí)施過程中的特點(diǎn)和難點(diǎn)，因此違反既定的研究程序/評估的方案偏離所占比例最高，為42.50%，與魏立璇等[8]報(bào)道的情況相似。

在該類方案偏離中未進(jìn)行生命體征/實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)檢查42例次，其中18例次是由于受試者不便而未回到本中心進(jìn)行隨訪，為確保受試者安全，研究者經(jīng)與申辦方溝通后，同意其在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行安全性訪視檢查，但由于需檢查的項(xiàng)目較多，以及當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的檢查套餐與本中心不一致，故漏做了相關(guān)檢查，如生化檢查中肌酸激酶同工酶、肌酸激酶、鎂等；另外24例次生命體征/實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)檢查未做，如促甲狀腺素、淀粉酶、心電圖、體溫等，主要原因是臨床研究協(xié)調(diào)員(clinical research coordinator，CRC)工作經(jīng)驗(yàn)不足，未對隨訪時(shí)需做的檢查項(xiàng)目清單進(jìn)行整理，或研究者因臨床工作忙而未仔細(xì)核對檢查項(xiàng)目清單。這類方案偏離未顯著影響受試者權(quán)益/安全和數(shù)據(jù)完整性/準(zhǔn)確性，故不屬于重要方案偏離。

未進(jìn)行末次訪視或提前退出安全性訪視共計(jì)5例次，主要原因是受試者腫瘤疾病進(jìn)展而結(jié)束用藥，已完成規(guī)定的評估和檢查，但受試者健康狀況差，無法來院完成末次隨訪，這類方案偏離未顯著影響受試者權(quán)益/安全和數(shù)據(jù)完整性/準(zhǔn)確性，故不屬于重要方案偏離。

影像學(xué)評估不符合要求的方案偏離4例次，方案規(guī)定“實(shí)體腫瘤按照RECIST v1.1 標(biāo)準(zhǔn)記錄腫瘤靶病灶和非靶病灶，要求的影像學(xué)評估手段為平掃/增強(qiáng)電子計(jì)算機(jī)斷層掃描、正電子發(fā)射斷層顯像儀或磁共振檢查且要求用藥前后檢測手段一致”，其中1例次影像學(xué)評估疾病進(jìn)展，未進(jìn)行復(fù)查，直接讓受試者出組，后經(jīng)復(fù)查發(fā)現(xiàn)前次評估有誤，故顯著影響受試者權(quán)益/安全和數(shù)據(jù)完整性/準(zhǔn)確性，屬于重要方案偏離。另1例次篩選期研究者腫瘤分期評估有誤，影響正確的分層隨機(jī)，與申辦方醫(yī)學(xué)部討論，因該項(xiàng)目是開放性試驗(yàn)，不涉及劑量調(diào)整，并及時(shí)上報(bào)數(shù)據(jù)部門，故認(rèn)為未顯著影響受試者權(quán)益/安全和數(shù)據(jù)的完整性/準(zhǔn)確性，不屬于重要方案偏離。其他2例次前后影像學(xué)評估手段不一致，這類方案偏離未顯著影響受試者權(quán)益/安全和數(shù)據(jù)完整性/準(zhǔn)確性，故不屬于重要方案偏離。

3.1.2研究藥物使用或管理不當(dāng) 研究藥物使用或管理不當(dāng)所造成的方案偏離占16.67%。在該類方案偏離中與研究藥物劑量錯(cuò)誤有關(guān)的方案偏離為7例次，其中3例次藥物劑量過量均為受試者發(fā)生某一不良事件后，研究者未按方案規(guī)定的劑量調(diào)整策略進(jìn)行劑量減半，責(zé)任人為同一研究者，雖未出現(xiàn)因劑量過量導(dǎo)致的相關(guān)不良事件，但對受試者權(quán)益/安全存在潛在的顯著影響，故屬于重要方案偏離；4例次藥物劑量偏低是由CRC將肌酐清除率錄入錯(cuò)誤或研究者計(jì)算公式使用錯(cuò)誤而導(dǎo)致，劑量偏差在5%以內(nèi)，未顯著影響受試者權(quán)益/安全和數(shù)據(jù)完整性/準(zhǔn)確性，故不屬于重要方案偏離。

與抗腫瘤藥物的配置和使用時(shí)間有關(guān)的方案偏離為11例次，其中1例次為配置濃度略低于方案規(guī)定的最低濃度；7例次研究藥物輸注時(shí)間與方案規(guī)定不一致；3例次受試者在家服藥時(shí)未按規(guī)定每日上午服藥，因均未顯著影響受試者權(quán)益/安全和數(shù)據(jù)完整性/準(zhǔn)確性，故不屬于重要方案偏離。

與研究藥物發(fā)放和回收管理有關(guān)的方案偏離2例次，1例次為研究者書寫研究藥物處方時(shí)，將藥物編號書寫錯(cuò)誤，從而導(dǎo)致藥物發(fā)放錯(cuò)誤，因該試驗(yàn)為一項(xiàng)單臂研究，故未對受試者造成任何影響；1例次為受試者遺失剩余藥物，從而導(dǎo)致未能回收剩余藥物，因均未顯著影響受試者權(quán)益/安全和數(shù)據(jù)完整性/準(zhǔn)確性，故不屬于重要方案偏離。

3.1.3SAE記錄與報(bào)告問題 SAE記錄與報(bào)告問題所造成的方案偏離占15%。1例次因研究者未嚴(yán)格按照方案對于“無論與研究藥物關(guān)系如何，直到末次用藥30 d后發(fā)生的SAE均需記錄”的要求，漏記SAE，監(jiān)查發(fā)現(xiàn)后，研究者將漏報(bào)的SAE重新上報(bào)。15例次SAE未在研究者獲知的24 h內(nèi)上報(bào)至申辦方，屬于同一個(gè)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，原因在于CRC按常規(guī)流程將SAE報(bào)告通過電子郵件發(fā)送給監(jiān)查員(clinical research associate，CRA)，而該項(xiàng)目的方案有特殊規(guī)定：必須將SAE輸入至電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)(electronic data capture，EDC)中，才認(rèn)為上報(bào)至申辦方，項(xiàng)目啟動時(shí)申辦方CRA未對研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行該特殊規(guī)定的培訓(xùn)，且CRA未及時(shí)發(fā)現(xiàn)SAE報(bào)告流程不符合要求；2例次SAE報(bào)告因傳真失敗而未能及時(shí)上報(bào)至藥監(jiān)部門，后通過郵寄方式遞交至藥監(jiān)部門。上述18例次方案偏離雖然上報(bào)時(shí)間未符合GCP規(guī)定的時(shí)限要求，但因均未顯著影響受試者權(quán)益/安全和數(shù)據(jù)完整性/準(zhǔn)確性，故不屬于重要方案偏離。

3.1.4受試者訪視/檢查超窗 受試者訪視/檢查超窗所造成的方案偏離占14.17%。其中8例次由于春節(jié)等假期受試者不愿按時(shí)來院隨訪/檢查，9例次由于研究者窗口時(shí)間點(diǎn)計(jì)算有誤造成，如部分檢查未滿足用藥前48 h等，由于超窗時(shí)間最長不超過5 d，均未顯著影響受試者權(quán)益/安全和數(shù)據(jù)完整性/準(zhǔn)確性，故不屬于重要方案偏離。

3.1.5生物樣本采集與處理問題 生物樣本采集與處理所造成的方案偏離占8.33%。該類方案偏離包括因治療方案改變無需采樣時(shí)仍按原方案采血2例次，未及時(shí)寄出樣本而丟失血樣1例次，遺漏采集樣本2例次，樣本采集超窗2例次，樣本處理過程不符合實(shí)驗(yàn)室手冊3例次(其中1例次屬于實(shí)驗(yàn)室手冊設(shè)計(jì)有誤)，此類方案偏離均未顯著影響受試者權(quán)益/安全和數(shù)據(jù)完整性/準(zhǔn)確性，故不屬于重要方案偏離。

3.1.6入選/排除標(biāo)準(zhǔn)問題 違反入選標(biāo)準(zhǔn)或符合排除標(biāo)準(zhǔn)所造成的方案偏離占0.25%。其中1例次為篩選期白細(xì)胞3.59×109·L-1，未在方案規(guī)定的(4.0～15)×109·L-1(組長單位的正常值范圍)范圍內(nèi)，但在本中心的正常值范圍(3.50～9.50)×109·L-1內(nèi)，故與申辦方醫(yī)學(xué)部溝通后，申辦方將對方案入選標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行相關(guān)修改；2例次為篩選期伴隨用藥(硫酸亞鐵、非甾體類抗炎藥)未滿足清洗時(shí)間要求而提前篩選或入組，與申辦方醫(yī)學(xué)部討論，認(rèn)為該2例次不影響受試者安全/健康和數(shù)據(jù)完整性/準(zhǔn)確性，故繼續(xù)按方案流程進(jìn)行臨床試驗(yàn)。上述3例次方案偏離雖然屬于入選/排除標(biāo)準(zhǔn)問題，但經(jīng)過詳細(xì)分析，因均未顯著影響受試者權(quán)益/安全和數(shù)據(jù)完整性/準(zhǔn)確性，故不屬于嚴(yán)重方案偏離。

3.2方案偏離責(zé)任方及改進(jìn)措施 抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)方案偏離無法完全避免，且越是方案設(shè)計(jì)嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，出現(xiàn)方案偏離的概率就越大，方案偏離會降低項(xiàng)目質(zhì)量，應(yīng)引起申辦方和研究者的重視。引起方案偏離的原因各不相同，經(jīng)過分析，研究者責(zé)任占56.67%、受試者責(zé)任占29.17%、申辦方責(zé)任1.67%、申辦方和研究者共同承擔(dān)責(zé)任占12.50%。因此參與臨床試驗(yàn)的各方應(yīng)按照自身的職責(zé)，預(yù)防、發(fā)現(xiàn)和管理方案偏離，采取相應(yīng)的措施減少方案偏離，切實(shí)保護(hù)受試者權(quán)益/安全，確保臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的完整性/準(zhǔn)確性。

3.2.1申辦方 申辦方是臨床試驗(yàn)的第一責(zé)任人，負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的發(fā)起、申請、組織、資助和監(jiān)查。目前臨床試驗(yàn)方案基本上由申辦方提出，但申辦方應(yīng)與各中心研究者進(jìn)行充分討論和溝通，在保證科學(xué)性的基礎(chǔ)上，盡可能考慮實(shí)際可操作性。雖然本次研究中方案偏離的申辦方直接責(zé)任所占比例不高，但隨訪/檢查超窗和檢查未作的方案偏離有可能就是由于方案設(shè)計(jì)中過高的檢查和隨訪頻率造成的，申辦方負(fù)有間接責(zé)任。部分申辦方和研究者的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)能力有限，特別是創(chuàng)新性試驗(yàn)設(shè)計(jì)，一方面體現(xiàn)在方案缺乏科學(xué)性、可行性和倫理考量，對藥物療效和安全性的評價(jià)指標(biāo)選擇及隨訪安排不合理；另一方面體現(xiàn)為創(chuàng)新性不足，對于同一靶點(diǎn)或同一類型的藥物多參照國外類似的方案設(shè)計(jì)，缺乏對本土因素的考量，這些共同導(dǎo)致了方案偏離增加[9]。因此申辦方減少方案偏離的主要策略是合理制定方案和方案偏離處理計(jì)劃(trial-specific protocol deviations handling plan，PDHP)[10]。申辦方應(yīng)通過召開方案討論會，廣泛收集各方意見，合理制定方案外，還應(yīng)在項(xiàng)目啟動前基于風(fēng)險(xiǎn)控制制定試驗(yàn)方案偏離處理計(jì)劃。該計(jì)劃應(yīng)描述如何對方案偏離進(jìn)行預(yù)防、發(fā)現(xiàn)、追蹤、分類，明確各方職責(zé)，并在各分中心的啟動培訓(xùn)會上對研究者進(jìn)行充分培訓(xùn)。特定的重要方案偏離在某種程度上是由試驗(yàn)設(shè)計(jì)、關(guān)鍵流程、受試者保護(hù)措施，以及試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析計(jì)劃所決定的，因此需要具體情況具體分析。在項(xiàng)目實(shí)施階段，申辦方應(yīng)對各中心的方案偏離進(jìn)行周期性回顧和匯總，并定期反饋至各中心的臨床研究團(tuán)隊(duì)，供各中心借鑒[11]。

3.2.2研究者 研究者是方案的具體實(shí)施者，對臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)性、完整性、規(guī)范性承擔(dān)直接法律責(zé)任。在本次方案偏離研究中，研究者責(zé)任所占比例最高，因此降低由研究者引起的方案偏離至關(guān)重要。研究者減少方案偏離的主要策略是事前培訓(xùn)、事中規(guī)范操作、事后整改并總結(jié)。首先臨床研究團(tuán)隊(duì)在項(xiàng)目開展前確保參加試驗(yàn)的研究醫(yī)生，研究護(hù)士，研究藥師、CRC或相關(guān)醫(yī)技人員均熟悉各自授權(quán)范圍內(nèi)的操作，避免一些因不熟悉試驗(yàn)流程而導(dǎo)致的方案偏離等；其次臨床試驗(yàn)過程中規(guī)范操作，并對監(jiān)查、稽查、機(jī)構(gòu)質(zhì)控發(fā)現(xiàn)的方案偏離進(jìn)行及時(shí)整改，主要研究者應(yīng)將方案偏離通報(bào)給研究團(tuán)隊(duì)的其他研究者，避免同類方案偏離的重復(fù)發(fā)生；最后優(yōu)秀的研究團(tuán)隊(duì)還應(yīng)培養(yǎng)研究者發(fā)現(xiàn)方案偏離的能力，善于使用質(zhì)量管理工具等相關(guān)工具進(jìn)行質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)，預(yù)防和減少方案偏離。

3.2.3受試者 受試者是臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)對象，是臨床試驗(yàn)獲益和風(fēng)險(xiǎn)的承擔(dān)者。腫瘤疾病的受試者一般預(yù)后較差，因此這些受試者對參加抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)接受程度高，并且對方案的依從性較好，但由于試驗(yàn)過程需要檢查和隨訪次數(shù)多，在受試者體力狀況不佳，或疾病進(jìn)展時(shí)，他們往往無法或不愿來中心隨訪和檢查，故隨訪超窗、檢查超窗、檢查未做等是受試者引起的最常見的方案偏離，這與SASADA等[12]所報(bào)道的一致?；谑茉囌邫?quán)益保護(hù)和自愿參加原則的考慮，對于受試者引起的方案偏離，研究者無法強(qiáng)行要求受試者遵從方案流程，故申辦方和研究者在商討方案設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)充分體諒受試者的處境，進(jìn)行人性化考慮；研究者在選擇受試者時(shí)，評估受試者依從性和充分知情告知，從而最大限度地減少方案偏離或降低方案偏離的嚴(yán)重程度。

方案偏離是藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查中常見的缺陷[13]，在抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)中，方案偏離更是不可避免的，因此針對抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)，做好方案偏離的預(yù)防、發(fā)現(xiàn)、分析、追蹤和處理工作，以切實(shí)保護(hù)受試者權(quán)益/安全，提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量。